2014cua前列腺癌指南内分泌治疗解读

2014CUA版前列腺癌

诊疗指南内分泌治疗部分解读指南更新中国前列腺癌诊断治疗指南2011.中国前列腺癌诊断治疗指南2014.前列腺癌诊治指南更新概述前列腺癌流行病学的更新前列腺癌治疗的更新前列腺癌诊断的更新内分泌治疗部分解读总结中国前列腺癌诊断治疗指南2011.中国前列腺癌诊断治疗指南2014.SNP=singlenucleotidepolymorphism前列腺癌流行病学的更新遗传外源性因素(饮食、生活习惯等)年龄种族遗传性外源性因素(饮食、生活习惯等)单核苷酸多态性(SNP)危险因素存在任意5个或以上的SNP的男性与不含任何SNP的男性相比，患前列腺癌的优势比为9.46前列腺癌诊断的更新中国前列腺癌诊断治疗指南2014.2014年指南新增内容：经直肠前列腺穿刺术前准备：穿刺前通常需要预防性口服抗生素3天，并进行肠道准备；通过对目前已发表数据的总结显示，初始的饱和穿刺检测前列腺癌的效果比逐步穿刺的效果好，同时也并未增加相关并发症的出现率；前列腺穿刺并发症：感染是经直肠途径穿刺最严重的并发症，甚至可能导致死亡。其它常见并发症包括血尿、血精以及迷走神经反射等。前列腺穿刺活检前列腺癌诊断的更新中国前列腺癌诊断治疗指南2014.2014年指南新增内容：前列腺腺癌的一些亚型和特殊形态的腺癌的Gleason评分前列腺导管腺癌的Gleason分级为4前列腺粘液腺癌：依粘液中的腺体结构而定，即忽视粘液而根据腺体的结构给予Gleason分级和评分前列腺腺癌的细胞含有细胞浆内空泡(印戒样细胞)：应该忽略这些空泡，根据腺体本身的结构来给出Gleason分级和评分前列腺腺癌含有胶原性微结节(粘液性纤维增生)：忽略胶原性微结节，根据腺体的结构来给出Gleason分级和评分泡沫样腺体前列腺癌：忽略泡沫样细胞质，根据腺体本身的结构来给出Gleason分级和评分假增生性前列腺腺癌：Gleason分级为3前列腺小细胞癌：不给Gleason分级和评分Gleason评分前列腺癌治疗的更新中国前列腺癌诊断治疗指南2011.中国前列腺癌诊断治疗指南2014.等待观察治疗根治性手术外放射治疗近距离照射试验性局部治疗内分泌治疗等待观察治疗根治性手术外放射治疗近距离照射试验性局部治疗内分泌治疗化疗*2014指南对主动监测、根治性手术、外放射治疗、内分泌治疗和化疗部分都有所更新前列腺癌治疗的更新中国前列腺癌诊断治疗指南2014.机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术(RALP，Robot-AssistedLaparoscopicProstatectomy)正在逐步取代耻骨后前列腺癌根治术(RRR)成为临床局限性前列腺癌治疗的金标准手术方案，但是目前尚缺乏高质量、前瞻性、多中心的对照研究，以证明RALP在提高尿控率、保留勃起功能和降低切缘阳性率等方面较传统手术方式存在显著优势。同RRP相比，RALP能够减少术中失血及降低输血率；在术后并发症总体发生率及手术切缘阳性率方面，两者并无显著差异；RALP术后1年、3年、5年、7年无生化复发生存率分别为95.1%、90.6%、86.6%及81.0%，但是由于缺乏随访时间足够的预后研究证据，目前尚不能就RALP与RRP在术后生化复发率及生存率等方面的差异得出结论。机器人辅助前列腺癌根治术指南更新前列腺癌诊治指南更新概述内分泌治疗部分解读2014版更新部分解读2014版内分泌治疗部分概览总结内分泌治疗的随访中国前列腺癌诊断治疗指南2011.中国前列腺癌诊断治疗指南2014.2014版内分泌治疗部分概览单纯去势(手术或

