串联质谱仪遗传代谢病筛查氨基酸代谢病

串联质谱仪遗传代谢病筛查氨基酸代谢病第一页，共八十八页，2022年，8月28日氨基酸代谢疾病共18种1.氨甲酰磷酸合成酶缺乏症(先天性高氨血症I型)2.鸟氨酸氨甲酰磷酸转移酶缺乏症(先天性高氨血症II型)3.精氨基琥珀酸尿症4.组氨酸血症5.精氨酸血症6.瓜氨酸血症I型7.瓜氨酸血症Ⅱ型

8.同型胱氨酸尿症9.高甲硫氨酸血症10.高鸟氨酸血症－高血氨症－高同型瓜氨酸尿症综合症第二页，共八十八页，2022年，8月28日11.枫糖尿病12.非酮性高甘氨酸血症13.酪氨酸血症Ⅰ型；Ⅱ型；Ⅲ型14.高脯氨酸血症15.5-羟脯氨酸血症16.高鸟氨酸血症第三页，共八十八页，2022年，8月28日组氨酸血症(Histidinemia)第四页，共八十八页，2022年，8月28日疾病概念和发病率组氨酸是婴儿期的一种必需氨基酸，组氨酸血症(histidinemia)是组织中的组氨酸酶缺陷导致尿中排泄的组氨酸及组氨酸的转氨产物增加、血组氨酸升高的一种先天性代谢异常疾病。1961年由Ghadimi最先报道。临床表现从完全无症状到不同程度的智力低下。该病为常染色体隐性遗传’男女均可发病。发病率约1／15000，日本人的发病率较高为1/8000，而瑞典的发病率很低为1/37000。第五页，共八十八页，2022年，8月28日病因和发病机制正常情况下，组织中的组氨酸除被用于蛋白质的合成外，可在组氨酸酶的催化下，非氧化脱氨成尿刊酸，然后进一步代谢生成谷氨酸。组氨酸血症患者由于肝脏和皮肤等组织中的组氨酸酶缺陷，一方面造成生理情况下组氨酸脱氨生成尿刊酸的代谢途径受阻，引起组氨酸积聚，血液组氨酸浓度显著升高，同时脑脊液组氨酸浓度也升高，并且从尿中排出的组氨酸的量增多；另一方面引起其他低效率代谢路径的活跃，在各种替代途径中，以组氨酸的转氨、甲基化和乙酰化居多，但未发现组氨酸脱羧产物的增加。大量的组氨酸旁路代谢产物咪唑丙酮酸、咪唑乳酸和咪唑乳乙酸等从尿中排出。第六页，共八十八页，2022年，8月28日临床表现组氨酸血症患者的临床表现差异很大，大部分无症状。患儿出生时正常，婴儿期易感染。部分患儿可存在智力低下，表现为精神运动和总体落后、语言障碍、认知困难，以及生长迟缓、身材矮小，其他的临床表现包括情感障碍、孤独症、反复呼吸道感染和异位性皮炎等。第七页，共八十八页，2022年，8月28日实验室检查血组氨酸浓度升高，但血中组氨酸浓度与摄入的蛋白质的量有关。组氨酸参考值:2.5-50

(μmol/L)尿组氨酸排出量增加也是组氨酸血症的一个表现，但不能据此作为组氨酸血症的诊断依据。三氯化铁试验呈绿色，但无特异性。测定皮肤、肝脏的组氨酸酶活性可进一步确诊。第八页，共八十八页，2022年，8月28日诊断和鉴别诊断已经报道的大多数病例是通过新生儿疾病筛查诊断的，患儿临床表现的多样化给临床诊断带来了一定的困难。测定血组氨酸浓度可以帮助诊断，血中组氨酸浓度与摄入蛋白质的量有关。一般认为普通饮食时超过3.0mg/dl，禁食时大于2.5mg/dl应视为异常。采用毛细血管电泳质谱仪直接分析尿标本的代谢产物，特异性和敏感性都比较好。确诊有赖于进行皮肤组氨酸酶活性的测定。第九页，共八十八页，2022年，8月28日同型胱氨酸尿症Homocystinuria第十页，共八十八页，2022年，8月28日病因学：

