esbls专家共识解读及热点探讨

会计学1esbls专家共识解读及热点探讨2014上半年大肠埃希菌常见药物耐药率第1页/共52页2014第一医院上半年肺克耐药率第2页/共52页2014第一医院上半年铜绿耐药率头孢噻肟无法覆盖铜绿假单胞菌，所以美国CLSI判断标准中没有头孢噻肟，头噻无铜绿药敏数据第3页/共52页2012-2013年福建省哌拉西林/他唑巴坦的耐药率比较第4页/共52页2012-2013年福建省头孢哌酮/舒巴坦的耐药率比较第5页/共52页2013年福建省3种第三代头孢菌素的耐药率比较第6页/共52页肠杆菌科细菌是最重要的临床分离菌龙岩市第一医院2014年上半年第7页/共52页ESBLs是肠杆菌最重要的耐药机制CurrentOpinioninMicrobiology.2010,13:558-64第8页/共52页超广谱β-内酰胺酶

(extended-spectrumβ-lactamases,ESBLs)由质粒介导的2be、2ber，2de和2e类β-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制第9页/共52页主要产ESBLs菌株:肺炎克雷伯菌大肠埃希菌奇异变形杆菌阴沟肠杆菌非伤寒沙门氏菌FirstdescribedinGermany(1983)andFrance(1985)amongKlebsiellaspp铜绿假单胞菌不动杆菌PER-typeandOXA-typeenzymesaremorecommoninPseudomonaseruginosaandAcinetobacterspp.ESBLsarealsoin:第10页/共52页产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<0.001）JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920第11页/共52页起始充分治疗显著降低患者病死率病死率EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治疗n=24不适当治疗n=16治疗延误n=36不适当治疗＋治疗延误n=521999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究**#*P<0.01vs起始充分治疗#P<0.05vs起始充分治疗与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降第12页/共52页迅速的合理的治疗重要吗？

产ESBLs的大肠、肺克和奇变引起的菌血症21天病死率AntimicrobAgentsChemother.2007,51:1987–94定义：首次血培养阳性，72小时后应用体外敏感的抗菌药物进行初次治疗。第13页/共52页起始充分治疗的含义及时给予恰当的药物、使用合适的方法及时诊断（病原诊断和耐药性判断）识别产ESBLs肠杆菌科细菌的高危因素(CAorHAESBLs)选择的药物必须是敏感的保证感染部位达到有效浓度第14页/共52页社区获得性产ESBLs菌株感染的定义入院后48h以内发生(最近30天内没有住过院)不符合CDC关于院内感染的标准不是转院或从护理院转入的患者AmJInfectControl2007;35:606-12(社区发作的Community-onset）第15页/共52页社区感染大肠和肺克产ESBLs比例

(DatafromSMART<48hinChina)<48hours200220032004200520062007大肠埃希菌6566656012197ESBL＋3191673335比例5%29%25%12%27%36%肺炎克雷伯菌253117244046ESBL＋455277比例16%16%29%8%18%15%第16页/共52页2002-2003年我国社区革兰阴性菌调查：大肠16%；肺克17%2002-2007SMART研究：大肠5-36%，肺克8-29%我国CA-ESBLs值得重视第17页/共52页西班牙13家三甲医院2004.10~2006.1>6000，000病人产ESBL菌引起社区感染危险因素ClinInfectDis.2010;50(1):40-8.高危因素：年龄大于65女性医疗机构相关感染肝硬化阻塞性尿路疾病抗生素尤其是喹诺酮使用入住护理机构第18页/共52页年龄60岁以上女性糖尿病反复的尿路感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用特别的抗菌药物：氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类侵袭性泌尿道操作ARCHINTERNMED168（22）,2008社区获得性产ESBLs菌感染

