(P280-302)肿瘤概论-口腔专业课课件-额面外科

口腔颌面部肿瘤总论季平教授重庆医科大学附属口腔医院本章导航临床流行情况:

发病率与患病率.构成比.性别与年龄.组织来源.好发部位病因与发病条件临床表现诊断治疗预防

肿瘤是人体组织细胞由于内在和外界致病因素长时间的作用，使细胞的遗传物质脱氧核糖核酸(DNA)产生突变，对细胞的生长和分裂失去控制而发生异常增生和功能失调所造成的一种疾病。肿瘤研究历程肿瘤研究起始于100多年前，朴素肿瘤理论。

1910年－1980年之间主要是实验肿瘤学，化学诱癌实验独领风骚，激发-促进癌变学说。1980－1990年是癌基因和抑癌基因时代，病毒与肿瘤之间关系的研究导致癌基因的发现，遗传学和DNA病毒等研究导致抑癌基因发现。

肿瘤研究历程1990－1995年是信号转导时代，大量癌基因和抑癌基因的发现需要理论解释它们与肿瘤的关系，导致信号转导理论盛行；1995－2000年是细胞周期时代，信号转导理论必然涉及处于中心位置的细胞周期调节问题；其它：非整倍性发生；“端粒酶耗损”；抗凋亡基因过表达。所有这些理论都假设细胞分子遗传改变是肿瘤发生的原因。7.2000－现在，肿瘤干细胞时代MichaelClarke,RobertWeinberg2003年首次在实体瘤中证实肿瘤干细胞的存在托马斯造血干细胞治疗技术创始人Reya的肿瘤干细胞学说

肿瘤组织中存在极少量瘤细胞充当干细胞的角色，具有无限增生的潜能，在启动肿瘤形成和生长中起着决定性的作用，而其余的大多数细胞，则经过短暂的分化，最终死亡。Reya的肿瘤干细胞学说Nature，2001，414(6859)：105—111997年Dick实验室首次分离到急性髓白血病干细胞，肿瘤干细胞(tumorstemcells)的研究逐渐升温。至今研究人员已经分别从白血病、乳腺癌和胶质瘤中分离到具有自我更新和分化能力以及特异表面标志的的肿瘤干细胞。提出实体肿瘤是干细胞疾病的理念，认为肿瘤是功能异质性的，只有小部分肿瘤干细胞才有成瘤及维持恶性显型的作用。人类第一杀手——恶性肿瘤2000年全球人口数达60亿，死亡人口总数为5620万.因恶性肿瘤死亡接近800万人，占全球总死亡人数的13.8%，死亡率为133.3/10万人口。到2020年，全球每年可能新增癌症病人1500万。WHO再次明确指出癌症是人类主要的死因，预测21世纪癌症将成为人类的“第一杀手”。控制癌症已成为全球性的卫生战略重点之一。胃癌、肺癌和肝癌是发展中国家男性癌症中最常见的三大类型，乳腺癌、宫颈癌和胃癌是发展中国家女性癌症中最常见的三大癌症。在发达国家，男性中最常见的三类癌症是前列腺癌、肺癌和结肠直肠癌，女性中最常见的是乳腺癌、结肠/直肠癌和肺癌。目前我国癌症发病情况排行前十位的恶性肿瘤如下：肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结直肠癌、宫颈癌、乳腺癌、鼻咽癌、白血病、淋巴瘤临床流行病学发病率与患病率:就口腔颌面肿瘤而言，迄今为止尚无确切的统一调查数据。口腔颌面肿瘤发病率8.7/10万(男性)6.1/10万(女性).口腔颌面部肿瘤以良性较恶性肿瘤为多。临床流行病学性别和年龄性别:男性较女性的肿瘤发病率高。年龄:以40-70岁为高峰。组织来源良性肿瘤以牙源性及上皮源性为主;