主要是由于胱硫醚贝他合成酵素（cystathionine-β-synthase）的功能缺乏，造成高半胱胺酸（homocysteine）合成胱氨酸（cystine；Cys）的过程中发生机障，在体内堆积甲硫氨酸（methionine；Met）、高胱氨酸（homocystine；Hcy）、高半胱氨酸及复合双硫化合物（Mixdisulfide）等异常代谢产物。患者会由尿液中排出大量的高胱氨酸，如未及早治疗，会有弱智、骨骼畸型、眼球水晶体脱位、心脏血管疾病及血栓等临床症状。首先由Field等和Gerritsen等(1962年)分别报道第十一页，共八十八页，2022年，8月28日第十二页，共八十八页，2022年，8月28日发生率：发病率约1/900,000

此症在欧美白人的发生率约为二十万分之一，1:65,000愛爾蘭((Ireland)1:900,000日本(Japan)第十三页，共八十八页，2022年，8月28日临床表现面部:面颊潮红,皮肤薄,静脉明显,毛发稀少,并可见大的毛孔,还可有眼球异常。智力:通常患者均有智力低下、反应迟钝。身材:细长,主要为肢体增长,双臂平伸,指尖距超过身高,耻-跟距大于顶-耻距。第十四页，共八十八页，2022年，8月28日症状:出生时可无异常。婴儿期可仅为敏感性较高,而后则发现学步晚,走路不稳,或呈鸭步。面颊潮红,毛发稀少,指(趾)细长,关节挛缩。还可发现晶体脱位,并可能在出生时即有;还可有小眼畸形、视神经萎缩、先天性青光眼和白内障。某些关节可表现为松弛,还可有血栓形成,并可因此而猝死。在婴儿期即可有高胱氨酸尿,通过尿液检查可证实。畸形:两侧下肢长度不匀称,膝外翻,上肢弯曲,以及细长指(趾);还可能有脊柱侧弯畸形。合并异常:先天性青光眼和白内障;血栓形成和血管钙化髓质海绵肾。还可有高弓腭和牙齿不整等。第十五页，共八十八页，2022年，8月28日鉴别诊断死亡主要由脑血管或心血管疾病引起。神经系统症状严重,主要表现为精神萎靡、嗜睡、易激怒、惊厥、精神发育迟缓、肌张力低下、共济失调、视神经萎缩等,尤其是癫痫发作及脑电图异常为早发型的特征之一第十六页，共八十八页，2022年，8月28日遗传方式：

第一型：体染色体隐性遗传，胱硫醚合成酵素(Cystathionine-β-synthase)功能不足，引起体内homocystine等堆积，干扰胶原交叉链结，造成血管内皮、骨骼及其他系统伤害。第二型：methylcobalamin(或甲基B12合成酶)形成的缺陷酵素（大球性贫血）。第三型：N(5,10)-methylentetrahydrofolate甲基四氢叶酸还原酵素缺陷(methionine低）第十七页，共八十八页，2022年，8月28日有部分的高胱氨酸的患者，在服用高剂量的维生素B6(VitB6)之后，血中的甲硫氨酸及尿中高胱氨酸会降低。又有研究报告口服甜菜硷(betain)可将高胱氨酸转变成甲硫氨酸。如果患者对于维生素B6没有反应，则治疗要靠饮食控制，严格限制甲硫氨酸的摄取，因此需要在医师或营养师的指示下，食用少量一般婴儿奶粉或一岁以后采低蛋白质饮食，并配合特殊配方奶粉(低甲硫氨酸奶粉)补充身体所必须的氨基酸以维持正常的成长及生理功能。如果患者对于维生素B6有反应，治疗方式以口服维生素B6，并合并维生素B12、叶酸(folicacid)及甜菜硷之补充。如果治疗反应未达预期时，亦需以低甲硫氨酸饮食配合进行饮食控制治疗，并补充胱氨酸。治疗第十八页，共八十八页，2022年，8月28日预后：患者接受饮食控制治疗后，需定期监侦生长发育，智力发展，血中甲硫氨酸及尿中高胱氨酸浓度，以确认饮食控制是否合宜。并定期检查眼科和心脏血管，以侦测并矫正并发症的发生。若能早期发现早期治疗，则可避免弱智的并发症。因为所有的蛋白质中都含有甲硫氨酸，患者能吃的东西实在不多，如何兼顾病情控制与小孩的成长，常是家长和医护人员最头痛的问题。年纪小的孩子常会偷吃东西，长大了以后又常不服从家长及医护人员的建议，加上外出时饮食的的不便，甚至因此受到朋友的歧视。照顾先天代谢异常疾病的患者，实在是非常不容易的。

第十九页，共八十八页，2022年，8月28日AnalyteSpecimenExpectedFindingsNeonatewithHomocystinuriaUntreatedOlderIndividualwithHomocystinuriaControlHomocystinePlasma110-100µmol/L

