科恶性肿瘤手术后的激素替代疗法相关争议-妇科恶性肿瘤hrt-西京医院妇产科辛晓燕最终版

第四军医大学第一附属医院辛晓燕

妇科恶性肿瘤术后HRT相关问题探讨

内容提要妇科恶性肿瘤与术后HRT雌激素代谢与恶性肿瘤关系妇科恶性肿瘤治疗后绝经病症2021版?中国绝经指南?绝经病症的激素治疗绝经病症的非激素治疗CACANCERJCLIN2021;61:69–90宫颈癌第3位宫体癌第5位卵巢癌第8位新发病例数宫颈癌第4位卵巢癌第7位死亡病例数妇科恶性肿瘤流行病学-全球新发病例数死亡病例数宫颈癌第2位宫体癌第7位卵巢癌第9位宫颈癌第2位卵巢癌第8位妇科恶性肿瘤流行病学-开展中国家妇科恶性肿瘤流行病学临床期别5年生存率I81.6%

II61.3%

III36.7%IV12.2%宫颈癌分期与预后由于宫颈癌筛查普及，临床早期病人增多，年轻病人早期病例可以增加到75%。因此，会有更多治疗后幸存者需要激素补充治疗。PetterssonF.FIGOAnnualReportontheResultofTreatmentinGynecologicCancer.Stockholm,Radiumhemmet,1991.妇科恶性肿瘤流行病学期别5年生存率I70.2%89.1%

II12.5%78.8%

III13.3%57.8%IV4.0%22.8%子宫内膜癌分期与预后IntJGynaecolObstet.2006Nov;95Suppl1:S105-43CreasmanWetal,JEpidemiolBiostat,2001;6:45妇科恶性肿瘤流行病学诊断分期5年生存率I23%93.0%II13%70.0%III47%37.0%IV16%25.0%卵巢上皮癌分期与预后PetterssonF.InternationalFederationofGynecologyandObstetricsReport.Stockholm:FIGO,1991:248.

