第十五章杂环化合物

第十五章杂环化合物HeterocyclicCompounds有机化合物的基本类型链状化合物环状化合物纯碳环化合物杂环化合物含有非碳成环原子的环状化合物成环原子均为碳原子的环状化合物杂原子常见杂原子为N、O、S第一节分类和命名一、分类1.根据是否有芳香性分类芳杂环脂杂环符合Hückel规则的平面型芳香性杂环2.根据环状大π键的π电荷密度分类

富π芳杂环缺π芳杂环芳杂环具有吸电子型电子结构的芳杂环具有斥电子型电子结构的芳杂环3.根据环的大小分类三元杂环四元杂环五元杂环六元杂环七元杂环八元杂环大环杂环常见杂环为五元杂环六元杂环4.根据杂原子数目分类含一个杂原子含二个杂原子含多个杂原子同多杂杂环（含一种杂原子的多杂杂环）混多杂杂环（含两种以上杂原子的多杂杂环）5.根据环的数目分类单环杂环二环杂环多环杂环稠杂环（杂环与杂环稠合）芳稠杂环（苯环与杂环稠合）三聚氰胺H2N-C≡N(氰胺）6.根据多环的连接方式分类稠（环）杂环桥（环)杂环螺（环）杂环巨杂环杂环多面体丁公藤碱河豚毒素氮穴类化合物卟吩环系大环醚二、命名基本原则：

以IUPAC组织1979年制定的规则为标准，以具有特定俗名和半俗名的45个杂环化合物为命名的基础，以我国的“音译法”为原则对杂环化合物进行命名（一）特定杂环母核的命名规则1.

单杂环母核编号一般从杂原子开始，顺着环依次编号；（p465)2.

环上有取代基时，编号应使有取代基的碳原子的位次尽可能最小；(p466)3.

若同一环上有多个杂原子时，应使杂原子的位数和尽可能最小；(p465)4.

混多杂杂环化合物应按O>S>—NH—>—N=

优先顺序编号；(p465)

★含一个杂原子的五元单杂环吡咯pyrrole呋喃furan噻吩thiophene四氢呋喃(THF)

tetrahedrofuran

★含一个杂原子的六元单杂环吡啶pyridine六氢吡啶(哌啶)piperidine2H-吡喃

2H-pyran

★含两个杂原子的五元单杂环吡唑pyrazole咪唑imidazole噁唑oxazole异噁唑isoxazole噻唑thazole

★含两个杂原子的六元单杂环哒嗪pyridazine嘧啶pyrimidine吡嗪pyrazine哌嗪

pyperazine★五元及六元稠杂环吲哚indole苯并呋喃benzofuran苯并噻吩benzothiophene苯并咪唑benzoimidazole喹啉quinoline异喹啉isoquinoline7H-嘌呤purine咔唑carbazole吖啶acridine吩嗪phenazine吩噻嗪phenothiazine5.

只有一个杂原子的单杂环也可采用希腊字母表示法，从杂原子的邻近碳原子依次编号；（p465-466)α,α'-二甲基呋喃α,α'-dimetylfuranγ-吡啶甲酸γ-pyridinecarboxylicacid6.

稠杂环有其固定的编号顺序（p466），一般从一端开始依次编号，共用的碳原子一般不编号；注意使杂原子尽可能取较小的编号，并遵守杂原子的优先顺序（p466吩噻嗪）嘌呤和异喹啉的编号是特例（p465）7.

杂环母核的名称和编号确定后，可将取代基的名称连同位置编号以词头或词尾的形式加在杂环名前和名后（p466-467)2-氨基-5-苯甲酰基苯并咪唑2-amino-5-benzoylbenzimidazole7-碘-8-羟基喹啉-5-磺酸7-iodo-8-hydroxuquinoline-5-sulfonicacid1,3,7-三甲基嘌呤-2,6-二酮1,3,7-thimethylpurine-2,6-dione共轭双键8.

