ehm医药综述不同的血液净化方式对中小分子清除的影响

PAGEPAGE7不同的血液净化方式对中分子毒素清除的影响随着透析器膜材料和透析设备的快速发展，对尿毒症毒素、透析充分性、透析相关并发症认识的深入，血液净化方式也得到了进一步的拓展。最初对CRF发病机理的研究将尿年代提出“中分子物质”学说，将毒素分甚至较大分子量的蛋白质也因清除或代谢障碍发生量或质的变化，这些变化能导致各种与尿毒症相关的病理生理改变。目前通常将尿毒症毒素分为三大类：小分子水溶性毒素、中大分子类毒素和与蛋白质结合的毒素。并认为中大分子毒素（AGEs、PTH等）与尿毒症患者的症状及一些透析远期并发症如心血管疾病CV、β微球蛋白相关淀粉样变（2-MG-、感染、营养不良、肾性骨病等有关。晚期糖化终末产物是体内多种蛋白质的氨基酸、脂质和脂蛋白经非酶促糖基化反应产生的终末产物。不同的透析方式对毒素的1，而血液透析滤过和高通量透析对中分子毒素的清除效果报道不一，本文就不同的透析方式（血液透析滤过、高通量透析和普通血液透析）对中分子毒素的清除效果做一综述。糖化终末产物AGEs1912年就被法Maillard,Maillard,蛋白质的氨基与还原糖的醛基缩合成一不稳定的Schiff碱,,;然后由Schiff碱经过环化、异构,即Amadori产物;Amadori醛类(aldehyde)、双碳化合物(dicarbonyl)、还原酮类(reductone)等中间产物,这些中间产物可进一步聚合或再与氨基酸、核酸反应形成AGEs1

，2。1BucalaR,CeramiA.Advancedglycosylation:Chemistry,biology,andimplicationsfordiabetesadagingAdvPharmacol1992;23:1-34.2TurkZ,LjubicS,TurkN,BenkoB.Detectionofautoanti2bodiesagainstadvancedglycationendproductsandAGE-immunecomplexesinserumofpatientswithdiabetesmellitus.ClinChimActa2001Jan;303(1-2):105-15.CRF时，氧化应激增强，氧应激可以促进羰基化合物及AGE的形成,AGE反过来促进了氧化应激但在无氧的条件,同样能够形成羰基化合物及AGEAGEs具有棕色变自发荧光广泛交联的特性MakitaZ等应用抗AGEs特异性ELISA法测得低分子量AGEs（LMW-AGEs）分子量同时应用荧光测定法测得分子量180-6000循环尤以<10Kda小肽存.在尿毒症患者血中AGEs显著升高，是一种新型的尿毒症毒素（MisselwitzJ,etal.Advanced glycation end products in children with chronic renal failure and type 1diabetes.PediatrNephrol,2002;17(5):316-321）AGEs/CRF受损致AGEsAGEs的积聚可以导致AGEAGE:AGEs,AGEs,AGEAGEAGEs与肾脏疾病关系方面，目前的研究认为AGEsAGEs糖化后的HDL其浓度与功能均降低；糖化后的糖化后的LDL分解代谢率下降，其浓度上升，这样LDL/HDL冠心病的发病率上升。2糖化后的白蛋白可以在毛细血管内皮完整的情况下以微胞饮作用由血管内漏出，导致微血管病变。3经非酶糖化作用后的胶原蛋白可吸附较多的免疫球蛋白，并在吸附位置上形成免疫复合物，进而激活补体引起免疫反应，导致组织的慢性免疫4AGEs与巨噬细胞和内皮细胞的受体结合，引起细胞因子产生进而刺激基质和细胞增生，结果导致细胞腔进行性狭窄，进而相应器官的功能障碍。各种肾脏疾病一旦发展至CRF阶段，肾脏损害即迅速、进行性发展，因CRF时AGEs基础上，可能进一步加重肾脏损伤，导致CRF进行性发展；再者由于AGEs的修饰活性，可能与CRF、HD时一些远期并发症如：透析相关性淀粉样变，动脉粥样硬化等密切相关。C(CRP)增加的原因是过氧化应激和糖基化终末产物(AGEs)蓄积,AGEs前体羰基化合物不能被清除β2-MAGEs修饰被认为是β2-M淀粉样变发病的重要因素。氧化可以加速AGEs的产生,抗氧化也可以作为减少AGEs生成的治疗手段之一2(Thorpe.SRetal.Drugs-Aging.1996;9(2):69～77)。抗氧化剂维生素C,维生素E无论在体内或体外实验不仅可阻断蛋白质的糖基,且具/清道夫0作用清除蛋白质糖基化所产生的自由基80年代初筛选出来的氨基(aminouanidine,AG)则代表了一类能阻止AGEs形成的新型药物，虽其不能阻止Amadori产物的形但能阻止其重排形成AGEs,有效降低AGEs的危害。