从药师角度看抗凝药物新进展

从药师角度看抗凝药物新进展第一页，共三十三页，2022年，8月28日从药师角度看新抗凝药物的特征从指南角度看新抗凝药物的取舍内容2第二页，共三十三页，2022年，8月28日动脉粥样硬化性疾病形成机制3第三页，共三十三页，2022年，8月28日血小板经过3个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集激活的血小板是ACS血栓形成的核心②粘附的血小板被激活VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.

①斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织③激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物4第四页，共三十三页，2022年，8月28日抗栓药物作用机制抗血小板抗凝治疗组织因子血浆凝血级联反应促凝血酶原凝血酶纤溶酶原纤溶酶血栓血小板聚集GPIIb/IIIa构象激活胶原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛GPIIb/IIIa抑制剂阿昔单抗/依替巴肽水蛭素类比伐卢定阿加曲班FactorXa依诺肝素普通肝素戊糖TRAAT希美加群达比加群沙班类5第五页，共三十三页，2022年，8月28日抗凝药物作用靶点6第六页，共三十三页，2022年，8月28日抗凝药物的发展药物机制普通肝素Ⅹa+Ⅱa(1:1)依赖AT华法林Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ(蛋白C，S)低分子肝素Ⅹa+Ⅱa(>)依赖AT静脉直接凝血酶抑制剂Ⅱa静脉间接Ⅹa抑制剂Ⅹa，依赖AT口服直接凝血酶抑制剂Ⅱa口服直接Ⅹa抑制剂Ⅹa200820041930s20021940s1980s1990s有效，安全，单靶点，直接，方便！7第七页，共三十三页，2022年，8月28日临床常见抗凝药物优缺点药物优点缺点华法林有效(当INR最佳时)；口服；无肝素诱导血小板减少的风险用药初始阶段有过性高凝倾向；进行凝血功能监测；起效慢；治疗窗狭窄；与药物或食物相互作用多；基因多态性普通肝素起效迅速注射或输注；个体差异，治疗窗窄；有发生肝素诱导血小板减少的风险；需要血小板监测低分子肝素有效且安全，快速起效；可预期，治疗窗广注射；有发生肝素诱导血小板减少的风险；不同给药剂量磺达肝葵钠无确切的肝素诱导血小板减少的风险；起效迅速；不需进行凝血功能检测注射；可能增加大出血8第八页，共三十三页，2022年，8月28日达比加群酯是直接凝血酶抑制剂强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂通过特异性阻挡凝血酶活性发挥强效抗血栓疗效口服，前体药物起效迅速，2小时达CmaxT1/2:12-17小时，2~3天稳态>80%经肾排泄–轻度不调整剂量，重度剂量较少药物或食物相互作用–P-gp诱导剂利福平无需进行常规凝血监测疗效与剂量呈正比，且PK具较强可重复性–剂量增加，出血风险增加酯酶介导的水解作用–不依赖于P450途径多次给药后无药物蓄积或时间依赖性改变应用达比加群酯150mg剂量组因不良反应导致停药的发生率为21%,最常见的不良反应是出血9第九页，共三十三页，2022年，8月28日达比加群酯的胶囊剂型10第十页，共三十三页，2022年，8月28日达比加群与依诺肝素相比

预防VTE的疗效及安全性均相似PooledanalysisfromthephaseIIIprogrammeofdabigatranetexilateRE-MODEL:totalkneearthroplasty;40mgenoxaparinoncedailyRE-MOBILIZE:totalkneearthroplasty:enoxaparin30mgtwicedailyRE-NOVATE:totalhiparthroplasty;40mgenoxaparinoncedailyEnoxaparinregimenDabigatran(220mg)Relativerisk,*(95%CI)TotalVTE,%20.321.31.05

(0.87−1.26)MajorVTE,%3.33.00.94

(0.61−1.44)Majorbleeding,%4

(0.51−1.75)DatafromWolowaczSEetal.ThrombHaemost2009;101:77–85.*Randomeffectsanalysis11第十一页，共三十三页，2022年，8月28日NEnglJMed.2009Sep17;361(12):1139-51Circulation.2013Feb5;127(5):634-40StokeorsystemicembolismMajorbleeding.Totalmortality达比加群酯—RELY研究12第十二页，共三十三页，2022年，8月28日达比加群酯优点口服固定剂量(qd)疗效及安全性与依诺肝素相似无须常规凝血功能监测无食物或药物相互作用不足无特异性拮抗剂严重肾功能损害患者（肌酐清除率<30ml/分钟）禁用13第十三页，共三十三页，2022年，8月28日利伐沙班是全球第一个口服Xa抑制剂直接因子Xa抑制剂小分子抑制剂,无需辅助因子抑制各种状态的因子Xa

