第十九章 药物的新剂型（第3节靶向制剂）

第十九章药物的新剂型第三节靶向制剂

一、概述

靶向制剂，是一类利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向)、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值)和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞的靶向给药新剂型的统称。（一）靶向制剂的分类

①按给药途径分为注射用靶向制剂和非注射用靶向制剂两大类；②按分布水平可分为一级(器官)靶向、二级(组织)靶向、三级(细胞)靶向和四级(亚细胞、分子)靶向；③按载体材料组成、粒径大小、形态特征和靶向原理而分为微球，纳米球、脂质体、乳剂、复乳、大分子药物载体、前体药物等；④按靶向制剂所具有的功能可分为单功能靶向制剂、双功能靶向制剂和多功能靶向制剂；⑤按靶向性原动力可分为被动靶向、主动靶向和物理靶向等。

（二）靶向制剂的质量要求

对于注射用靶向制剂而言，其质量首先应符合一般注射剂的质量要求，如无菌、无热原、无过敏性物质、无降压物质等；其次，载体中药物的突释效应低，载体应符合具有定位蓄积、控制释放和无毒可生物降解(少数也有不可降解，如乙基纤维素EC)三项基本要求。除此而外，根据不同的给药方式，对粒度的要求亦不同，如肺部靶向载体的粒径应大些。

（三）靶向制剂的研究进展

（四）靶向性评价

1.相对摄取率re

re=(AUCi)p/(AUCi)s

2.靶向效率te

te=(AUC)靶/(AUC)非靶

3.峰浓度比Ce

Ce=(Cmax)p/(Cmax)s

二、被动靶向制剂

被动靶向制剂(passivetargetedpreparation)是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。

（一）脂质体和类脂质体

1.脂质体脂质体靶向性主要通过①巨噬细胞吞噬；②血流动力学；③病变组织对脂质体的亲和性；④病变组织的通透性等机理实现。（1）通过巨噬细胞的吞噬而靶向

①.激活巨噬细胞，防止肿瘤转移。

②载药脂质体被吞噬，而靶向释药。

（2）利用血流动力学靶向释药：脂质体在流经血栓部位时，相对于流经其他非血栓部位时所受的压力不同，从而使包入脂质体内部的物质优先释放出来，集中在血凝块周围，形成局部高浓度。

（3）缺血心肌的靶向正常大鼠心肌细胞与脂质体以四种方式作用，即融合(fusion)、内吞(endocytosis)、吸附(adsorption)和磷脂分子交换(exchange)，而缺氧改变了心肌细胞对脂质体的摄取方式，并增加其摄取能力。缺血心肌组织对脂质体，尤其对带正电荷脂质体的摄取显著增加，其摄取量按序为：缺血-再灌注区>梗塞边缘区>非缺血区>梗死区。

（4）利用病变组织的通透性：肿瘤组织和炎症组织的通透性均较正常组织的通透性高，脂质体可以穿过血管内皮间隙而靶向病变组织。提高脂质体的体内循环稳定性，则有可能提高其靶向性。提高脂质体的体内稳定性有多种途径，如增加双分子层膜中胆固醇比例、减小粒径和进行表面修饰等。

2.类脂质体(niosomes)

类脂质体是由非离子表面活性剂与(或不与)胆固醇及其他物质构成的具有双分子层结构的单室或多室囊泡，作为药物载体，在许多方面与脂质体相似，

（二）纳米球、纳米囊[15-18]

纳米球(囊)系大小为10～1000nm，活性成分溶解、夹嵌、包裹在其中和/或吸附与连接其上的固态胶体颗粒。根据构建颗粒的骨架是连续的实体还是壳状壁膜，可将其分为纳米球(nanospheres)和纳米囊(nanocapsules)。作为靶向制剂的纳米球(囊)具有如下特点：①提高对肿瘤细胞的选择性；②降低对正常组织，如心肌的毒性；③防止药物在转运过程中过早失活；④在靶部位缓释；⑤改进给药方案，降低剂量，缩短给药时间，减少给药次数。