药物去势)(Castration)单一抗雄激素治疗(AAM)最大限度雄激素阻断(MAB)根治性治疗前新辅助内分泌治疗(NHT)间歇内分泌治疗(IHT或IAD)辅助内分泌治疗(AHT)单纯去势(手术或

药物去势)(Castration)单一抗雄激素治疗(AAM)雄激素生物合成抑制剂最大限度雄激素阻断(MAB)根治性治疗前新辅助内分泌治疗(NHT)间歇内分泌治疗(IHT或IAD)辅助内分泌治疗(AHT)中国前列腺癌诊断治疗指南2011.中国前列腺癌诊断治疗指南2014.2014版内分泌治疗部分概览1.去势治疗(castration)手术去势

手术去势主要的不良反应：

对患者的心理影响治疗中无法灵活调节方案等问题少数患者对内分泌治疗无效药物去势人工合成的黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)是目前雄激素剥夺治疗的主要方法因此一般应该首先考虑药物去势中国前列腺癌诊断治疗指南2014.2014版内分泌治疗部分概览目的：单一应用较高剂量的雄激素受体拮抗剂，抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖前列腺癌的生长，而且几乎不影响患者血清睾酮和黄体生成素的水平适应症：适用于治疗局部晚期，无远处转移前列腺癌，即T3-4NxM0方法：推荐应用非类固醇类抗雄激素类药物，如比卡鲁胺150mgQd结果：与药物或手术去势相比，总生存期无显著差异；服药期间，患者性能力和体能均明显提高，心血管和骨质疏松发生率降低2.单一抗雄激素治疗(AAM)中国前列腺癌诊断治疗指南2014.2014版内分泌治疗部分概览3.雄激素生物合成抑制剂治疗前列腺癌接受去势治疗后，体内仍存在低水平雄激素，前列腺也可产生雄激素，醋酸阿比特龙通过抑制雄激素合成途径的关键酶CYP17，从而抑制睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞的雄激素合成中国前列腺癌诊断治疗指南2014.2014版内分泌治疗部分概览目的：同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素方法：常用的方法为去势加抗雄激素药物