恶性肿瘤以上皮源性为主，肉瘤、造血间叶组织来源的口腔颌面部恶性肿瘤临床可见。临床流行病学好发部位良性肿瘤:多见牙龈、口腔粘膜、颌骨与颜面部、口腔腺体。恶性肿瘤:舌癌、颊粘膜癌、牙龈癌、腭癌、腮腺、颌下腺、舌下腺、小唾液腺、上颌窦癌较多常见。发病因素与发病条件外来因素物理性因素：热、损伤(锐利的牙嵴、残根及不良修复体的相应部位，长期慢性刺激后癌变)、紫外线、x线及其他放射性物质。化学因素生物性因素EB病毒、人乳头瘤病毒、免疫缺陷病毒(HIV)、人类T淋巴细胞病毒(HTLV)营养因素发病因素与发病条件内在因素神经精神因素内分泌因素机体免疫状态遗传因素基因突变（癌基因与抑癌基因）安吉丽娜-朱莉美国柬埔寨双重国籍德国、捷克、法国和印第安血统第72届奥斯卡最佳女配角第81届奥斯卡最佳女主角提名BRCA1\BRCA2临床表现良性肿瘤和恶性肿瘤的鉴别：良性肿瘤恶性肿瘤发病年龄可发生于任何年龄癌多见于老年；肉瘤多见于青壮年生长速度一般慢一般快生长方式膨胀性生长浸润性生长与周围组织关系有胞膜,不侵犯周周组织,界限较清,可移动侵犯,破坏周围组织,界限不清,活动受很症状一般无症状常有局部疼痛,麻木,头痛,张口受限,面瘫,出血等症状转移无常发生转移对机体的影响一般对机体无影响,如生长在要害部位或发生并发症时,也可危及生命对机体影响大,常因迅速发展,转移和侵及重要脏器及发生恶病质而死亡组织学结构细胞分化良好,细胞形态和结构与正常组织相似细胞分化差,细胞形态和结构呈异型,有异常核分裂恶性肿瘤的TNM分类、分期T分类

T－原发肿瘤范围，分7种情况:Tx－原发肿瘤无法评估T0一原发灶隐匿

Tis－原位癌

Tl，T2，T3，T4一根据不同肿瘤大小及侵犯部位而定。恶性肿瘤的TNM分类、分期N分类

N－区域性淋巴结有无转移，分5种情况:Nx－区域性淋巴结转移无法评估；N0－无区域性淋巴结转移；Nl，N2，N3－视淋巴结受累情况而定。注：区域性淋巴结定义：引流区淋巴结扩散被认为是淋巴结转移，非引流区淋巴结扩散应被认为是远处转移。恶性肿瘤的TNM分类、分期M分类

M-有无远处转移，分4种情况:Mx－远处转移的表现无法评估;M0-无远处转移;Ml－有远处转移。G病理组织分化程度

Gx-组织学分化度无法评估;G1-高分化;G2-中分化;G3-低分;G4-末分化。口腔颌面肿瘤的诊断早发现，正确诊断是根治恶性肿瘤的关键。将症状、体检和各种检查所取得的多方面资料加以综合分析，一般可以作出早期和正确诊断的。在肿瘤的诊断时，首先区别肿瘤或非肿瘤疾病(如炎症、寄生虫、畸形或组织增生所引起的肿块);其次，要鉴别良性或恶性。口腔颌面肿瘤的诊断采集病史临床检查1、口腔检查2、全身检查口腔颌面肿瘤的诊断影像学检查1、X线检查主要用以了解骨组织肿瘤的性质及其侵犯范围，是原发还是继发灶;是良性或是恶性。由破坏部位，可确定为颌骨原发的肿瘤抑或由于邻近组织肿瘤的侵蚀。同时，某些肿瘤在X线片上有其特征，可协助诊断，例如：成釉细胞瘤多表现为大小不等的多房性病损等。对恶性肿瘤还应常规行胸部摄片检查肺部有无转移。口腔颌面肿瘤的诊断2、涎腺造影、颈动脉造影、淋巴管造影、瘤(窦)腔造影以及近年来发展较快的数字减影(digitalsubstruction)技术的应用，均可协助决定肿瘤性质、范围及为临床TNM分类、期治疗提供参考。3、CT临床应用

CT具有图像清晰、层面连续，便于判断病损的部位、范围、破坏性质。CT对于口腔颌面部深部，如颞下窝、上颌窦、下颌关节及涎腺内原发肿瘤的诊断具有极重要价值;对是否有颅内脑组织侵犯以及协助判断肺部及淋巴结是否已有转移等也有重要的意义。口腔颌面肿瘤的诊断4、MRI临床应用

