中药新制剂质量标准的制定及稳定性

第八章

中药新制剂质量标准的制定及稳定性

中药新制剂与天然药物注册分类天然药物研究的技术要求中药新制剂的研发问题及质量标准制定考虑因素中药新制剂稳定性创新药的现状药物创新基础薄弱过多关注对化学物质的创新，忽视临床应用价值未充分认识到创新药研究的最大风险在临床研究阶段药品管理法药品注册管理办法药物临床试验质量管理规范药品管理法实施条例中药品种保护条例药物非临床研究质量管理规范药品标签和说明书管理规定药品进口、药材管理办法药品包装材料和容器管理办法规章（局令）规范性文件法律行政法规药品注册管理法规体系药品注册管理法规体系■其他规范性文件中药品种保护指导原则生物制品相关管理要求医院制剂注册管理办法（试行）等附件1：天然药物注册管理补充规定（征求意见稿）附件2：天然药物研究技术要求（征求意见稿）天然药物应保证上市药品批与批之间质量的稳定均一可控，明确全过程质量控制的方法和条件，尽量阐明所含化学成分。天然药物处方组成鼓励采用提取物。提取物应建立质量标准，包括所用原料的质量标准，明确从原料至提取物的生产工艺及关键参数。天然药物所用原料（植物、动物、矿物）应建立质量标准，明确原料基原、产地、采收条件、产地加工和质控方法及保存条件，说明资源状况。使用中国药典收载的中药材为原料的，可以直接采用药典标准。天然药物的生产工艺应明确原料前处理方法，明确提取、分离、纯化等工艺步骤的方法、条件和关键参数，说明辅料的质控方法和使用情况，提供保证质量稳定性的研究资料。生产工艺的确定应符合其所含化学成分性质的要求，并能从有效性或安全性方面说明工艺路线的合理性。未在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物中提取的有效部位，所含有效成分或活性成分的含量限度和控制应有充分合理的依据，并能保证其质量的稳定和均一。天然药物复方制剂应采用主要药效学试验证明处方组成的药效学作用和组方的合理性，必要时应说明处方组成之间的相互作用。天然药物应进行体内过程研究，以有效成分或活性成分进行体内吸收、分布、代谢和排泄研究，了解其基本药代动力学特点。天然药物应提供充分的有效性和安全性研究资料，并进行作用机理研究。有人用历史的原料、提取物和制剂，其人用历史及既往文献研究可作为临床前安全性评价的参考依据。天然药物研究技术要求

