多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征（polycysticovariansyndrome，PCOS）是一种发病多因性、临床表现呈多态性的内分泌综合症，以雄激素过多和持续无排（charonic

anovulation）为临床主要特征，是导致生育期妇女月经紊乱最常见的原因之一。其发病原因至今尚未阐明，因Stein和Leventhal于1935年首先报道，故又称Stein-Leventhal综合症。内分泌特征PCOS的主要内分泌特征包括：1、雄激素过多；2、雌酮过多；3、促性腺激素比率失常；4、胰岛素过多。病理生理可能机制涉及以下几方面1、下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能异常由于垂体对GnRH敏感性增加，分泌过量LH及卵巢中作为雄激素形成酶的细胞色素（cytochromep-450c17）的功能失调，导致卵巢间质、卵泡膜细胞产生过量雄激素。卵巢内高雄激素抑制卵泡成熟，引起发育中的卵泡闭锁，不能形成优势卵泡，以致雌激素的正常分泌模式中断，但很多小卵泡仍然分泌雌激素，因而PCOS患者兼有高雄激素和高雌激素，但以雄激素过多占优势。PCOS时过多的雄激素主要是雄烯二酮和睾酮，尤其是游离睾酮增加；过多的雌激素主要是雌酮（E1）增高，是雄烯二酮在周围组织中芳香化酶转化结果，而雌二醇（E2）处于早卵泡期水平，而FSH水平相对降低。LH水平上升又促进卵巢分泌雄激素，进一步形成雄激素过多、持续无排卵的恶性循环。2、高胰岛素血症和胰岛素抵抗（insulinresistance）研究证明，肥胖的PCOS患者中有30%~45%存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症。过量的胰岛素作用于卵巢内相应受体，加之局部雄激素的过量分泌，导致卵泡发育，但成熟障碍，无优势卵泡形成。高胰岛素血症可抑制肝脏性激素结合球蛋白（SHBG）的合成，使体内游离雄激素增加，雄激素尚可通过垂体的胰岛素受体使LH分泌增加。严重的胰岛素抵抗患者可发生雄激素过多、胰岛素抵抗和黑棘皮症综合征，表现为高睾酮和高胰岛素状态，黑棘皮症是胰岛素抵抗的标志。3、肾上腺内分泌功能异常

50%PCOS患者中存在脱氢表雄酮（DHEA）及脱氢表雄酮硫酸盐（DHEAS）升高，可能与PCOS患者肾上腺中合成甾体激素的关键酶活性增加，以及肾上腺细胞对促肾上腺皮质激素（ACTH）敏感性增加及功能亢进有关。【病理】1、卵巢的变化双侧卵巢均匀性增大，为正常妇女的2~5倍，包膜增厚，呈灰白色，切面可见卵巢白膜均匀性增厚，其下可见许多直径<1cm的囊性卵泡。镜下见白膜增厚、硬化，皮质表层纤维化，细胞少，可有显著的血管存在。白膜下含有很多闭锁卵泡和处于不同发育期卵泡及其黄素化，卵巢间质有时可见黄素化间质细胞。但无成熟卵泡生成及排卵迹象。2、子宫内膜变化PCOS患者因无排卵，子宫内膜长期受雌激素刺激，呈现不同程度的增生，甚至呈不典型增生；长期持续无排卵增加子宫内膜癌的发生几率。临床表现PCOS好发于青春期及生育期妇女，常见的临床表现有：1、月经失调为PCOS患者主要症状，常表现为闭经或月经稀发，闭经多为继发性，闭经前常有月经稀发或过少。也有少数患者表现为月经过多或不规则出血。2、不孕生育期妇女因排卵障碍及月经失调而导致不孕。3、多毛、痤疮由高雄激素引起，可出现不同程度的多毛，表现为体毛丰盛，尤其是阴毛，分布常呈男性型。油脂性皮肤及痤疮也常见，与体内雄激素积聚刺激皮脂腺分泌有关。。4、肥胖