(0.1-1.3mg/dL)>100µmol/L

(>3mg/dL)<1µmol/L

(<0.03mg/dL)Totalhomocysteine(tHcy)Plasma150-100µmol/L>100µmol/L<15µmol/LMethioninePlasma200-1500µmol/L

(3-23mg/dL)>50µmol/L

(>0.7mg/dL)10-40µmol/L

(0.2-0.6mg/dL)HomocystineUrine2DetectableDetectableUndetectableTable1.BiochemicalTestingtoEstablishtheDiagnosisofHomocystinuria第二十页，共八十八页，2022年，8月28日中国实用儿科杂志2004年6月第19卷第6期胱硫醚合成酶基因突变与同型胱氨酸尿症临床表型关系的探讨研究对象:收集2000～2002年来自5个家系的同型胱氨酸尿症患儿6例,其中男5例,女1例,年龄8～15岁

第二十一页，共八十八页，2022年，8月28日诊断依据(1)临床表现,包括智力障碍和骨骼畸形等;(2)血甲硫氨酸浓度升高(正常<67μmol/L);(3)培养皮肤成纤维细胞中CBS酶的活性降低。第二十二页，共八十八页，2022年，8月28日即使基因型相同,临床表型也有差异本研究中的两个兄妹,他们的基因型相同,但临床发病时间相差2年多。其哥哥在新生儿筛查中被发现有血甲硫氨酸的升高,测定皮肤成纤维细胞中CBS酶的活性,发现酶的活性测不到,随即开始接受治疗。而妹妹在新生儿筛查中甲硫氨酸含量不高

并且妹妹生后6个月内的血甲硫氨酸浓度监测均未发现异常,两岁半时才发现血甲硫氨酸含量升高,运动发育尚好,但存在智力障碍,特别是语言发育迟缓,培养的皮肤成纤维细胞中CBS酶的活性测不到。第二十三页，共八十八页，2022年，8月28日Naughten等曾指出有4种原因可以造成患儿在新生儿期间甲硫氨酸诊断不出来:(1)早出院;(2)低蛋白饮食,特别是母乳喂养;(3)筛查所定的甲硫氨酸正常值标准过高;(4)维生素B6反应型。第二十四页，共八十八页，2022年，8月28日高甲硫氨酸血症

Hypermethioninemia

(Methionineadenosyltransferasedeficiency,MET)第二十五页，共八十八页，2022年，8月28日病因学：此症为一先天性氨基酸代谢异常疾病，因基因突变造成将甲硫氨酸(methionine)转化成S-腺甘甲硫酸氨(S-adenosylmethionine；简称AdoMet)所需的酵素功能缺乏，此酵素称为methionineadenosyltransferase，MAT，会导致血液中的甲硫氨酸堆积并升高。此种甲硫氨酸升高并非因为高胱胺酸尿症(homocystinuria)、第一型酪氨酸血症(tyrosinemia)及肝脏疾病引起的，却仍然持续出现高甲硫氨酸现象的病症，所以被定义为高甲硫氨酸血症，又称为MAT缺乏症。甲硫氨酸参考值(μmol/L):7-55

第二十六页，共八十八页，2022年，8月28日临床上表徵：

大部分的患者的MAT酵素还有些许残余的功能，酵素活性只是部分不活化，所以多属于良性，一般而言没有明显之症状。但也有文献报告少部分的患者被发现有肌张力低下

、心智迟缓及迟发性的神经脱髓鞘(delayeddemyelination)等神经学的症状，则是因为属于MAT完全缺乏者。

第二十七页，共八十八页，2022年，8月28日诊断：甲硫氨酸的含量高于1mg/dL(67.1umol/L)

时应进一步复查，甲硫氨酸浓度若有持续上升之现象，即应进行确认诊断。阳性个案可能因为肝功能不良造成暂时性的甲硫氨酸浓度上升，或是由于先天代谢甲硫氨酸的酵素缺乏而导致高甲硫氨酸血症（Hypermethioninemia）或高胱氨酸尿症(homocystinuria)，因此需要进一步确认诊断。确认诊断除了小儿专科医师的临床评估之外，实验室的确认方法为分析血液及尿液中相关胺基酸的含量，必要时可测定表皮细胞中「胱硫醚合成酵素」的活性以确认诊断。此症与高胱胺酸尿症的区分，是在于此症患者之血中高胱胺酸浓度并无升高，尿中也不会出现高胱胺酸。