MRI的最大优点是软组织分辨率极高，没有骨伪影，对软组织肿瘤的诊断有较大参考价值，颈动脉体瘤、舌根部肿瘤、涎腺肿瘤在腺内或腺外，以及颅内脑组织有无侵犯的定位等均具有重要的参考价值。对淋巴结转移的诊断也有较大临床意义。5、超声体层检查能较准确地提示有无肿块存在及其大小。对判断颈部淋巴结有无转移有一定帮助。此外，尚可提供判断肿块属良性抑或恶性的参考依据。6、放射性核素检查由于肿瘤细胞与正常细胞在代谢上有区别，核素的分布就不同。口腔颌面肿瘤的诊断7、病理检查是肿瘤最后诊断的主要依据。不同情况用不同方法:对口腔粘膜或皮肤癌，或己穿破粘膜或皮肤的恶性肿瘤，主要是切取活检;对于诊断尚不清楚而又能手术切除的小肿块也可进行切除活检;极少数用快速冰冻切片活检，对于深部恶性肿瘤如需明确肿瘤性质时，可选用细针吸取活检。口腔颌面肿瘤的诊断8、肿瘤标志物(tumormarker)肿瘤标志物是一些特殊的化学物质，它们通常以抗原或酶蛋白的形式出现，并主要(或可能)由肿瘤细胞(或被肿瘤破坏的细胞)产生、分泌和释放。包括:晚期骨肉瘤病员的血清碱性磷酸酶增高;多发性浆细胞肉瘤血浆球蛋白增高，尿内可发现凝溶蛋白(亦称本-周蛋白);恶性黑色素瘤全身转移时，尿中黑色素试验呈阳性等。口腔颌面肿瘤的治疗(一)治疗原则综合治疗全身观念个体化方案（individualization）

因人因病量体裁衣

根治外科和功能外科并重口腔颌面肿瘤的治疗1、良性肿瘤良性肿瘤一般以外科治疗为主。2、恶性肿瘤综合序列治疗combinedandquentialtherapy

化疗＋手术＋修复重建+放疗＋其它根据组织来源、细胞分化程度、肿瘤生长部位、临床分期(TNM)及全身情况选择。

口腔颌面肿瘤的治疗（1）组织来源来源不同，治疗方法不同：上皮来源；间叶组织来源；淋巴造血系统；骨肉瘤。（2）细胞分化

分化好—手术；分化差—放、化疗（3）生长部位

颅底、深部、重要结构—功能障碍；面部、皮肤、颌骨肿瘤—手术口腔颌面肿瘤的治疗（4）临床分期临床分期可作为选择治疗计划的参考，临床分期也可作为预后估计的参考。早期；晚期－综合治疗；TNM分期(UICC)（5）全身情况口腔颌面肿瘤的治疗(二)、治疗方法手术治疗(Surgery)

根治术与功能外科的概念，无瘤原则放射治疗(Radiationtherapy)化疗(Chemotherapy)生物治疗(Biotherapy)免疫治疗(Immunotherapy)1、手术治疗手术原则明确诊断；明确手术作用，制定合理治疗方案；全面考虑，选择合理术式；无瘤原则（切缘在正常组织内、整块切除、避免挤压、冲洗更换器械）；根治与功能并重。口腔颌面肿瘤的治疗(1)原发肿瘤的处理①良性肿瘤沿肿瘤包膜切除②口腔恶性肿瘤切缘要求无肿瘤细胞浸润、一般距离肿瘤边缘1～2CM切除肿瘤。(2)颈淋巴结转移灶的处理对易发生淋巴转移的口腔颌面部恶性肿瘤在病人全身状况允许下应进行颈淋巴清扫术。（3）组织器官功能形态重建前臂皮瓣修复重建舌缺损腓骨瓣修复下颌骨缺损口腔颌面肿瘤的治疗2、放射治疗