50%以上PCOS患者肥胖（体重指数≥25），其脂肪分布及体态无特异性。肥胖的产生与雄激素过多、未结合睾酮比例增加及雌激素长期刺激有关。5、黑棘皮症由雄激素过多引起，常在阴唇、颈背部、腋下、乳房下颌腹股沟等处皮肤出现灰褐色色素沉着，呈对称性，皮肤增厚，质地柔软辅助检查1、基础体温测定多表现为单相。2、B型超声检查子宫小于正常；双侧卵巢增大，包膜回声增强，轮廓较光滑，间质增生回声增强，可见多个2~8mm直径的无回声区围绕卵巢边缘，称为项链征。连续监测未见主导卵泡发育及排卵迹象。3、诊断性刮宫应选择月经前数日或月经来潮6小时内进行，表现为子宫内膜呈增生期或不同程度增生，无分泌期变化。年龄>35岁的患者应常规行诊断性刮宫，以早期发现子宫内膜不典型增生或子宫内膜癌。4、腹腔镜检查直接窥视，可见卵巢增大，包膜增厚，表面光滑，呈灰白色，有新生血管。包膜下显露多个卵泡，但无排卵征象（排卵孔、血体或黄体）。腹腔镜下取卵巢组织送病理检查，可明确诊断。5、激素测定（1）血清FSH、LH测定：血清FSH值偏低，LH值升高，LH/FSH≥2~3。LH无周期性排卵前峰值出现。（2）血清睾酮、双氢睾酮、雄烯二酮浓度测定：睾酮水平通常不超过正常范围上限2倍，DHEA、DHEA-S浓度正常或轻度升高。（3）尿17-酮类固醇：正常或轻度升高，正常时提示雄激素来源于卵巢，升高时提示肾上腺功能亢进。（4）血清雌激素测定：雌二醇为正常值或稍增高，其水平恒定，缺乏周期性变化，E1/E2高于正常周期。（5）血清催乳激素（PRL）测定：部分患者血清PRL轻度增高。（6）其它：PCOS尤其肥胖患者，应测定空腹血糖及口服葡萄糖耐量试验（OGTT），条件时测定空腹胰岛素水平（正常<20mU/L）及葡萄糖负荷后血清胰岛素最高浓度（正常<150mU/L）。6、盆腔充气造影或盆腔双重造影见双侧卵巢增大，大于1/4的子宫阴影，约有1/3病例卵巢大小在正常范围内。目前此项检查已被腹腔镜取代。诊断根据临床表现和辅助检查不难诊断。目前认为诊断PCOS的主要标准为：1.持续无排卵；2.高雄激素；3.高雄激素的临床特征；4.排除其它病因。次要诊断标准为：1.胰岛素抵抗；2.LH/FSH比率≥2~3；3.与高雄激素相关的间隙性无排卵；4.多毛症。鉴别诊断1.卵泡膜细胞增殖症临床和内分泌征象与PCOS相仿但更严重，肥胖和男性化更明显，睾酮水平高达5.2~6.9nmol/L，而DHEA-S正常。镜下表现为卵巢皮质有一群卵泡膜细胞增生。2.卵巢男性化肿瘤如睾丸母细胞瘤、门细胞瘤、肾上腺残迹肿瘤等均可产生过量雄激素，但当血清睾酮值>6.9nmol/L时，可排除此种类型肿瘤。男性化肿瘤多为单侧性实性肿瘤，进行性增大明显，B型超声、CT或MRI可行定位。3.肾上腺皮质增生或肿瘤血清DHEA-S>18.2μmol/L时，应与肾上腺皮质增生或肿瘤相鉴别。肾上腺皮质增生患者ACTH兴奋试验反应亢进，过夜地塞米松抑制试验时抑制率≤0.70；肾上腺皮质肿瘤患者则对这两项试验均无明显反应。【治疗】1.一般治疗对肥胖的PCOS患者，应通过加强锻炼、饮食控制、服用降代谢的减肥药等以减轻体重，有利于降低胰岛素、睾酮及SHBG水平，并有可能恢复排卵及生育功能。2.药物治疗（1）降低LH水平1）口服避孕药（oralcontraceptives，Ocs）：使卵巢和肾上腺产生的雄激素降低。避孕药中孕激素成分通过反馈作用抑制LH的异常高分泌，减少卵巢产生雄激素，而雌激素成分使性激素结合球蛋白浓度增加，导致游离睾酮减少。常用口服短效避孕药，周期性服用。用药6~12个周期可抑制毛发生长和治疗痤疮。2）醋酸甲羟孕酮：用于治疗多毛症。醋酸甲羟孕酮可直接影响下丘脑-垂体轴，减少GnRH产生及促性腺激素的释放，导致雄激素及雌激素降低。使用方法为每日20~40mg口服，或长效制剂150mg肌注，每6周至3月一次。3）促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）；常用于有生育要求而难于控制的高LH水平患者。GnRHa可降调节垂体Gn分泌，从而减少卵巢合成雄激素。主要药物如诺雷德（zoladex）3.6mg，达必佳（decapeptyl）3.75mg，达菲琳（diphereline）3.75mg，月经周期第2日皮下注射，每28日一次。使用时为防止骨质丢失及其它激素降低引起的副反应，可同时使用口服避孕药或雌激素，即反加疗法。（2）降低血雄激素水平1）糖皮质类固醇：适用于PCOS雄激素过多为肾上腺来源或混合性来源者。常用药物为地塞米松，每晚0.25mg口服，可有效抑制脱氢表雄酮硫酸盐浓度。剂量不宜超过0.5mg/d，以免过度抑制垂体-肾上腺轴功能。2）酮康挫（ketoconazole）：可抑制类固醇形成酶的细胞色素，降低睾酮、游离睾酮及雄烯二酮水平。使用方法为20mg，每日一次。3）螺内酯（spironolactone）：是人工合成的17-螺内酯甾类化合物，具有抑制卵巢和肾上腺合成雄激素，并在毛囊竞争雄激素受体的作用。抗雄激素时剂量为每日50~200mg，治疗多毛时需用药6~9个月。出现月经不规则者可与口服避孕药联合应用。4）醋酸环丙孕酮（cyproteroneacetate，CPA）；可合成17-羟孕酮衍生物，与睾酮和双氢睾酮竞争受体，并诱导肝酶加速血浆雄激素的代谢廓清，从而降低雄激素的生物效应。目前常用达英-35（diane-35），每片含CPA2mg、炔雌醇（EE）35μg，作周期疗法，即于出血第1日起，每日口服1片，连续21日，停药7日后重复，共3~6个月。（3）改善PCOS的胰岛素抵抗：甲福明（metformin）为双胍类治疗非胰岛素依赖型糖尿病药，通过降低血胰岛素，可纠正PCOS患者的高雄激素状态，改善卵巢排卵功能，提高促排卵治疗的效果。4）诱发排卵：详见本章第一节。由于PCOS患者诱发排卵时易发生卵巢过度刺激综合征，必须加强预防措施，主要包括：（1）HMG-HCG不作为PCOS