第二十八页，共八十八页，2022年，8月28日治疗：目前对于严重之患者，仍建议以低甲硫氨酸饮食进行饮食控制治疗，以维持血液中的甲硫氨酸在适合的浓度，并定期监侦生长发育，智力发展，血中甲硫氨酸浓度，以了解饮食控制的疗效。第二十九页，共八十八页，2022年，8月28日第三十页，共八十八页，2022年，8月28日枫糖尿病（maplesyrupurinedisease）第三十一页，共八十八页，2022年，8月28日是一种遗传性支链氨基酸代谢障碍的疾病，是由于在细胞线粒体基质内支链α酮酸脱氢酶（BCKD）多酶复合体功能有缺陷。使得人体内亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸在降解代谢过程中分别产生的α-酮异乙酸，α-酮-1-甲基戊酸和α-酮异戊酸。3种酮酸从小便排出，使尿呈甜的枫糖浆气味，故而得名。为常染色体隐性遗传性疾病，该病的发病率因种族、地区而不同。临床特点是婴儿期喂食困难，中枢神经受损临床表现和代谢性酸中毒，如果未及时得到正确的治疗，常在婴儿期即死亡。第三十二页，共八十八页，2022年，8月28日发病率1954年由Menkes和他的同事首次报告国外统计发病率为1/200000,再现风险率为25%。日本发病率:1:50万美囯发病率:1:20万第三十三页，共八十八页，2022年，8月28日枫糖尿病分型基因分型--根据基因突变有人把枫糖尿病分为IA型（E1α亚基突变）IB型（E1β亚基突变）II型（E2亚基突变）Ⅲ型（E3亚基突变）Ⅳ和Ⅴ则被保留作为特异性激酶和磷酸酶基因突变型，但迄今尚无报告第三十四页，共八十八页，2022年，8月28日根据临床表型典型型（重型）中间型间歇型硫胺素反应型E3缺乏型其中以典型型最多见，占75%。中间型和间发型对硫胺素治疗也有反应。枫糖尿病分型第三十五页，共八十八页，2022年，8月28日枫糖尿病临床表现临床表现不均一，主要与BCKD复合体活性降低的程度有关，而BCKD复合体活性是由E1、E2和E3基因的突变所决定。出生后即可发病，患者的尿、汗和耵聍中有特殊的枫糖臭味。第三十六页，共八十八页，2022年，8月28日典型型出生后24h内婴儿正常，一周后则出现酮酸中毒症状，表现为喂食困难、呕吐、代谢性酸中毒及神经系统受损表现。如惊厥、肌张力增高，甚至肌肉强直，呈角弓反张状，也可肌张力增高与松弛交替出现，嗜睡或昏迷。患者可有低血糖，但惊厥和昏迷并非低血糖所致，因为低血糖纠正后，这些症状并无改善。如果未得到正确诊断和治疗，患者常在数周或数月内死亡。本型是枫糖尿病中最严重的、也是最常见的一种类型。即使经治疗而存活，也可有智力低下和神经系统受损的后遗症。第三十七页，共八十八页，2022年，8月28日

间歇型发病始于6～9个月，此型病人常在应激情况下而诱发，如手术、感染和频繁呕吐等。发作时临床表现与典型型相似，并有共济失调，但这型病人BCKD复合体活性残留比典型型者高，约8~10%的病人可接近正常，故症状较轻，严重者也可于发作后死亡。轻型（或称中间型）在新生儿期尿中也有枫糖臭味和轻微症状，以后在患其他疾病时而诱发枫糖尿病。主要是神经系统受累的症状和体征。与典型型相同，但较轻，对用大剂量维他命B1治疗有反应。第三十八页，共八十八页，2022年，8月28日硫胺素反应型焦磷酸硫胺素（维他命B1）是BCKD复合体的辅酶，当BCKD复合体因E1、E2和E3基因突变而活性降低时，则需要大量以焦磷酸硫胺素为主组成的辅酶。临床表现也较轻，对大剂量（200mg/24h）维生素B1治疗3周才显示出疗效，但也有婴儿患者只要用维生素B110mg即有效。