AGEs-血红蛋白作为体内长期(60d)血糖控制水平指标优于HbA1c。体外实验证实AG可抑制可溶性血浆蛋白与胶原的交联胶原自身的交联以及抑制由交联所致多阴离子蛋白聚糖与胶原纤维蛋白和基底膜的结合。动物试验有防止糖尿病肾小球基底膜增厚的作用AG除具有阻止AGEs形成的作用,尚能捕获醛基或过氧化脂(LPO)AG。防止动脉粥样硬化发一方面通过阻止AGE形另一方面也可能有效地干扰了LDL的氧化修饰AG还 能 预 防 中 性 粒 细 胞 的 功 能 异 常2323SannomiyaP,OliveiraMA,FortesZB.Aminoguanidineandthepreventionofleukocytedysfunctionindiabetesmellitus:adirectvitalmicro2scopicstudy.BrJPharmacol.1997,122:894最近有学者针对AGEs(Crosslinks),设计出了一种(N-phenacylthiayoliumbromide,PTB),能够将AGEs-BSA-胶原复合物中的BSA释放出来,并且能清除体内已形成的AGEs蛋白质交链2424VasanS,ZhangX,ZhangXini,etal.Anagentcleavingglucose-derivedproteincrosslinksintitroandinvivo.Nature.1996,382:276虽然目前还不能肯定清除了组织中的AGEs但至少为寻找有临床应用前景的治疗药物提供了很有价值的线索β2微球蛋白β2-MG11800D100生大约50-100mg。β2-MGβ2-MG95%由肾脏清除，在肾衰竭终末期其血浓度可较肾功能正常者升高 60倍（JurgenFloege,et al.β2-microglobulin-derivedamyloidosis:An update.Kidney Int,2001,59(Suppl78):s104-s171），即使在透析患者的血中也远高于正常值倍。肾小球滤过率降低血中水质不纯，内毒素穿过透析膜，激活淋巴细胞，促进释放。使用生物相容性差的透析膜，也可激活淋巴细胞，促进释放。未修饰的β2-Mβ2-M也可以诱导β2-MMigita-2（COX-2）mRNACOX-2COX-1相比，COX-2能被前炎症细胞因子（如TNF-α）因此，未修饰的β2-M是通过COX-2调节前列腺素合成的作用来增强炎症反应的。AGE修饰的β2-M对炎症反应的影响：Miyata等研究发现，AGE修饰的β2-M对循环中的单核细胞具有化学趋化作用，并通过与他们的AGE受体结合，诱导前炎症因子如白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等产生和释放。因此，AGE对β2-M的修饰作用似Matsuoβ（TGF-β1,TGF-β2,TGF-β3）及其特征性受体均有特异性β2-M和AGE-β2-M可以诱导TNF-αβ2-MAGE-β2-Mβ2-M更易诱导炎症反应的发生。一般血液透析只清除小分子物质，而β2-MG为小分子蛋白，血液透析不能有效清除β2-MG。已经证实，体内β2-MG的蓄积是长期血液透析患者透析相关性淀粉样变的主要原因。血清的浓度可间接反映血液透析患者体内维持性血液透析患者血清β2-MG浓度处于低水平状态能有效的预防和减少体内积聚，从而起到治疗和预防血液透析患者透析相关性淀粉样变的作用。β2-微球蛋白相关性淀粉样变透析相关的淀粉样变(DRA)是一种与终末期肾功能衰竭相关的进展性疾病，其发生、足够的相应组织活检病理有关。有人将β2-M淀粉样变形成分为三个阶段：早期β2-M沉淀于软骨的表面，中期累及滑膜和关节囊，后期β2-M/单核细胞的积聚。前两期多无临床症状或骨破坏征象/单核细胞聚集与AGEs-β2M密切联系，可造成炎症反应，引起骨关节症状、骨关节破坏等。β2-M表现主要包括：腕管综合征，纤维囊性骨病，骨关节病变等。AGE修饰的2-GAGE-2-M在DRA发病学中的作用正引起关注2-MG可通过与胶原组织结合，选择性沉积于骨，关节心肌等组织，形成淀粉样纤维，在组织沉积的β2-MGAGEs修饰，β2-MGAGEs所修饰的胶原具有高的亲和力。β2-MG与AGE结合的量取决于浓度与胶原蛋白中AGEβ2-MG一旦与AGE胶原结合，可在原位被AGE修饰，高浓度的是淀粉样纤维形成的必要条件，当β2-MGβ2-MG本身结构的改变，是某些蛋白酶及抑制物能够使的氨基酸裂解为氨基酸残基，从而增加β2-MGAGEβ2-MG通量（溶解的物质通过对流清除,(kufku＜10ml/(mmHgku20ml/(mmHg)为高通量。