－危险因素第19页/共52页社区获得性产ESBLs菌感染

－危险因素其中两大危险因素：女性老年人ClinicalInfectiousDiseases2004;38:1736–41第20页/共52页CA-ESBLs泰国健康人群肠道：51.8%ESBLs大肠中国健康老年人肠道：7%ESBLs大肠尿路感染人群：67%日常家庭接触成员：27.4%非日常家庭接触成员：15.6%对照人群：7.4%JAntimicrobChemother2008;62:1142–1149.CanJMicrobiol2008;54:781–785.JAntimicrobChemother2010;65:666–668.第21页/共52页CA-ESBL的传播途径食物人-人传播环境畜牧业野生动物污染的水源医院环境WaterRes2010;44:1981–1985.JBasicMicrobiol2009;49:584–588.PLoSOne2009;4(6):e5958.第22页/共52页巨大的ESBLs挑战印度和中国人群和动物肠道定植的产ESBLs大肠是个巨大的耐药基因储藏池！CurrOpinInfectDis.2010.23:320–326第23页/共52页CHINETsurveillance,China,2005-2011医院分离菌产ESBLs比例高第24页/共52页医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素参数ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值近期使用抗菌药物24(64.9)50(42.0)0.015

头孢菌素21(56.8)32(26.9)0.001

青霉素8(21.6)8(6.7)0.025医院获得性感染33(89.2)77(64.7)0.004中性粒细胞减少25(67.6)85(71.4)0.653近期接受手术治疗2(5.4)4(3.4)0.572使用免疫抑制剂18(48.6)69(58.0)0.318中心静脉插管17(45.9)66(55.5)0.311入住ICU9(24.3)6(5.0)0.002重症脓毒血症15(40.5)32(26.9)0.114研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析，评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后第25页/共52页医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素参数病例组(n=91)对照组(n=91)OR(95%CI)P值住院时间>14天34(37.4)9(9.9)5.43(2.42–12.20)<0.001入住ICU13(14.3)1(1.1)1.92(1.92–117.27)0.001胃造口术/经鼻胃管29(31.9)10(11.0)3.79(1.72–8.36)<0.001尿路插管32(35.2)6(6.6)7.68(3.02–19.53)<0.001中心静脉内插管45(49.5)14(15.4)5.38(2.67–10.86)<0.001机械通气15(16.5)1(1.1)17.76(2.29–137.59)<0.001既往抗菌治疗58(63.7)16(17.6)——<0.001研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003)，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021)，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316第26页/共52页既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素、青霉素、喹诺酮治疗)医院获得性感染住院时间>14天入住ICU插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316产ESBL肠杆菌感染的高危因素第27页/共52页起始充分治疗的含义及时给予恰当的药物、使用合适的剂量及时诊断（病原诊断和耐药性判断）选择的药物必须是敏感的药物正确PK/PD保证感染部位达到有效浓度第28页/共52页头霉素主要药物有头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、头孢米诺，体外有较高抗菌活性。国内研究显示：

ESBLs-EC头孢美唑敏感率74.3%，头孢西丁敏感性44.6%（P＜0.001）；

ESBLs-Kpn头孢美唑敏感率67.9%，头孢西丁敏感率56.4%（P＞0.01）；国际上有作者不主张使用此类药物治疗产ESBLs菌感染，因为这些菌株可以合并外膜蛋白表达降低，导致耐药JGlobInfectDis.2010Sep-Dec;2(3):263–274.中国感染与化疗杂志2006，6（1）：50-52第29页/共52页氨基糖苷类如果体外敏感，可以作为联合治疗用药，不推荐单药用于ESBLs感染，特别是重症感染第30页/共52页喹诺酮类氟喹诺酮类部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！尤其是中国大陆（产ESBLs菌株85%以上耐药）BellJM,etal.Prevalenceofextendedspectrumb-lactamase(ESBL)-producingclinicalisolatesintheAsia-PacificregionandSouthAfrica:regionalresultsfromSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(1998–99).DiagnMicrobiolInfectDis2002;42:193–8.YuWL,etal.Molecularepidemiologyofextendedspectrumb-lactamase-producing,fluoroquinolone-resistantisolatesofKlebsiellapneumoniaeinTaiwan.JClinMicrobiol2002;40:4666–9.QualeJM,etal.Molecularepidemiologyofacitywideoutbreakofextended-spectrumb-lactamase–producingKlebsiellapneumoniaeinfection.ClinInfectDis2002;35:834–41.第31页/共52页喹诺酮类治疗产ESBLs菌败血症的两项研究，有一项疗效显著低于CARB,一项相仿。一般认为FQs泌尿道感染有效。但近年来耐药严重，而且作为ESBLs的相关危险因受到关注，目前一致主张FQs不应用于治疗ESBLs感染第32页/共52页替加环素和多粘菌素替加环素对产ESBLs菌特别是大肠埃希菌敏感。但治疗HAP/VAP资料不充分，对CRE是个可以尝试的方案多粘菌素