妇科肿瘤治疗现状妇科肿瘤治疗放疗手术化疗少数保留卵巢者卵巢功能损伤卵巢功能衰竭妇科肿瘤HRT的需求妇科肿瘤发病的年轻化趋势宫颈癌治愈率明显提高妇科肿瘤治疗后生存期延长保存生育功能、生理功能的需求妇科肿瘤治疗理念的改变改善妇科肿瘤生存质量的需求妇科恶性肿瘤术后HRT争议妇科恶性肿瘤中激素依赖型肿瘤HRT的风险HRT是否会刺激肿瘤生长和增加复发目前,尚缺乏前瞻性、大样本、多中心随机对照实验结果内容提要妇科恶性肿瘤与术后HRT雌激素代谢与恶性肿瘤关系妇科恶性肿瘤治疗后绝经病症2021版?中国绝经指南?绝经病症的激素治疗绝经病症的非激素治疗子宫内膜癌与激素激素刺激前炎症介质产生推动子宫内膜癌开展JournalofEndocrinology.2021;206:141–157雌激素芳香化酶17β-羟类固醇脱氢酶雌激素的生物合成基因成分前炎症介质雌激素硫酸酯酶卵巢癌与激素上皮性OC占90%以上1上皮性OC：激素敏感型肿瘤21.Maturitas.2021;65:190–1972.GynecologicOncology.2004;94:25–32雌激素调节卵巢癌细胞增殖OSEcells:卵巢外表上皮细胞GynecologicOncology.2004;94:25–32卵巢癌与激素宫颈癌与激素宫颈癌(CC)致癌性HPV感染1必要因素协同因素雌激素代谢产物16-α-羟雌固酮2＋1.IndianJMedRes.2021;241-2462.Maturitas.2021;65:190–197宫颈癌与激素IntJCancer.1991Dec2;49(6):867-9.雌激素代谢物是HPV致癌的协同因素包皮宫颈（内膜）宫颈（移行带）宫颈癌生殖器上皮细胞中的16α-羟雌二醇无限增殖化细胞正常细胞细胞%16α-羟雌二醇/100μg蛋白雌激素、HPV与宫颈癌的模型TrendsEndocrinolMetab.2021Aug;21(8):504-11.HPV和雌激素在宫颈癌中的协同作用模式图HRT增加了妇科肿瘤的风险Lancet.2007May19;369(9574):1703-10.发生率(95%CI)/1000人/超5年HRT未用者雌激素现用者雌孕激素现用者卵巢癌内膜癌乳腺癌HRT现用者内膜癌、卵巢癌发生率比未用者明显增加内容提要妇科恶性肿瘤与术后HRT雌激素代谢与恶性肿瘤关系妇科恶性肿瘤治疗后绝经病症2021版?中国绝经指南?绝经病症的激素治疗绝经病症的非激素治疗首先要明确绝经相关核心病症绝经相关核心病症指的是：血管舒缩病症：潮热/盗汗精神情绪病症：焦虑/抑郁/失眠衰老相关的病症生殖器干涩/萎缩骨质疏松。。。Climacteric要区分雌激素的撤退并不能解释潮热的病理潮热发生的患者血液、尿液及阴道分泌液中的雌激素含量与潮热的发生率并没有关联在有病症和无病症的人群血液中的激素水平并没有区别可乐定能够减少潮热发生的频率而并不改变循环系统中的雌激素水平雌激素的撤退与潮热的发生相关，但并非单独作用，也并缺乏以导致潮热。绝经病症发生的直接原因在围绝经期，性激素急剧波动伴快速下降，引起神经递质紊乱，导致下丘脑体温调节中枢功能失常。热中性带因此变窄，温度稍有变化就会引起核心体温的变化，这是解释潮热病症最公认的学说。血管舒缩病症发生机制模式图AmJObstetGynecol.2007;196:97-106神经递质紊乱是引发绝经病症的直接原因人体中枢神经系统的紊乱是导致绝经核心病症的直接原因人工绝经的来源〔〕手术绝经vs.自然绝经病症发生率%骨质T评分潮热出汗记忆减退性欲改变髋骨骨质76.551.578.750.558.544.264.851.5-1.3±0.87-0.87±0.98P=0.001P=0.001P=0.04P=0.042P=0.042手术绝经94例自然绝经95例IntJGynaecolObstet2009;106(1):57–61手术相关放疗相关GnRH-a使用相关化疗相关内膜癌宫颈癌卵巢癌子宫肌瘤内异症腺肌症乳腺癌人工绝经相关疾病卵巢/子宫切除术卵巢损伤全子宫切除时，即使保存卵巢，由于影响到卵巢的血供，容易发生卵巢早衰子宫切除术后2年衰竭发生率为34%，4年增至50%，随着术后年限的延长，卵巢功能早衰的发生率越来越高妇产科彩色多普勒诊断学.北京:人民生出版社.1998;43-44化疗卵巢损伤妇科三大恶性肿瘤化疗药物性腺毒性明显性腺毒性一般性腺毒性较小性腺毒性烷化剂类：环磷酸胺氮芥顺铂长春新碱阿霉素等细胞周期特异性药物：氨甲蝶岭5一氟尿嘧啶6一巯基嘌呤等29化疗及靶向：获益与危害化疗药物：细胞毒类，细胞周期特异或非特异性；副反应：骨髓抑制，胃肠道反应，过敏，生殖影响等；几乎全部细胞毒类药物均会造成生殖损害放射治疗卵巢功能不可逆损伤放疗2周后，患者即发生FSH上升，E2下降至绝经水平等卵巢衰竭表现1即使术中卵巢移出盆腔，放射中散射3Gy可使20～28%的女性出现更年期病症；放射剂量6Gy时，可使＞40岁女性卵巢功能衰竭1超过8GY时，所有年龄段女性的卵巢将发生不可逆的损害21.HumReprod.2003;18(1):117-1212.GynecolOncol.2001;80(1):85-88GnRH-a绝经病症发生率极高不良反响发生率〔%〕FertilSterilt.1998;69:443-9良性妇科疾病的女性患者在应用曲普瑞林后，有超过70%的患者发生了潮热、出汗、睡眠障碍。内容提要妇科恶性肿瘤与术后HRT雌激素代谢与恶性肿瘤关系妇科恶性肿瘤治疗后绝经病症2021版?中国绝经指南?绝经病症的激素治疗绝经病症的非激素治疗2021版?中国绝经指南?目标 “遵循治疗标准，掌握适应证和禁忌证，确定适宜人群，合理用药，确保患者在最低危险下获得最大受益。〞摘自2021版?中国绝经指南?非激素制剂的应用章节