（血浆中游离的、凝血酶原酶复合物中结合的和纤维蛋白中的因子Xa）减少凝血酶的生成：保留已经形成的凝血酶，以维持正常的止血功能Roehrigetal.JMedChem;48,5900-5908,2005,PerzbornEetal.JThrombHaemost2005;3:514–521;DepasseFetal.JThrombHaemost2005;3(Suppl.1):P1104多次用药后无蓄积，与剂量呈正比的PK/PD健康青年人T1/2为5–9h,老年人11–13h2/3经肝胆代谢，1/3肾脏原形排出。在肝脏经过CYP450酶进行代谢经CYP3A4,CYP2J2和不依赖于CYP的机制代谢降解

，临床建议不与CYP3A4抑制剂同时服用个体内PK差异较小/个体间PK差异中等Kubitzaetal.,EurJClinPharmacol2005;ISTH2005;Weinzetal.,ISSX200414第十四页，共三十三页，2022年，8月28日快速吸收：口服2-4小时达Cmax15第十五页，共三十三页，2022年，8月28日利伐沙班对血小板聚集无直接作用16第十六页，共三十三页，2022年，8月28日利伐沙班的循证依据17第十七页，共三十三页，2022年，8月28日FDAXarelto(Rivaroxaban)CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommitteeMeetingMarch19,2009FDA分析:利伐沙班较依诺肝素

出血风险增加出血类型P值风险比（HR)95%可信区间大出血或有临床意义的非大出血复合终点FDA分析<0.00011.561.2-1.9申办者分析0.0391.31.0-1.5大出血FDA分析0.00373.01.4-6.2申办者分析0.0781.80.94-3.6大出血（包括手术部位）FDA分析0.00351.61.1-2.1申办者分析0.0631.31.0-1.7任何出血事件FDA分析0.02261.171.0-1.4申办者分析0.261.10.9-1.218第十八页，共三十三页，2022年，8月28日利伐沙班优点口服固定剂量(qd)疗效优于依诺肝素无须调整剂量，无须常规凝血功能监测无食物或药物相互作用不足在单个研究中，利伐沙班组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异在荟萃分析中，利伐沙班组大出血事件发生率要高于依诺肝素组无特异性拮抗剂

19第十九页，共三十三页，2022年，8月28日吸收阿哌沙班高选择性强效Xa抑制剂分布代谢消除吸收主要发生在上消化道口服生物利用度约为50%3~4小时达血药峰浓度胃肠道pH不影响吸收进食高脂肪、高碳水化合物食物不影响阿哌沙班的吸收分布容积：21L阿哌沙班与血浆蛋白结合率：87%消除涉及多种机制，包括(经肝脏)代谢以及原型药物经胆汁和肾脏的消除-肾脏清除约占总清除的27%单次口服[14C]阿哌沙班后，血浆、尿液和粪便中主要的药物相关成分是原型药物（~70%）阿哌沙班不会产生具有药理学活性的人体特异的代谢产物或循环代谢产物阿哌沙班给药约3天后达稳态血药浓度终末半衰期约为12小时通过CYP-3A4代谢FrostCetal.Posterpresentedat:21stCongressoftheInternationalSocietyofThrombosisandHaemostasis;July2007a;Geneva,Switzerland.P-M-664.FrostCetal.Posterpresentedat:21stCongressoftheInternationalSocietyofThrombosisandHaemostasis;July2007b;Geneva,Switzerland.P-M-665.FrostC,etal.CanJClinPharmacol2008;15(3):e469.Abstract102.Raghavanetal.DrugMetabDispos2009;37:74-81Roser-JonesC,&BeckerRC.JThrombThrombolysis2010;29;141-146.EikelboomJetal.Circulation2010;121:1523-1532.

20第二十页，共三十三页，2022年，8月28日生物利用度>50%半衰期为9–14小时经CYP3A4在肝脏代谢

–排泄途径：经肾脏(~25%)经肠道(~70%)房颤患者卒中预防的III期研究

–ARISTOTLE(vs.华法林)–AVERROES(vs.阿司匹林)阿哌沙班是高选择强效Xa抑制剂KhooCWetal.IntJClinPract2009;63:630–41;GrangerCBetal.NEnglJMed2011;365:981–92;ConnollySJetal.NEnglJMed2011;364:806–1721第二十一页，共三十三页，2022年，8月28日ApixabanEnoxaparinEnoxDose:ADV-1TKRRR:1.02p=0.068.89.0AnyVTE/All-CauseDeathEvents(%)30mgBID40mgODADV-2TKR051015202530RR:0.62p<0.000115.124.4ADV-3THRRR:0.36p<0.00011.43.9Events(%)30mgBID40mgODMajororCRNMBleeding01234567ADV-1TKRDiff:1.5%p=0.032.94.3ADV-2TKRDiff:1.2%p=0.093.54.8ADV-3THRDiff:0.2%p=0.724.85.0阿哌沙班–

相对于依诺肝素，VTE发生风险更低，出血风险有减少的趋势NEnglJMed,2009,361:594-604;Lancet,2010,375:807-15NEnglJMed,2010,363:2487-9822第二十二页，共三十三页，2022年，8月28日阿哌沙班：