放射治疗与外科治疗同为口腔颌面恶性肿瘤的根治手段。早期癌手术或放疗均可取得较好疗效。对未分化或低分化的口腔癌宜首选放射治疗，对大多数晚期病例或已累及骨质的病例则单独放射治疗常难根治，须与外科手术合并进行综合治疗。术前放疗优点是:①肿瘤血供好，含氧量较高，肿瘤保持固有的放疗敏感性;②放疗后肿瘤缩小，有利于根治性切除;③具有降低瘤细胞的活力，以减少局部复发及远处转移的能力。缺点是:①放疗后使原来的肿瘤边界不清，可导致外科切缘不足;②术后局部组织的放射反应，可增加手术操作困难;③有可能影响创口愈合;④强迫性地延迟了外科手术时期。口腔颌面肿瘤的治疗术后放疗的优点是:①可以根据肿瘤扩展范围，精确地设计放疗野;②能给较大的放射剂量;③没有创口愈合的问题。术后放疗的缺点是:①术后肿瘤的放射敏感性降低;②放疗不能及时进行，必须延迟到创口愈合或整复完成之后，致使残余肿瘤细胞有获得再增殖的机会;③活的肿瘤细胞在手术过程中扩散，致增加远处转移的机会。口腔颌面肿瘤的治疗3.化学药物治疗细胞增殖周期可以分为有丝分裂期(M期)和间期;间期又可分Gl期(脱氧核糖核酸合成前期)、S期(脱氧核糖核酸合成期)和G2期(脱氧核糖核酸合成后期)。有丝分裂结束后的细胞可以继续进行增殖(增殖细胞);亦可暂时或一时不进行增殖，处于静止状态(非增殖细胞或q细胞);有些细胞则不再增殖，通过分化而死亡。抗癌药物对细胞周期的作用及对增殖、休止细胞敏感性不同分为两大类:1)细胞周期非特异性药物:作用细胞增殖的各期。主要为细胞毒素类和抗生素类:氮芥、环磷酰胺、阿霉素、顺铂等。能影响增殖细胞，亦能影响休止细胞;对增殖细胞的作用较明显。2)细胞周期特异药物:这类药物主要是代谢类.植物类药物。抑制细胞脱氧核糖核酸的生化合成及有丝分裂发挥作用。只影响己进行细胞周期或处于增殖状态的细胞。

口腔颌面肿瘤的治疗(1)治疗方案:根据肿瘤细胞动力学理论、药物的性质以及肿瘤的病理特点来制订不同的治疗方案:1)单一化疗:应用选择性比较强的药物。如鳞状细胞癌用平阳霉素;腺癌类用喜树碱或氟脲嘧啶。2)联合化疗:应选择作用肿瘤不同细胞周期，考虑不同毒性的药物进行合并。在同类药物，亦应选其在同一生物合成途径中阻断不同环节的药物，以便产生协同作用，避免对抗，提高疗效。口腔颌面肿瘤的治疗(2)给药方法:1)序贯疗法:用于晚期恶性肿瘤。先用较大剂量细胞周期非特异性药物杀伤大量肿瘤细胞，使增殖癌细胞总数减少，促使休止期的癌细胞进入增殖周期，再用细胞周期特异性药物杀伤增殖细胞。2)冲击疗法:大剂量一次冲击治疗，给药间隔在3周以上。3)中剂量脉冲治疗:中剂量给药。4)小剂量每天给药:5)分次给药:每隔数小时给药1次。口腔颌面肿瘤的治疗(5)给药途径:应根据口腔颌面部解剖特点，肿瘤的部位、范围、性质，有无区域淋巴结转移和远处转移，以及化学药物本身的特点选用静脉推注或滴注、颈外动脉分支插管推注或滴注(亦称区域性动脉化疗)、超选择性肿瘤供血动脉内靶向插管灌注化疗和栓塞治疗,口服、肿瘤内注射、肌内注射以及外用涂敷等。口腔颌面肿瘤的治疗(6)化疗的不良反应:主要是骨髓抑制：白细胞降到3.0×109/L血小板降到80×109/L时，应予停药其他不良反应有:食欲减退、恶心、呕吐、腹泻或腹痛，严重时可有血性腹泻、口腔炎或肝损伤，严重者需补液。对口腔炎,可用抗生素、激素、麻油混合液或甲紫局部涂布，并应注意口腔卫生。发生血尿或神经毒性作用时，一般应停药，并给予对症治疗。口腔颌面肿瘤的治疗4、生物治疗免疫治疗细胞因子治疗基因治疗中草药治疗口腔颌面肿瘤的治疗(1)免疫治疗:非特异性免疫治疗:包括应用细菌菌苗、胸腺素、多糖类以及合成佐剂等。特异性免疫治疗:亦称主动免疫治疗。常用为异构免疫疗法。过继(继承)免疫治疗:它包括单克隆抗体(monoclonalantibody)、致敏淋巴细胞、淋巴因子，转移因子以及免疫核糖核酸等的应用。口腔颌面肿瘤的治疗(2)细胞因子治疗细胞因子包括白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)，肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)，以及干扰素(interferon，INF)等。LAK细胞加IL-2治疗恶性肿瘤具有较好的疗效，而TIL的杀灭肿瘤效应比LAK还要高50～100倍。无论是LAK还是TIL，它们都具有只杀伤肿瘤细胞而不损伤机体正常细胞的特点。