通透性：它是评价中分子物质清除率的一个指标，一般用的清除率＜10ml/min的透析器定义为低通透性膜透析器；β2-M20ml/min血液透析滤过HDF21L/β2-MG8-12L/70年代BabbSsribner,中分子毒素具有神经毒性，对红细胞生成，Lin、ＨFHAGEsCHD组比较有HDFＤ透前透后AGEsAGEs水平明显低于HFHDCHD5HDHDF治疗对AGEsHDFAGEs水平明显降低，但两个月后，透前血中AGEsHD治疗前后AGEs为可能与透析间期AGEs水平的增长抵消了其清除效率，且HDF治疗每周一次，不能完全代表HDF6(ＮＯ)对终末(ＤＮ)(ＡＧＥｓ)(ＨＤ)治疗后ＡＧＥｓ水平变化不明显。单次血液透析滤过(ＨＤＦ)使血浆ＡＧＥｓ水平明显降低(Ｐ<0.01),治疗两个月后ＡＧＥｓ水平无明显变化。血浆ＡＧＥｓ的水平与ＮＯ水平成正相关(ｒ=0.597)。从而认为：终末期ＤＮ患者血浆ＡＧＥｓ其中肾功能对其影响较大。ＨＤＦ可以有效清除ＡＧＥｓ,但不能有效控制ＡＧＥｓ的透析前水平。未见ＮＯ对ＡＧＥｓ在体内有明确的抑制作用。张树新等7对32例维持性血液透析并伴有血液透析并发症或难以耐受常规血液透析的2HDF13(20L)HDF治疗。HFHD组患者192SC2(BUN)(sP),ß一微球蛋白(ß2MG)HDF22对小分子及中分子毒性物质的清除显著优于HFHDHDFß一MG水平明显下22HFHDß一MG2显,HDFHFHD液透析并发症明显减少或消失。血液透析耐受性提高。叶晓敏等8通过HDFHFHDHD对B2HDF组透后血浆B2-微球蛋白反而有上升趋势。郝惠文9(HFHD)(HDF)对维持性血液透析患者透析前后血BUNCrB2-MG3个月后透析前血B2-MG的检测后发现：HFHD和HDF,对中大分子溶质的清除,HDF(血B2-MG)它能否缓解,对改善顽固性高血压、搔痒的效果优于HFHD,从长远看HDF是一种很好的透析方式。韦明欣等10通过观察联机血液透析滤过治疗尿毒症的临床疗效和不良反应后发现：后稀释法联机HDF较常规HD,透析效果显著,患者对该疗法的耐受性显著提高,是伴有HD并发症及不适症状尿毒症患者的良好11通过对进行间断血液透析滤过和单纯HD6个月后血浆B2-MGHDF后B2-MG,p<0005,HD患者透析后血浆B2-MG,p<0.005,长期HD交替维持性透B2-MGHDB2-MG浓度相比,12通过对进行间断血液透析滤过和单纯HD在透析前后检测BUN、ScrB2-MG浓度后发现：间断血液透析滤过对血B2-MGHD相,而两种净化方法对血BUNScr无显著性差异。高通量透析采用高通量透析器行常规血液透析，依靠弥散，对流及吸附三者结合清除溶质，即为高通量透析。季大玺报道：应用高通量透析的可能益处表现在㈠增加尿毒症毒素的清除，1．延迟透析相关性淀粉样病变的发生2．降3.减轻炎症反应、氧化应激4.对其它中分子物质如瘦素，同型半胱氨酸等有一定的清除能力。㈡改近年来很多作者将透析后Stein13等发现用超高通量透析器透析治疗后,终末糖基化产物(AGEs)浓度显著下降。AGEs14等通过检测慢性肾功能衰竭行常规HDHFHDAGEsAGEs组透后血清AGEs水平较透21.42%LMW-AGE3.5倍。尽管每次高通量透析使LMW-AGE水平很快下降，但其操作时间3小时内即恢复至透前水平。Ateshkadi:,其AGE血浓度较正常对照显著增高,而血透组和CAPD组之间无明显差异。Odetti.P等用戊糖素(pentosidine)代表AGE的水平,比较了碳酸的氢盐血透,无醋酸生物滤过以及血液滤过对AGE水平的影响,他们发现上述治疗后,戊糖素的水平并无显著下降;相比之下,血液滤过对LMW-AGE33%,要高3.5倍LMW-AGE抵消了它的;,透后3AGEs但腹膜对AGEsAGEs。龚德华15等发现,低通量透析器对β2-M的清除不理想,甚至透析后由于活化补体和白细胞刺激β2-M的合成和(或)释放，使患者血中β2-M的水平反而升高，而高通量透析器（BLS814G）对β2-M60.5±19.9ml/min,透析后血清β2-M56.4±7.7%。Lefo16等发现高通量透析器在透析液流量600ml/min对β2-M清除率为23士8.9ml/min,透析后下降为27%,聚砜膜透析器清除率为31.9士ml/min49%2000,Schiff16等观察透析膜通透量及生物相容性对淀108912934PMMA6AN69AN69Schiff等认为应用高通量合成膜透析器进行HFHD,可延迟透析相关17这与高通量透析能够有效清除并持续降低血液透析患者血清β2-Mβ2-MLonnemannG18析、血液透析滤过、血液滤过可以使循环中的β2-M水平下降20%-30%。使用高通透性人β2-M沉积位点局部的炎症反应和组织损伤。龚德华19等报道：高通量透析器清除小分子物质的能力并不比低Leto20β2-MG后患者血清β2-MG49%。