如：诺雷得+康士得4.最大限度雄激素阻断(maximalandrogenblockade,MAB)中国前列腺癌诊断治疗指南2014.2014版内分泌治疗部分概览目的：在根治性前列腺切除术前，对前列腺癌患者进行一定时间的内分泌治疗，以期缩小肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率方法：采用LHRH-a联合抗雄激素药物的MAB方法，也可单用LHRH-a或抗雄激素药物，但MAB方法疗效更为可靠5.根治术前新辅助内分泌治疗(neoadjuvanthormornaltherapy,NHT)中国前列腺癌诊断治疗指南2014.2014版内分泌治疗部分概览优点：提高患者生活质量，降低治疗成本，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，与传统内分泌治疗相比可能有生存优势方法：多采用MAB方法，也可用药物去势(LHRH-a)6．间歇内分泌治疗(intermittenthormonaltherapy,IHT)中国前列腺癌诊断治疗指南2014.2014版内分泌治疗部分概览概念：指前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后，辅以内分泌治疗目的：是治疗切缘残余病灶、残余的阳性淋巴结、微小转移病灶，提高长期存活率方法：1最大限度雄激素阻断(MAB)；2药物或手术去势；3抗雄激素治疗(anti-androgens)：包括甾体类和非甾体类7.前列腺癌的辅助内分泌治疗(adjuvanthormonaltherapy,AHT)中国前列腺癌诊断治疗指南2014.2014版更新部分解读药物去势肯定了长效LHRH类似物在药物去势中的地位，增加以下描述：“长效LHRH类似物(比如戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林)已经用于晚期前列腺癌超过了15年，是目前雄激素剥夺治疗的主要方式。”解读：长期的临床经验；丰富的循证医学证据及各大指南推荐中国前列腺癌诊断治疗指南2014.LHRHa在前列腺癌治疗中的地位NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline®)ProstateCancer.Version4.2013NCCN2013肿瘤临床实践指南：前列腺癌ADT是前列腺癌治疗常用方法药物去势(LHRHa等)和手术去势同等有效雄激素剥夺治疗(ADT)是前列腺癌治疗的常用方法。ADT可以通过切除双侧睾丸(手术去势)或促黄体激素释放激素(LHRH，又称促性腺激素释放激素或GnRH)激动剂或抑制剂(药物去势)实现，两者均有效，效果相当。Androgendeprivationtherapy(ADT)iscommonlyusedinthetreatmentofprostatecancer.ADTcanbeplishedusingbilateralorchiectomy(surgicalcastration)oraluteinizing-hormonereleasinghormone(LHRH,alsoknownashormoneorGnRH)agonistorantagonist(medicalcastration),whichareequallyeffective.LHRHa在前列腺癌治疗中的地位EAU指南2012.从1941年开始，雄激素抑制已成为晚期前列腺癌治疗的主流长效LHRH类似物(比如戈舍瑞林)已经用于晚期前列腺癌超过了15年，是目前雄激素剥夺治疗的主要方式In1941…Sincethen,androgen-suppressingstrategieshaveethemainstayofadvancedPCamanagement.Long-actingLHRHagonists(busereline,gosereline,leuproreline,triptoreline)havebeenusedinadvancedPCaformorethan15yearsandarecurrentlythemainformsofADT.EAU2012前列腺癌指南：ADT成为晚期前列腺癌治疗主流LHRH类似物(LHRHa)是目前ADT的主要方式2014版更新部分解读未提及剂型问题与1个月的剂型相比3个月的剂型使用更方便(诺雷得10.8mg)药物去势中国前列腺癌诊断治疗指南2011.中国前列腺癌诊断治疗指南2014.诺雷得10.8mg的注册临床研究R诺雷得10.8mgq12w(n=77)诺雷得3.6mgq4w*3之后使用诺雷得10.8mg(n=83)2项多中心对照研究(0001/1805)经组织学证实的局部晚期(T3/T4)或转移性(M1)前列腺癌患者基线血清睾酮水平处于正常范围预期寿命6个月以上(N=160)共48周主要研究终点平均睾酮水平*排除既往接受睾丸切除或激素治疗的患者FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.人口学与基线特征诺雷得3.6mg(n=83)诺雷得10.8mg(n=77)年龄：平均值/范围(岁)72/52-8973/49-88体重：平均值/范围(kg)76/48-10877/53-105分期(TMN分期)