第三十九页，共八十八页，2022年，8月28日E3缺乏型此型由于BCKD复合体特异性激酶缺乏，这种激酶为所有α-酮酸脱氢酶复合体所共有，故除BCKD复合体活性降低外，还有丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能受损而引起新生儿发生有机酸中毒，肌张力低下，进行性共济失调和严重的神经受损症状和体征。可在儿童期死亡。第四十页，共八十八页，2022年，8月28日尿液检查患者尿中由于排出由支链氨基酸代谢所产生的α-酮酸，故有枫糖臭味。Podebrad等对7例病人尿标本用相互选择性多维气相色层析-质谱仪检测法（enautio-MDGC-MS）检查，尿中有臭味的物质为4，5二甲基-3羟-2[5H]-呋喃酮（4.5dimethyl-3-hydroxy-2[5H]-furanone）,又名Sotolone。实验室检查第四十一页，共八十八页，2022年，8月28日测定支链氨基酸（包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和别异亮氨酸）从尿中排出的相应酮酸[即2-酮酸4-甲基-2酮戊酸（2-oxoacid4-methyl-2-oxopentenoate,KIC）、3-甲基-2-酮丁酸（3-methyl-2-oxobutanoate,KIV）、（S）-(S-KMV)、和（R）-3-甲基-2-酮戊酸[（R）-3-methyl-2-oxopantanoate,R-KMV）]。Schadewaldt等对10例患典型型枫糖尿病的血和尿分别测定其中的各组分浓度，结果表明前述各支链氨基酸从尿中排出的相应代谢产物从低到高依次为KIC（0.1~25%）、KIV（0.14~21.3%）、S-KMV（0.26~24.6%）和R-KMV（0.1~35.9%），尿中排出的游离支链氨基酸则很少。第四十二页，共八十八页，2022年，8月28日血液检查血中支链氨基酸测定

用自动氨基酸分析仪或离子交换色层析或串联式质谱荧光分析检测法可直接测定血中支链氨基酸浓度，包括亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸（alloisolucine）和缬氨酸。由于BCKD复合体活性减低或缺如，这些支链氨基在血中浓度都升高，其中特别是亮氨酸升高比其他3种支链氨酸更明显。在正常人血中别异亮氨酸的量很少，在本病中则有升高。因此测定血中别异亮氨酸水平具有诊断意义。第四十三页，共八十八页，2022年，8月28日产前诊断BCKDH复合体酶活性可用末梢血白细胞、皮肤纤维母细胞、淋巴母细胞、羊水细胞、绒毛膜细胞测定。其中测定羊水细胞的BCKDH活性可在产前作出诊断。第四十四页，共八十八页，2022年，8月28日临床诊断本病常发生于婴儿期，且临床表现极不均一，从无症状到有严重临床表现，故诊断不易。如能在新生儿中用串联质谱仪进行筛查，则可获得早期诊断。本病虽为遗传性疾病，但遗传方式为常染色体隐性遗传，故家族史对诊断没有帮助。新生儿尿、汗有枫糖臭味或出现不明原因的代谢性酸中毒应高度疑及本病。第四十五页，共八十八页，2022年，8月28日典型型者多见，主要临床表现为中枢神经受损，如肌张力增加、惊厥、嗜睡和昏迷，同时有代谢性酸中毒。临床诊断有赖于血浆支链氨基酸及其代谢产物2-酮酸（2-oxoacid）测定都升高，特别是不参与体内蛋白质合成的别异亮氨酸浓度升高更具诊断意义，或测定尿中支链氨基酸的代谢产物也有助于临床诊断。确诊必需用分子生物技术证实E1、E2或E3有突变，可用周围血中白细胞和皮肤纤维母细胞中所提取出来的这些酶基因的DNA用分子生物学技术进行突变检查。

第四十六页，共八十八页，2022年，8月28日由于该病属于常染色体隐性遗传，发病率低，人们对该病的认识不足，容易造成误诊，错过最佳治疗时机。目前在我国新生儿筛查尚未普及的情况下，对有喂养困难、嗜睡、反应差、发育滞后、易抽搐、呼吸困难甚至昏迷以及有异常气味等表现具4项以上的新生儿、婴儿、应高度警惕本病，需及时进行相关检查，争取早期诊断，早期治疗，改善患儿的预后。第四十七页，共八十八页，2022年，8月28日第四十八页，共八十八页，2022年，8月28日第四十九页，共八十八页，2022年，8月28日非酮性高甘氨酸血症

(Nonketotichyperglycinemia)