（一）药材生产

（二）天然药物提取物（三）天然药物制剂（四）质量研究1、对天然药物用原料及提取物应进行深入而系统的化学成份及活性成分研究。2、应提供提取物的成分组成及主要化学成分的化学结构（包括立体结构）及理化性质等研究资料，并结合试验研究或文献资料阐明主要化学成分的安全性及有效性。3、应采用与拟申请适应症直接相关的模型和指标进行有效成分的研究，基本明确有效成分。（五）质量标准1、应当建立天然药物原料、提取物及制剂的质量标准。2、质量标准中应建立较全面反映药品质量的检测项目，体现与药品安全性及有效性的关联，体现原料、提取物及制剂的特点，体现质量研究的进展等。3、应参照《中国药典》的格式和规范，撰写原料、提取物及制剂的质量标准，并提供相应的质量标准起草说明。（五）质量标准4、质量标准中所用检测方法的方法学研究应参照《中国药典》附录“中药质量分析方法验证指导原则”进行研究。5、应建立能定性反映出提取物或原料特点的专属性鉴别项。复方制剂质量标准中的鉴别项应能体现所有原料或提取物的特点。必要时，应建立区别于易混淆原料或提取物的专属性鉴别方法。用于鉴别的指纹图谱，可采用对照提取物对照等方法。若所用原料为《中国药典》未收载的药材，一般应进行原植物的鉴定，并在起草说明中提供本草考证、药用资源调查及临床应用情况等资料。6、应根据原料、提取物及制剂的特点，建立能够反映药品质量的检查项，并规定合理的限度。检查项限度的确定应以相关安全性及有效性研究结果为依据，并参考多批代表性样品的检测结果及稳定性考察数据。7、除有效成分类天然药物外，多成份天然药物的提取物及制剂质量标准中一般应建立指纹图谱，以较全面反映天然药物的质量。质量研究明确的主要化学成分及活性成分等应在指纹图谱中得到体现。原料、提取物、制剂的指纹图谱应具相关性。色谱峰较多的样品，可以多个对照品对照，或以对照提取物为对照物。除相似度外，可采用指纹图谱的特征描述，或色谱峰的个数、相对峰面积及相对保留时间等为指标。8、应建立有效成分或活性成份的含量测定项，有条件的可建立生物活性检测项。含量测定或生物活性检测项应根据有效性、安全性等研究结果规定合理的限度范围。含量测定指标一般应避免选择无专属性的指标成分、低活性的微量成分、需水解后测定的指标成分等。8、若活性成分含量低于0.1%，应增加大类有效成份总量的测定方法，如总黄酮、总生物碱、总皂苷等。复方制剂处方中所含多个提取物均应建立相应含量测定项；提取物若由多个原料制成，也应在质量标准中建立相应原料的含量测定项。必要时应建立多个含量测定项或生物活性检测项，以较全面反映药品的质量。（六）稳定性研究1、天然药物的原料、提取物及制剂的稳定性一般应按照《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》进行研究。2、有效成分及其制剂的稳定性可参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》进行研究。3、直接接触药品的包装材料或容器应符合有关法规要求，并提供质量标准及选用依据，必要时提供相容性研究资料2006年10月，FDA依据《植物药研究指导原则》批准了第一个植物药处方药veregen软膏上市。强化GLP的实施执行2006年，SFDA发布通知，要求从2007年1月1日开始进行的中药、天然药物注射剂、有效成分和有效部位新药的非临床安全性实验必须在GLP认证通过的实验室进行。对于中药复方制剂的非临床安全性实验则仍未强制要求在GLP认证通过的实验室进行，这主要是出于对我国国情和当前国内新药研究开发实际水平的考虑加强对辅料非临床安全性研究的重视从veregen软膏的非临床安全性研究可以看出FDA当局和企业对新药用辅料的非临床安全性研究的重视，哪怕是由于辅料用量发生了较大的变化。veregen软膏的辅料异丙基十四酸酯因用量较常规增，申办人便专门针对该辅料进行了一系列非临床安全性研究[4]。而国内目前中药和天然药物有效部位或有效成分新药在药用辅料非临床安全性方面的研究水平与之比较尚有较大的差距。我们甚至没有具体的针对新药用辅料非临床安全性评价的技术要求，在平时品种的审评过程中，对于辅料尤其是辅料用量超出常规时，其非临床安全性研究因素和要点的考虑是存在欠缺的。在当前新药用辅料不断出现，同时也可能暴露安全性问题的情况下，应充分重视对辅料非临床安全性的研究及相关评存在问题

有效部位新药的常见问题工艺研究的常见问题有效部位的确认

在中药有效部位新药的研究中,明确有效部位是工艺研究的基础,有效部位确认失误,工艺就会误入歧途。

如挥发油----------是按物理性质划分的一类成分，其中所含成分的化学结构相差较大,成分种类多、含量波动大,直接以挥发油为有效部位欠妥,不利于保证不同批次药品质量的稳定。--------作必要的纯化,使得相同结构类型的有效成分总量大于挥发油的50%。

有效部位新药存在问题

总脂肪酸----------作为平喘、降血糖、抗肿瘤的有效部位,脂肪酸是日常饮食中的成分之一,将其作为药物有效成分的理论依据和文献依据均较薄弱,若总的脂肪油表现出一定的生物活性,需关注是否为脂肪油中除脂肪酸以外成分的活性,是否能在规范的重复试验中观察到相同的药效,其活性强度是否足以支持成为一个新药。

有效部位新药质量标准中质控指标的确定

工艺的因素

采用有机溶剂萃取工艺-有机溶剂残留量检查方法；

采用大孔树脂纯化-有关杂质控制工艺中采用水提、醇提等多条工艺路线的,可同时建立多个与工艺相关的质控指标。工艺研究-需要采用质量标准中的方法进行评价--有效成分的提取率进行优选。中药新药工艺研究的常见问题剂型选择剂型选择应符合临床及药物性质的需要,目前中药新药的剂型选择还能见到以下不合理情形:

处方含苦味、腥味药材--------口含的方式给药,降低了临床用药的顺应性;

中药新药工艺研究的常见问题

治疗牙痛的新药---选择口胶剂,需要不断咀嚼才能使药物释放出来,加剧患者的痛苦;

有的新药服用量大，却选择口崩片为剂型,一次服用5-6片,难以在口腔中迅速崩解;

工艺路线的确定复方中药新药的工艺路线研究中,有的在有效成分还不清楚的情况下,就盲目采用大孔树脂等方法进行纯化,追求所谓“现代化”,结果影响疗效合煎时药物成分的相互作用有些源于试验研究的科研方,不分析药材所含成分的特点,一律采用合煎的方法，忽略了：

含生物碱药材与含鞣质类成分的药材混煎时可能产生沉淀

含有机酸较多的药材与含皂苷较多的药材合煎时可能发生水解等;

还有的品种,对处方中含挥发油药材的处理不当