“对于不愿意接受HRT或存在HRT禁忌证的妇女，可选择其他非激素制剂来治疗绝经症状。如：植物类药物黑升麻异丙醇萃取物：莉芙敏…”“在最低危险下获得最大受益〞管理决策知识普及定期随访风险/获益评估非激素方案健康的生活方式干预方案HRT方案中华妇产科杂志2021年8月第45卷第8期ChinJObstetGynecol,August2021,Vol.45,No.8绝经相关病症综合管理模式管理决策健康的生活方式非激素方案中国绝经指南2021版内容提要妇科恶性肿瘤与术后HRT雌激素代谢与恶性肿瘤关系妇科恶性肿瘤治疗后绝经病症2021版?中国绝经指南?绝经病症的激素治疗绝经病症的非激素治疗全身用药雌激素尼尔雌醇、戊酸雌二醇、结合雌激素孕激素甲羟孕酮、甲地孕酮、地屈孕酮仿性腺激素利维爱、替勃龙局部用药雌三醇软膏普罗雌烯阴道片HRT存在明确的禁忌证或疑心妊娠原因不明的阴道出血患有乳腺癌患有激素依赖性恶性肿瘤〔宫颈腺癌、透明细胞癌、子宫内膜间质肉瘤、内膜腺癌晚期〕患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病严重肝/肾功能障碍血卟啉症、耳硬化症、脑膜瘤〔禁用孕激素〕等子宫肌瘤子宫内膜异位症子宫内膜增生高催乳素血症慎用情况：激素与静脉血栓风险肿瘤患者是高凝状态－Trousseausyndrome激素可能加剧静脉血栓的形成肺栓塞/心梗/脑梗FDA提醒医生：对含有屈螺酮的药品严格遵循药品说明书相关条款；明确向患者解释屈螺酮优劣势；指导患者识别深静脉血栓(DVT)及肺栓塞(PE)的病症，并提醒其一旦出现相关病症要立刻就医。FDA正在审查研究屈螺酮与发生静脉血栓栓塞症之间的联系。一项FDA赞助，涉及80万美国妇女的相关研究正在进行。2021年5月31日屈螺酮“血栓门〞内容提要妇科恶性肿瘤与术后HRT雌激素代谢与恶性肿瘤关系妇科恶性肿瘤治疗后绝经病症2021版?中国绝经指南?绝经病症的激素治疗绝经病症的非激素治疗绝经病症的非激素治疗存在绝经病症治疗的适应症HRT方案的禁忌症HRT方案的慎用情况患者自身不愿意接受HRT方案非激素方案的适用范围不愿意接受HRT的人群之一：患者对HRT的不了解所产生的恐惧2001年后，由于一些研究结果对心血管疾病的负面影响，使HRT在全球范围内陷入了前所未有的低潮由于传统上对激素类药物致癌的恐惧心理，极大地影响了中国女性HRT的临床应用?指南?要求：针对HRT慎用情况，在应用前应该咨询相关专业的医师，共同确定应用HRT的时机和方式，同时采取比常规随诊更为严密的措施，监测病情的进展

其他专业医师不理解或有顾虑，而不推荐使用HRT。莉芙敏GAP-GMP-GLP-GCP北美黑升麻异丙醇提取物北美黑升麻〔Remifemin®〕希明婷现代标准植物药的概念标准评价精确定量现代工艺明确成分现代标准植物药植物来源，西药标准至少知道一种或一类有效成分；并且研究清楚每片含20mg生药，1mg三萜类活性成分国际通用的药理、药效、平安性评价去除有害及影响制剂的杂质，临床顺应性亦提升Source：医药世界2007/6莉芙敏是非激素植物药活性成分N甲基五羟色胺J.Agric.FoodChem.2021,56,11718–26具有诱导cAMP，加强神经元信号转导的活性有选择性5-羟色胺再摄取抑制作用，提升脑内5-羟色胺能不与雌激素受体结合Maturitas.2003;44suppl1:S31-8不影响激素水平随机、对照临床研究，64名绝经后妇女分别使用黑升麻提取物(CR)或雌激素透皮贴剂〔TTSE2〕，治疗3个月后，测量其脂质水平、肝功能和激素水平，发现黑升麻不影响各种雌激素相关标志物的水平，对脂类代谢的影响也与雌激素不同。GynecolEndo.2005;20(1):30-5黑升麻提取物无雌激素样作用。前瞻性、开放、非对照平安性研究中，74名绝经后女性，服用莉芙敏®20mgbid，治疗6个月。Menopause,2007;14(1):89-96不影响子宫内膜生长不影响乳腺密度和增生74名受试者服用黑升麻六个月前后比照方法1：乳腺密度根据钼靶摄像Wolfe氏分类法或百分比量表量化。方法2：用细针穿刺法收集乳腺细胞，使用Ki-67/MIB-1单克隆抗体评估乳腺细胞的增生。Menopause2007;14(1)89-96药物流行病学的观察性、回忆性、非劣性队列研究，对4661例服用他莫西芬的乳腺癌患者进行回忆性分析发现：加用莉芙敏的患者与未加用的患者，其无病生存率无显著差异IntJClinPharmacolTher.2007;45(3):143-54不影响乳腺癌复发风险BC-19：NappiREetal.,GynecolEndo200520(1)30-52005年，64名患者随机入组，三个月随访终点时治疗组和对照组各有27名受试者完成实验。从治疗的第一个月起,莉芙敏®和低剂量TTSE2组均显著降低每日潮热次数，血管舒缩病症，焦虑和抑郁病症〔(P值均小于0.001),此现象在3个月的研究中持续存在,并且两种治疗方法无显著差异。Nappi2005：与经皮雌激素相当2007年与替勃龙比较的随机、双盲、平行、对照、多中心临床研究。244名40-60岁的围更年期妇女。病人分为两组，一组给与黑升麻异丙醇提取物40mg/天，另一组给与替勃龙2.5mg/天。在第4周和第12周，KMI在莉芙敏组和替勃龙组均明显下降，两组数据相似，根据KMI指标，统计学上显示莉芙敏疗效与替勃龙相当。莉芙敏组副作用的发生率要显著低于替勃龙组〔p＜0.0001〕。BC-17：BaiWetal.,Maturitas20075831–41结论：收益危险综合评价显示莉芙敏®组显著优于替勃龙组Bai2007：与替勃龙相当，副作用更少莉芙敏的平安性、有效性RCT