2113:HFHDCHD组,2年观察两组患者血尿毒素清除率情况发现：透析前后BUN、ScrUAHFHDCHD组;HFHDB2M下降率明显优于CHD毒素22且效果明显优于常规血液透析;同时对小分子物质的清除与常规血液透析具有同样的效果;并对ALB无明显影响。2324甲状旁腺素(iPTH)，B(B2M)(Alb):高通量透滤器可,对清除iPTH和B22M提示2000年龚德华等报告，聚砜膜(BLS627)复用11次对小分子物质清除能力无变化，复用8(p<0.05)10综上所述，随着透析器膜材料和透析设备的快速发展，对尿毒症毒素、透析充分性、透析相关并发症认识的深入，血液净化方式的拓展。病人的生存质量逐步提高，与中大分子毒素相关的一些透析远期并发症如2微球蛋白相关淀粉样变（2-MG-CVDEknoyanG,BeckGJ,CheungAK,etal.Effectofdialysisdoseandmembranefiuxinmaintenancehemodialysis.NEnglMed,2002,19,347(25):20102002111127-11ZimmermannJ,HerrlingerS,PuryA,etal.Inflammationenhancescardiovascularriskandmortalityinhemodialysispatients.Int,1999,55(2):648GiardinoI,FardAK,HatchellDL,etal.Aminoguanidineinhibitsreactiveoxygenspeciesformation,lipidperoxidationandoxidantinducedapoptosis[J].Diabetes,1998,47(7):1114-1120JadoulM,GarbarC,etal.Pathologicalaspectsofdata(2)-microglobulinamyloidosis.SeminDial,2001,14(2):86-89LinCLetal.Reductionofadvancedglycationendproductlevelsbyon-linehemodiafiltrationinlong-termhemodialysispatients.DivisionofNephrology2002左楠严海东任青血液净化方式对终末期糖尿病肾病晚期糖基化终产物水平的影响中华肾脏病杂志2003年10月第19卷第5期327-3282003929期485-489张树新伍强初敏高容量血液透析滤过治疗终末期肾病临床观察中国血液净化2002年8月第1卷第8期ChineseJournalofBloodPurification.August19,2002,Vo1.1,No.835-36页叶晓敏张红梅骆芬霞方一卿高通量透析对血浆B2-200443294-95郝惠文徐秀蓉高通量血液透析和血液透析滤过的临床观察中国厂矿医学2004年173期186-187韦明欣龚智峰彭小梅等联机血液透析滤过治疗尿毒症的效果观察 广西医学2002年10月第24卷第10期1530-1532刘毅戴胜川郑尘飞许菲菲徐玉兰间断血液透析滤过对维持性血透患者血浆B2-MG微球蛋白浓度的影响浙江预防医学2003年第15卷第6期59-60赖丽文,利新发间断血液透析滤过对B2-200516(4)244页SteinG,FrankeS,MahioutA,etal.Influenceofdialysismodailifieson serum AGElevels inend-stagesrenaldisease patients.Kidney Transplant,2001,16:9992002111127-11.2001，1（1：4916LetoE,Bilal F,OsmicI.Efficiency of high-flowdialyzersinremovalofbeta-2microglobulin.MedArh,2001,55(4):225Schiff1H,FischerR,LangSM,etal.ClinicalmanifestationsAB-anyloidosis:effectsofbiocompatibilityandflux.NephrolTransplant,2000.57(6)334)β2-MG浓度的影响及临床意义中国血液净化2004年3月第3卷第3期144-14618Lonnemann Koch K . β2- microglobulin amyloidosis:Effects of dialysateandtypeofdialyzermembrane.JAmNephrol,2002,13:S7219龚德华季大玺徐斌等高通量透析器的临床应用。肾脏病与透析肾移植杂志，20011541120LetoE,BilalF,OsmicI.Efficiency of