第五十页，共八十八页，2022年，8月28日此病症为甘胺酸的分解过程障碍，因而造成严重的神经症状，主要症状包括癫痫、肌肉无力、嗜睡以及昏迷、智力迟钝等所有病例发病时都有嗜睡和喂乳不良。窒息为另一个早期发病症状在婴儿早期开始发病,呈阵发性痉挛发作,有异常的肌张力和反射和显著的发育延迟,多数病例都在早期死亡本症是常染色体隐性遗传第五十一页，共八十八页，2022年，8月28日非酮性高甘氨酸血症（NKH）是一种代谢紊乱，其表现为血、尿及尤其在脑脊髓液（CSF）中大量甘氨酸的积聚。甘氨酸作为神经传递介质和神经调节物质，对大脑功能非常重要。甘氨酸的主要通过甘氨酸裂解系统（GCS）分解代谢，GCS是一种酶系统的复合体，包括P蛋白、H蛋白、T蛋白和L蛋白。大多数新生儿期即开始出现症状的患者是由P蛋白存在缺陷导致，而之后发作的患者据信存在H蛋白或T蛋白缺陷。

第五十二页，共八十八页，2022年，8月28日第五十三页，共八十八页，2022年，8月28日患者在出生时通常表现正常，而在出生后几天内出现倦怠、张力减退和喂食困难。脑部病变渐进至昏迷，患者需要辅助吸氧，并且大部分死于新生儿时期。度过了新生儿期的患者发展为难治疗的惊厥和智力迟钝。由于横隔膜痉挛，可能有打嗝的情况出现。甘氨酸浓度的上升。甘氨酸在脑脊髓液中与在血浆中的比例上升可用于NKH的诊断。肝GCS活性可指示这种代谢病的严重程度，同时可用于产前诊断。目前治疗药物以安息香酸钠为主，同时给予抗癫痫药物，低蛋白的饮食限制也是重要的，然而非酮性高甘胺酸血症的治愈机会不佳，通常不易存活。第五十四页，共八十八页，2022年，8月28日诊断标准一:生后72小时内发病,早期即有痉挛发作、生活力弱、喂养不良和窒息。二:无酮症酸中毒(丙酸血症相区别)。三:血浆、尿和脑脊液的甘氨酸水平升高,且比例失常。四:进行性精神和运动发育延迟,呈强直状态。脑电图呈明显的弥漫性异常,包括hypsarrythmia型改变。第五十五页，共八十八页，2022年，8月28日第五十六页，共八十八页，2022年，8月28日酪氨酸血症Tyrosinemia第五十七页，共八十八页，2022年，8月28日酪氨酸的分解代谢第五十八页，共八十八页，2022年，8月28日血液中升高的酪氨酸水平可源于三种酪氨酸代谢遗传疾病。酪氨酸血症I型于1957年被报道，由于缺乏延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）所致。患者以加拿大魁北克省法裔或斯堪的纳维亚人占绝大多数，其他族裔也有病例发现。本病发病率约为1/100000加拿大魁北克法裔人群发病率很高,可达1/2000酪氨酸血症II型，也称为眼皮肤酪暗锁血症，特症为影响角膜和皮肤，由于缺乏作用于酪氨酸分解的第一步的酪氨酸转氨酶所致。酪氨酸血症II型于1973年被报道，患者绝大多数是意大利人，其他族裔也有病例发现。酪氨酸血症III型是一种罕见的代谢病，由于缺乏4－羟基苯丙酮酸二氧化酶（4HPPD）所致，仅有少数病例被报道。除了这三种遗传疾病，暂时性酪氨酸血症是新生儿筛查时酪氨酸浓度升高的主要原因。第五十九页，共八十八页，2022年，8月28日酪氨酸血症I型通常在出生数月内逐渐显示肝肾综合症状。患儿表现为发育迟缓、肝肿大、肝功能紊乱以及由于肾小管功能障碍（范科尼综合症）导致的代谢性酸中毒和电解质紊乱。肝脏生物合成功能的下降导致凝血因子减少和出血体质，之后常常紧接着血清转氨酶水平大量抬升。未经诊断的患者肝病逐步发展到肝硬化、肝功能丧失直至死亡。任何时候患者可能发作包括腹水、黄疸和肠胃出血的急性肝危象。神经系统病症包括异常的疼痛感觉、虚弱、麻痹和呼吸衰竭。病症有很大风险发展到肝结节和肝癌。大多数未经治疗的患者死于婴幼儿期或儿童期。I型患者不会有智力迟钝的现象

第六十页，共八十八页，2022年，8月28日眼皮肤酪氨酸血症（II型）的症状为角膜溃疡和在手掌及脚底出现疼痛的角化斑。在少数病人身上可能出现智力迟钝的状况。这些症状被认为是由于酪氨酸在细胞和组织里晶化所致。酪氨酸血症III型的患者有神经系统的症状，智力迟钝及运动失调。新生儿的暂时性酪氨酸血症主要是代谢条件的自身限制导致的，常在早产儿身上发现，源自肝中4HPPD酶活性不成熟。通常这种状况到两个月时会自然缓解