T0/T1/T2/T3/T4/Tx0/0/7/46/26/42/2/21/38/11/3

M0/M1/Mx28/43/1225/44/8

G1/G2/G3/Gx15/38/26/49/38/26/4诺雷得10.8mg组的睾酮水平变化与3.6mg组相当两组间无差异平均睾酮浓度(nmol/L)周2418120024121624486208去势水平=2.0nmol/L诺雷得3.6mg22201614108421106141822363诺雷得10.8mgFernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.99.4%患者的睾酮水平得到充分抑制诺雷得10.8mg组对睾酮水平的影响与3.6mg组相当睾酮水平(nmol/L)(n=75)(n=75)(n=76)(n=73)(n=70)(n=70)(n=65)(n=69)治疗时间FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.诺雷得10.8mg组的PSA降低与3.6mg组相当患者(%)FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.诺雷得10.8mg与3.6mg的疗效比较：小结诺雷得10.8mg治疗1个月可显著降低睾酮水平至去势范围并持续抑制，并显著降低血清PSA水平诺雷得10.8mg对睾酮水平及PSA的影响与诺雷得3.6mg相当FernandezdelMoralP,etal.Urology1996;48(6):894-900.2014版更新部分解读在注射LHRH-a后，睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点(睾酮一过性升高)，然后逐渐下降，至3-4周时可达到去势水平，但有10%的LHRH-a治疗患者睾酮不能达到去势水平在注射LHRH-a后，睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点(睾酮一过性升高)，然后逐渐下降，至3-4周时可达到去势水平，有极少数对激素治疗不敏感患者的睾酮不能达到去势水平*中国前列腺癌诊断治疗指南2011.中国前列腺癌诊断治疗指南2014.OefeleinMG,CornumR.JUrol2000;164(3Pt1):726-729.这是一篇小样本的研究，38例患者中只有1例使用的是诺雷得，其他都是亮丙瑞林药物去势2014版更新部分解读辅助内分泌治疗的时机前列腺癌的辅助内分泌治疗时机：多数主张术后或放疗后即刻开始前列腺癌的辅助内分泌治疗时机：多数主张术后或放疗后即刻开始。根据国外已有的临床研究提示，前列腺癌辅助内分泌治疗的时间最少应为18个月中国前列腺癌诊断治疗指南2011.中国前列腺癌诊断治疗指南2014.PCSIV：比较高危前列腺癌盆腔放疗联合

36个月与18个月雄激素阻断的随机III期研究结果两组基线患者特征分布均衡可比中位年龄71岁、中位PSA16ng/ml、中位GS8、大部分患者为T2-4中位随访77个月NabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl6;abstr3).盆腔放疗(全盆腔44Gy/4.5周)前列腺放疗(70Gy/7周)+36个月CAB治疗(n=310)盆腔放疗(全盆腔44Gy/4.5周)前列腺放疗(70Gy/7周)+18个月CAB治疗(n=320)淋巴结阴性高危 前列腺癌患者 (T2-4,PSA>20ng/ml或GS>7)N=630R主要终点：OS*抗雄治疗包括新辅助、同步和辅助治疗，药物由康士得50mg/月+诺雷得10.8mg每三月PCSIV：比较高危前列腺癌盆腔放疗联合

36个月与18个月雄激素阻断的随机III期研究结果NabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl6;abstr3).36个月18个月P值死亡事件22.9%(71/310)23.8%(76/320)0.8025年OS(%)92.1(89.1-95.1)86.8(83.0-90.6)0.0525年DFS(%)97.6(95.9-99.4)96.4(94.2-98.6)0.47310年OS(%)63.6(55.7-71.5)63.2(54.7-71.7)0.42910年DFS(%)87.2(81.0-93.3)87.2(80.9-93.6)0.838PCSIV：比较高危前列腺癌盆腔放疗联合

36个月与18个月雄激素阻断的随机III期研究结果0204060801001201400.00.20.40.60.81.036个月(n=310)18个月(n=320)91.1(87.9-94.3)86.1(82.3-90)P=0.06061.9(54.1-69.7)58.6(49.8-67.4)P=0.275时间(月)OSNabidA,etal.JClinOncol2013;31(suppl6;abstr3).2014版更新部分解读IHT的基础是间歇去势，因而只有可以取得去势效果的药物才能被考虑诱导期至少持续6-9个月只有在患者有明确的PSA反应后才能停止治疗当有临床进展或PSA上升超过经验性阈值时重新开始治疗。依据取得PSA最低点需要的时间，与诱导期相同，治疗至少持续6-9月必须严密随访，每3–6月检测PSA

潜在的风险：应该注意间歇期肿瘤是否会发生快速进展中国前列腺癌诊断治疗指南2014.间歇内分泌治疗2014版更新部分解读中国前列腺癌诊断治疗指南2014.雄激素生物合成抑制剂治疗这一项是全新增加的：前列腺癌接受去势治疗后，体内仍存在低水平雄激素，前列腺也可产生雄激素，醋酸阿比特龙通过抑制雄激素合成途径的关键酶CYP17，从而抑制睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞的雄激素