（三）微球与微囊

作为靶向制剂的微球(microsphere)与微囊(microcapsule)，其粒径相似，一般控制在1～250μm之间，但结构上略有差异。微球系一微小球状实体，为基质型骨架微粒；而微囊属薄壳型微粒制剂。制备微球(囊)的材料有生物可降解物质和生物不可降解物质两大类。作为靶向制剂的材料，应首选生物可降解物质，如蛋白类(明胶、白蛋白)、糖类(淀粉、葡聚糖、壳聚糖等)、合成聚合物类(聚乳酸等)。将药物制成微球(囊)，可达到缓释和靶向的目的。靶向治疗主要通过动脉栓塞和利用毛细血管床的机械滤过或巨噬细胞的吞噬达到目的。

（四）注射用乳剂、微乳乳剂和微乳的基本组成相似，两者的主要差别在于粒径。通常所说的微乳，是粒径为10～100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系，外观上是透明的液体；而乳剂的粒径要比微乳大，可超过1μm，外观为乳白色。乳剂或微乳作为静脉注射给药载体，其靶向性能与其它微粒制剂相似，乳滴经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。

三、主动靶向制剂

主动靶向制剂不同于被动靶向制剂，是一类经过特殊和周密的生物识别(如抗体识别、配体识别等)设计，将药物导向至特异性的识别靶区，实现预定目的的靶向制剂。包括修饰的药物载体和前体药物两大类。

（一）修饰的药物载体

1.免疫载体是利用抗体-抗原反应，将连有(物理吸附或共价交联)抗体的载体，主动地靶向传递至具有与所连抗体相对应抗原的器官、组织和细胞的一类载体。

(1)免疫偶联物

(2)免疫脂质体

(3)免疫纳米粒(囊)

(4)免疫微球

(5)免疫红细胞

2.配体介导的载体目前研究较多的是转铁蛋白和半乳糖介导的靶向递药系统。

正常细胞和肿瘤细胞表面均存在着转铁蛋白受体，但癌细胞表面的受体是正常细胞的2～7倍，癌细胞转铁蛋白受体与转铁蛋白的亲和力是正常细胞转铁蛋白受体的10～100倍，利用正常细胞和癌细胞表面转铁蛋白受体的差异，以转铁蛋白修饰药物载体如脂质体，可使其具有导向癌细胞的靶向性。

3.PEG修饰的载体PEG修饰载体的主要目的，是为了延长载体的体内循环时间，增大载体的寻靶机会，故而亦称为长循环载体(longcirculationcarriers)或PEG化载体(pegylatedcarriers)。至今已见报道的有：PEG化脂质体、PEG化乳剂、PEG化纳米粒等，其中PEG化脂质体研究得较多。

（二）前体药物前体药物(prodrug)，是一类由活性药物(activedrug，亦称为母药)通过一定方法衍生而成的药理惰性化合物，在体内经酶解或非酶解途径释放出活性药物。

四、物理靶向制剂

磁性微球、磁性纳米球(粒、囊)、磁性乳剂、磁性红细胞和磁性脂质体等

1.磁性微球

此处所说的磁性微球是磁性药物微球的简称，由磁性材料、骨架材料和药物三部分组成。相对于普通(非磁性)微球制剂而言，磁性微球具有如下特点：①提高靶区药物浓度，提高疗效，减少用药剂量，降低不良反应；②加速药物在靶区的聚集，达到速效目的；③微球在磁场附近聚集，与单个微球相比，药物的扩散路程变长，缓释性更大；④在磁场的作用下，小于血管的微球或微球碎片仍可以在靶部位滞留。

2.磁性脂质体

含Fe3O4微粒的5-Fu磁性脂质体兔耳静脉注射后，在磁场定位区血管中滞留达总量的80%。Diadonium磁性脂质体具有选择性肌松作用[24]。

（二）栓塞靶向制剂

栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成拴塞的一类靶向制剂。

（三）热敏靶向制剂

热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。至今，热敏脂质体是一类被研究较多的热敏靶向制剂。在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速药物的释放。

（四）pH敏感脂质体

pH敏感脂质体是一类对pH值敏感，脂质双分子层稳定性随环境pH值变化而变化的脂质体。目前所研究的pH敏感脂质体主要有两大系统