口腔颌面肿瘤的治疗(3)基因治疗针对癌基激活和抗癌基因失活的基本形式---①点突变、②基因结构重排和③基因放大或④等位基因缺失。治疗设想为①将外源性基因导入体内，利用其生物反应调节功能以抗肿瘤(转基因导向治疗)；②以外源性基因使致病基因失活(基因打靶)；③以外源性基因取代致病基因(基因取代)；④原位修复致病基因的功能(基因修命饰)分子靶向药物治疗技术进展近年来,肿瘤靶向治疗的进展随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识已经进入了一个全新的时代。根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）；针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）；抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）；酪氨酸激酶受体抑制剂，如克唑替尼（Crizotinib，Xalkori）抗肿瘤血管生成已研制的药物有bevacizumab和内皮抑素endostatin等，Bevacizumab(avastin,rhuMab-VEGF)是重组人抗VEGF配体单克隆抗体,Endostatin是一种内源性抗血管生成因子,分离自血管内皮瘤.多中心协作，综合运用多种传统的肿瘤治疗手段和靶向治疗技术，按循证医学模式进行治疗和总结经验，不断推动和完善肿瘤的个体化、靶向、综合治疗理念，提高肿瘤的疗效。口腔颌面肿瘤的治疗(4)中草药治疗(5)低温治疗:称冷冻治疗对表浅肿瘤近期疗效较好。经过反复、迅速深低温冰结和缓慢融化，可引起细胞和细胞膜的破裂死亡。由于细胞内外结晶失水，电解质浓缩，酸碱度改变，尿素浓度升高，细胞脂蛋白变性及温度休克使细胞膜破裂死亡。（6）激光治疗:主要原理是:热效应、压力效应、光效应和电磁场效应。口腔颌面肿瘤的治疗（7）高温治疗高温可抑制肿瘤细胞核酸和蛋白质代谢，影响肿瘤细胞增殖周期。放射线与热疗结合可发挥同步协同作用。高温可改变细胞膜的通透性，使化疗药物易进入细胞，可使肿瘤周边的血循环改善，增加血流量及药物浓度，杀伤肿瘤细胞。口腔颌面肿瘤的治疗热疗方法:全身加热和局部加热两类。

全身热疗适用于全身性病变、多发性转移灶和亚临床病灶，骨髓瘤、恶性淋巴瘤等。局部热疗对肿瘤的选择性和针对性强，配合放疗或化疗效果较好，且病员痛苦少，易接受，并发症少，容易防护和处理。局部热疗微波、红外线、超声、射频热疗(包括射频、短波和超短波加热技术)等，以微波热疗常用。口腔颌面肿瘤的治疗（8）营养治疗（9）综合序列治疗:可取长补短，互相补充，获得最好效果:①手术可切除原发灶，对特别大肿瘤困难大，先用化疗或放疗使肿瘤缩小，为手术创造条件;②手术可解决局部病灶，对远处转移或预防复发无能为力，只有靠化疗和免疫治疗;③放射治疗对某些原发灶可控制，保存了器官功能，对颈淋巴结转移癌瘤治疗效果不理想，以手术为主;④对放疗不敏感的肿瘤，加用化学药物治疗又可提高其对放射治疗的敏感度。口腔颌面肿瘤的预防癌症的预防分三级:Ⅰ级预防为病因学预防，是降低发病率最根本的措施;Ⅱ级预防主要是贯彻三早，即"早发现、早诊断、早治疗"以提高治愈率;Ⅲ级预防系指以处理和治疗病员为主，其目标是根治肿瘤，延长寿命，减轻疼痛及防止复发等。口腔颌面肿瘤的预防(一)、消除或减少致癌因素①消除外来的慢性刺激，及时处理残根、残冠、错位牙，磨平锐利的牙