方便临床应用的新型口服抗凝药FrostCEetal.CanJClinPharmacol2008;15(3):e469.Abstract102.FrostCEetal.JThrombHaemost2009;7(Suppl2):PP-MO-407.FrostCEetal.ClinPharmacolTher2009;85(Suppl1):S34;PI-84.Deeks,E.Drugs2012:72(9)1271-1291.无影响无需调整剂量食物性别体重年龄轻中度肝功能受损轻中度肾功能受损QTc间期种族23第二十三页，共三十三页，2022年，8月28日阿哌沙班优点口服固定剂量（qd)疗效优于依诺肝素无须调整剂量，无须常规凝血功能监测无食物或药物相互作用相对于依诺肝素，出血风险有降低趋势不足无特异性拮抗剂

24第二十四页，共三十三页，2022年，8月28日凝血酶orXa因子？凝血酶和因子Xa的剂量反应曲线提示：凝血酶抑制剂的治疗窗可能较窄将因子Xa抑制剂维持在合适剂量范围可能比凝血酶抑制剂容易25第二十五页，共三十三页，2022年，8月28日2012ESC房颤管理指南对口服抗凝药的推荐2012focusedupdateoftheESCGuidelinesforthemanagementofatrailfibrillation，2012ESC公布原则推荐级别证据等级在CHA2DS2VASC≥2的患者，无禁忌症情况下，推荐应用OAC治疗，包括：剂量调整的VKA、直接凝血酶抑制剂（达比加群）、Xa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班）IA在CHA2DS2VASC=1的患者，应基于出血并发症评估结果及患者意愿考虑使用OAC，包括：剂量调整的VKA、直接凝血酶抑制剂（达比加群）、Xa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班）IIaA口服抗凝药物在指南中的地位26第二十六页，共三十三页，2022年，8月28日ACCP9：拒绝或不愿接受注射或

IPCD的患者推荐使用阿哌沙班或达比加群

接受骨科大手术的患者若患者不愿接受注射给药或IPCD治疗推荐使用阿哌沙班、达比加群(假如阿哌沙班或达比加群不可获得时，则推荐利伐沙班、调整剂量VKAs)而不是其他药物治疗方法(证据级别1B)YngveFalck-Ytter,etal.Chest2012;141;e278S-e325S27第二十七页，共三十三页，2022年，8月28日为何新版指南对于拒绝或不愿接受注射或IPCD

的患者优先推荐使用阿哌沙班或达比加群？药物类别优点缺点LMWH起效快，长期应用经验注射给药，有肝素诱导的血小板减少症(HIT)的风险磺达肝癸钠预防效果优于LMWH相对LMWH可能增加出血事件，长期应用安全性未知，注射给药利伐沙班预防效果优于LMWH,口服相对LMWH可能增加出血事件，长期应用安全性未知阿哌沙班预防效果优于LMWH,不增加出血，口服长期应用安全性未知达比加群预防效果及出血风险与LMWH相当,口服长期应用安全性未知VKA口服相对LMWH可能增加出血事件，疗效不足低剂量UFH疗效不足阿司匹林口服疗效不足IPCD可单独用于高出血风险患者疗效不足YngveFalck-Ytter,etal.Chest2012;141;e278S-e325S28第二十八页，共三十三页，2022年，8月28日口服抗凝药物药理学特性一览华法林达比加群利伐沙班阿哌沙班药理作用靶点Ⅱa,Ⅶa,Ⅸa,Xa因子IIa因子(凝血酶)Xa因子Xa因子监测凝血参数监测INR否否否吸收生物利用度100%6%80%50%起效时间12-18h1-4h1-4h1-4h达峰时间36-38h1.5h2-4h3-4h分布血浆蛋白结合率98%-99%34%-35%92%-95%87%代谢代谢酶和转运体CYP2C9P-gpCYP3A4,P-gpCYP3A4,P-gp清除排泄100%肝脏85%肾脏66%肾脏27%肾脏半衰期36-42h12-14h7-11h12h服药方式一天一次一天2次一天1次一天2次INR:国际标准化比值；P-gp=P-糖蛋白Erikssonetal,2011;Mavrakanasetal,

2011;Kreutz,201129第二十九页，共三十三页，2022年，8月28日近期新型口服抗凝药与华法林在房颤患者中的比较研究：RELY,ROCKET-AF,ARISTOTLEConnollySetalNEJM2009;PatelMetalNEJM2011;GrangerCetalNEJM2011对于事件疗效（与华法林比较）达比加群150mgBID达比加群110mgBID利伐沙班20mgqd阿哌沙班5mgBID卒中非劣效性√√√√卒中/SE主要终点优效性√√降低出血性卒中√√√√降低缺血性卒中√降低死亡率(√)√降低大出血√√增加胃肠道大出血√√增加心肌梗死？？更少患者中止治疗√经2nd随机研究验证√30第三十页，共三十三页，2022年，8月28日口服给药便于长期使用，患者依从性好

与食物和药物间无相互作用提高安全性，降低监测必要性或频度