第六十一页，共八十八页，2022年，8月28日酪氨酸很容易用串联质谱筛查新生儿干血片的方法测量。若酪氨酸浓度轻度到中度上升，但在后续检测中下降，说明是暂时性酪氨酸血症。这种暂时性上升与肝脏未成熟或功能障碍有关。在第一个样本中非常高或在第二个样本中高的酪氨酸浓度可能指示了遗传代谢缺陷。对这些患者的诊断包括测量血浆中氨基酸的浓度和通过尿有机酸分析寻找琥珀酰丙酮。第六十二页，共八十八页，2022年，8月28日在酪氨酸血症I型中可发现血浆中酪氨酸浓度中度升高，常常伴随着甲硫氨酸浓度上升或可能伴随着一般性的氨基酸血症。在尿液中发现琥珀酰丙酮可确诊为I型血症。I型的患者在淋巴细胞、红血球和肝组织中FAH活性缺乏。对酪氨酸血症I型的产前诊断可通过检测羊水中的琥珀酰丙酮和在绒毛绒膜细胞或培育的羊水细胞中FAH的活性来进行。第六十三页，共八十八页，2022年，8月28日酪氨酸血症II型的患者通常仅有酪氨酸浓度严重升高，且有酪氨酸尿。酪氨酸转氨酶活性可在肝和肾中测量。III型的患者酪氨酸浓度中度升高，血清和尿中存在4－羟基苯丙酮酸和4－羟基苯乳酸、4－羟基苯乙酸，可通过有机酸分析检测。4HPPD酶活性可在肝中测量。第六十四页，共八十八页，2022年，8月28日琥珀酰丙酮

(succinylacetone,SA)酪氨酸血症Ⅰ型酪氨酸血症Ⅱ

型酪氨酸血症Ⅲ型第六十五页，共八十八页，2022年，8月28日第六十六页，共八十八页，2022年，8月28日第六十七页，共八十八页，2022年，8月28日晚发型遗传性酪氨酸血症Ⅰ型1例遗传性酪氨酸血症Ⅰ型(hereditarytyrosinemiatypeⅠ),又称肝肾型酪氨酸血症,属常染色体隐性遗传,是由于肝、肾组织中酪氨酸代谢的终末酶延胡索酰乙酰乙酸水解酶(FAH)缺陷

,导致酪氨酸代谢障碍所致本病发病率约为1/100000多数患儿起病于新生儿或小婴儿期,肝功能受累显著。少数晚发型患儿通常起病于1岁以后,以生长发育迟缓、进行性肝硬化和肾小管功能受损等为主要表现第六十八页，共八十八页，2022年，8月28日国内、外文献报道的遗传性酪氨酸血症Ⅰ型病例多以肝脏损害为主要表现,起病较早;以肾性佝偻病为主要表现的晚发型病例在国内尚未见报道由于国内儿科对该病缺乏足够认识及受诊断技术的限制,误诊及漏诊率较高。本文报道起病于学龄前期,以肾性佝偻病为主要表现的晚发型遗传性酪氨酸血症Ⅰ型1例。第六十九页，共八十八页，2022年，8月28日临床资料1.1病史患儿,女,6岁1个月。1年前外院曾诊断“佝偻病”伴肝、脾肿大,予钙剂和活性维生素D3治疗2个月,随访病情无好转,患儿双下肢弯曲,渐加重并出现跛行,为求进一步诊治,于2007年4月17日入复旦大学附属儿科医院。患儿系足月顺产,第2胎第1产(之前人工流产1胎),否认出生时窒息抢救史。生后母乳喂养,10月龄起添加辅食,婴幼儿期生长发育相当于同龄儿,智力正常。父母体健,系姨表兄妹近亲婚配,母孕期体健。家族中无类似患者。第七十页，共八十八页，2022年，8月28日实验室检查:血、尿常规检查未见异常。肝、肾功能检查示：血清总胆红素9.6μmol.L,直接胆红素3.7μmol·L,ALT18U·L,AST21U·L碱性磷酸酶1694U·L(参考值42～383U·L),γ-