“标氢”或“指示氢”的标记方法：当环上已经含有最多数目的非累积双键时，成环的饱和原子所连接的氢原子称为“标氢”或“指示氢”。当杂环母核上连有标氢时，应给标氢尽可能低的编号，且将标氢用位次加H

(斜体大写)的形式写在母体名称的前面。例如：

1H-吡咯

2H-吡咯2H-吡喃

4H-吡喃1H-pyrrole

2H-pyrrole2H-pyran

4H-pyran

1H-吲哚

3H-吲哚

1H-indole

3H-indole

9.“额外氢”

或“外加氢”，的标记方法：当环上不含有最多数目的非累积双键时，多出的饱和氢原子称为“额外氢”或“外加氢”。当杂环母核上连有额外氢时，要标明其位次和数目，全饱和时位次可略。例如：

2,5-二氢呋喃2,5-dihydrofuran

1,2,3,4-四氢喹啉1,2,3,4-tetrahydroruinoline

四氢呋喃(THF)

tetrahedrofuran六氢吡啶(哌啶)piperidine共轭双键10.“活泼氢”

或互变异构体的标记方法：当环上含有活泼氢或可能存在互变异构体时，要标明两种可能的位次。例如：7H-嘌呤7H-purine9H-嘌呤9H-purine3-甲基吡唑3-methylpyrazole2,4-二羟基嘧啶2,4-dihydroxypyrimidine3(5)-甲基吡唑3(5)-methylpyrazole5-甲基吡唑5-methylpyrazole嘧啶-2,4-二酮ptrimidine-2,4-dione（二）无特定名称的稠杂环母核的命名规则(自学）P468－469）噻吩并[2,3-b]呋喃附加环基本环附加环原子编号基本环边编号考研者必修！1.基本环的选择原则（1）

芳稠杂环选杂环为基本环[如（1）]（2）多杂稠杂环按N>O>S顺序选择基本环[如（2）]（3)选环最大的[如（3）]（4）选杂原子种类数目最多的环[如（4）和（6）]（5）环大小相同，杂原子种类数目相同时，选稠合前杂原子编号（位数和）较低者为基本环2.稠合边的表示方法稠杂环的稠合边（即共用边）是用附加环和基本环两组分的位号来表示基本环：按原有单杂环编号规则用英文字母a、b、c、d……表示各边（1,2原子之间为a,2,3原子之间为b……)附加环:

用阿拉伯数字、1、2、3……标注各个成环原子；当有选择时，应使稠合边位号尽可能较小。基本环附加环基本环附加环走向一致书写次序：附加环与基本环稠合处的位号（两个数字）附加环并[X，Y-Z]基本环基本环与附加环稠合处的边号（一个字母）噻吩并[3,2-b]吡咯苯并[d]噻唑噻吩并[2,3-b]呋喃附加环数字书写的先后要与基本环编边的走向一致(顺配逆——走向一致）！顺时针顺时针不一致3.周边编号方法稠杂环的命名在选择了基本环并对稠合边进行标示后，最后需对整个杂环的周边进行标号，以标明取代基的位置。编号与芳稠杂环相似，共用的碳原子不编号，共用的杂原子要编号。

5-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑5-phenylimidazolo[2,1-b]thiazole6H-吡唑并[4,5-d]噁唑6H-pyrazolo[4,5-d]oxazole不一致走向一致

7H-吡啶并[4，3-c]咔唑7H-pyrido[4,3-c]carbazole环系的正确画法：（1）六元环要竖写，五元环一角要在正下方或正上方（2）要使横排环数最多，如有选择应使右上象限环数最多，且左上象限环数最少正确不正确正确不正确不正确不一致

4-羟基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶别嘌醇（Allopurinol）6-(5-氯吡啶-2-基）-5-(4-甲基哌嗪-1-基）甲酰氧基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪佐匹克隆(Zopiclone）（6S）-6-苯基-2，3，5，6-四氢咪唑并