对产ESBLs和耐碳青霉烯肠杆菌科细菌有效，对CRE是可以尝试的方案第33页/共52页头孢菌素疗效取决于病原菌的MIC和ESBLs的类型；一般主张，即使敏感，CS也不应该用于产ESBLs菌感染的治疗，因为CS是导致ESBLs的最主要危险因素之一第34页/共52页第35页/共52页第36页/共52页标准2009

2010

CTX/CROFEPCAZATM

CTXFEPCAZATM

EUCASTS

≤

1S

≤

1S

≤

1S

≤

1

R

>

2R

>

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8

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>

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4R

>4

CLSIS

≤

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S

≤

1S

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≤

4

R

≥

64R

≥

32R

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32R

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32

R

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4R

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16R

≥

16

第37页/共52页产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较头孢吡肟

体外往往敏感，但是多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为23–83%,尤其当产ESBLs菌株MICs>1mg/ml.一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁(0.5gq6hi.v.)明显由于头孢吡肟(2gq8hi.v.)用于治疗ICU患者的院内肺炎加大剂量（4–6gadministeredasacontinuousinfusionor2gq6-8hwithprolongedinfusion）或联合阿米卡星可改善疗效头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染CurrentOpinioninPharmacology2007,7:459–469第38页/共52页MICandMortality:

Gram-negativeBacteremiaAntimicrobAgentsChemother2007;51:4390第39页/共52页ß-内酰胺-ß-内酰胺酶抑制剂单产ESBLs病原菌有效；阿莫西林/克拉霉素治疗敏感菌所致社区获得性尿路感染有效；BLBLI临床用于治疗产ESBLs细菌严重感染尚有一些争议第40页/共52页3.0Q12h3.0Q8h8％218％430％817%1615%322%6410%耐药产ESBLs菌株感染治疗－酶复合制剂根据PK/PD选择较高的剂量第41页/共52页MICandMortality:

Gram-negativeBacteremiaTamVHetal,ClinInfectDis2008;46:862第42页/共52页对产ESBLs菌最具活性，临床研究在ESBLs肺炎克雷白杆菌败血症应用CARB病死率最低；危重症ESBLs感染的首选；目前NF-GNB对CARB耐药率的快速上升很大程度上与过度使用有关；CARB对肠杆菌科细菌耐药开始增加，其作为治疗ESBLs最有效选择的地位遭遇挑战JGlobInfectDis.2010Sep-Dec;2(3):263–274.PatersonDLetal.ClinInfectDis2004;39:31-7.碳青霉烯类第43页/共52页第44页/共52页CRKP是死亡的独立危险因素ClinMicrobiolInfect.2011.1469-0691.第45页/共52页4种革兰阴性菌碳青霉烯耐药CHINET2006-2010第46页/共52页碳青霉烯与肠杆菌：幸运和不幸最后的防线幸运的是：大部分菌株仍保持对碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯耐药紧随碳青霉烯使用就像夜晚紧随白天目前是夕阳西下?第47页/共52页对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？选择碳青霉烯or酶复合制剂危重患者首选碳青霉烯通过PK/PD原理合理使用酶复合制剂提高疗效选择碳青霉烯经验性初始治疗考虑的问题头孢哌酮/舒巴坦3.0gq8h治疗ESBLs菌株感染符合PK/PD结果第48页/共52页