谷氨酰转肽酶82U·L,BUN316mmol·L,Cr20μmol·L。血钙2.41mmol·L,血磷0.63mmol·L(参考值1～1.95mmol·L)。血甲胎蛋白412.8μg·L-1(参考值0～20μg·L)第七十一页，共八十八页，2022年，8月28日凝血全套及蛋白电泳检查未见异常。尿钙/Cr比值0.79(参考值<0121),尿微球蛋白系列示NAG(N-乙酰β-D-氨基萄葡糖苷酶)5.0U·LIgG39mg·L(参考值0～8.8mg·L),转铁蛋白2.2mg·L,白蛋白32.9mg·L(参考值0～30mg·L),α1-微球蛋白43.6mg·L(参考值0～12mg·L),提示肾脏损害以肾小管损伤为著。尿可滴定酸(TA)检测:pH6,HCO3

12mmol·L,TA37mmol·L,NH4

49mmol·L(参考值>56mmol·L),提示肾小管酸中毒。肝病原学检测示弓形虫、EB病毒和单纯疱疹病毒抗体均(-)。第七十二页，共八十八页，2022年，8月28日血串联质谱分析:酪氨酸835.8μmol·L(参考值19～120μmol·L),甲硫氨酸浓度正常尿有机酸气相色谱-质谱分析示大量4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸和4-羟基苯丙酮酸排出。尿琥珀酰丙酮定量分析示琥珀酰丙酮显著升高,为27.48mmol·molCr(参考值<2.5mmol·mol-1·Cr-1)第七十三页，共八十八页，2022年，8月28日第七十四页，共八十八页，2022年，8月28日遗传性酪氨酸血症Ⅰ型在临床上可分为急性和晚发型

,发病愈早,病情愈重。急性患儿多在新生儿期急骤起病,病情进展迅速早期症状类似于新生儿肝炎,如呕吐、腹泻、嗜睡、生长迟缓、肝脾肿大、水肿、黄疸、贫血、PLT减少和出血症状等,常在3～9月龄死于肝功能衰竭第七十五页，共八十八页，2022年，8月28日晚发型通常在1岁以后发病,以生长发育迟缓、进行性肝硬化和肾小管功能受损如低磷血症性佝偻病、糖尿、蛋白尿以及氨基酸尿(Fanconi综合征)等为主,部分患儿常并发肝肿瘤。一般在10岁以内死亡。约40%患儿在病程中会有急性末梢神经受累危象发生。在危象发生前常有轻微感染、食欲不振和呕吐等前驱症状,患儿活动减少且易激惹,随即迅速出现严重的疼痛性感觉异常,以双下肢为主,患儿常过度伸展躯干与颈部,如角弓反张,以减轻疼痛;同时伴有自主神经异常症状,如血压增高、心动过速和肠麻痹等;约1/3患儿在危象发作时可出现肌张力降低,甚至出现瘫痪现象。少数患儿可发生呼吸肌麻痹而导致窒息死亡。危象发作可持续1～7d。患儿智力正常,神志清晰。第七十六页，共八十八页，2022年，8月28日第七十七页，共八十八页，2022年，8月28日高脯氨酸血症

Hyperprolinemia第七十八页，共八十八页，2022年，8月28日医生和研究人员已确认了两种脯氨酸血症，均涉及脯氨酸的遗传代谢缺陷。脯氨酸在自然界中广泛存在，能在各种食物中发现。脯氨酸血症I型（HP-I）的表现为血液中脯氨酸水平异常增高，其由脯氨酸氧化酶(prolineoxidase(POX))缺陷导致，脯氨酸氧化酶对脯氨酸的正常裂解（代谢）是必须的。通常HP-I没有临床表现(有些病人出现神经学(精神异常)，肾，听力缺陷)。尿液中不出现P5C脯氨酸血症II型（HP-II）由Δ－1－吡咯啉－5－羧化物脱氢酶（P5C）缺陷所致，也导致血液中高脯氨酸水平。这种酶的作用物－吡咯啉－5－羧化物（P5C）通过尿排泄。脯氨酸血症II型的临床表现比I型更严重，通常包括轻微的智力迟钝和抽搐。

第七十九页，共八十八页，2022年，8月28日HP-I和HP-II患者的血浆中仅有脯氨酸浓度异常，但在尿液中脯氨酸、羟脯氨酸和甘氨酸浓度上升。对HPI的诊断通常为排除的结果，也就是说，对于不是由P5C脱氢酶缺陷（HP-II）导致的脯氨酸血症即假设为HP-I。治疗幸运的是，脯氨酸血症患者的医学后果是温和的，通常对治疗没有强烈的要求。即使对儿童