[2,1-b]噻唑

左旋咪唑(Levamisole）第二节六元杂环化合物吡啶喹啉异喹啉吖啶b.p./℃115.5238242.2345-346

水溶度∞热水几乎不溶沸水中稍溶

d4200.98181.09291.09861.0829

pKa

5.194.945.425.58

含一个N的六员杂环化合物——最为重要的是吡啶（一）吡啶的结构及芳香性

共轭能：31kJ/molsp2轨道有未共用电子对一、吡啶苯型芳香大π键未共用电子对未参与环上的共轭体系1.43α0.840.84α1.01ββ1.010.87γ由于氮原子与环碳原子构成了π-π共轭体系，氮原子对环碳原子产生了-C效应，使环上α、β、γ原子上的π电荷产生交替极化，总体效果相当于硝基苯中的硝基，环碳原子的平均π电荷密度。因此，像吡啶一类的含氮六元杂环又被称为“缺π芳杂环”。与硝基苯类似，它们的亲电取代变难，亲核取代变易，氧化变难。还原变易。qN>qβ>qγ>qαδ-δ-δ-δ+δ+δ+吡啶与硝基苯环上的π电子密度类似，共轭体系π电子云交替极化状态也相似钝化的芳香环缺π的芳杂环环上碳原子π电荷平均密度qπ<1π电荷密度：N>Cβ>Cγ>Cαδ+δ-δ+δ+δ+δ-δ-δ-（二）物理性质

1.偶极矩μ＝7.41×10－30C.m,极性分子，极性>哌啶2.溶解性能与水混溶，优良溶剂，还可溶解无机盐环上引入－OH、－NH2水溶度下降f质－质>f质－剂-I、-C方向一致只有-I效应μ＝3.90×10－30C.m,与苯相似有芳香性可发生亲电取代不饱和性可加氢还原象叔胺有亲核性和碱性N可被氧化有亚胺片断有亲电性与亲核试剂反应缺π芳杂环，与硝基苯类似δ-δ-δ-δ+δ+δ+（三）化学反应

1.碱性与成盐反应脂肪胺芳香胺吡啶sp3sp2B型sp2A型氨sp3氮原子的两种sp2不等性杂化状态孤对电子处于sp2轨道孤对电子处于p轨道吡咯吡啶A型B型氮原子的碱性与孤对电子所处轨道杂化状态的关系

sp3>sp2>sp>p取代吡啶的碱性环上连有斥电子基的吡啶衍生物，碱性增强(p473)环上连有吸电子基的吡啶衍生物，碱性减弱例外：1.α-位连有高支化度烷基碱性下降2，αγ－连有羟基的吡啶碱性特别弱插烯内酰胺α－吡啶酮γ－吡啶酮pKa=3.4

a.与质子酸成盐——碱性溶剂或除酸剂吡啶在合成上常作为有机碱（酰化反应的催化剂与缚酸剂）Knoevenagel反应吡啶盐酸盐吡啶醋酸盐

b.

与路易斯酸成盐非质子性磺化剂非质子性氧化剂N-铬酸吡啶N-磺酸吡啶Sarrett试剂Py2CrO3(p.157)例：发烟H2SO4制备：接受瓶中装有吡啶

2.与卤代烷、酰卤和酸酐的反应吡啶的N-烷基化碘化-N－甲基吡啶吡啶类似叔胺，能与卤代烃等反应生成类似于季铵盐的吡啶鎓盐季铵盐的吡啶鎓盐可作为阳离子表面活性剂羰基电正性∨酰卤羰基电正性氯化-N－酰基吡啶在吡啶的存在下，酰卤和酸酐对醇、酚、胺的酰化反应具有催化加速作用。此种酰化条件又称为肖登-鲍曼（Schott-Baumann)酰化剂或称肖登-鲍曼催化剂(p.379，p.433)酰基化机理：酰基化试剂吡啶充当一个好的离去基团肖登－鲍曼酰化剂吡啶与硝鎓盐（NO2+BF4ˉ）很容易发生作用生成盐：1-硝基-2-甲基吡啶氟硼酸盐非质子性硝化剂几乎无o-、m-位硝化产物和氧化副产物（参见p.437）起强吸电子基作用对比：钝化

b－取代3亲电取代反应

——亲电取代困难，主要进入β位，常在200-350℃高温下才能反应。70%93%给电子基使亲电取代反应较易进行39%

吡啶环上已有给电子基（G)的取代定位作用归纳一下，有什么规律？p.476通过氧化去氢或其它途径亚胺结构吡啶的亲电性吡啶的亲核取代通式亲核加成负氢消除4.亲核取代反应→α、γ位较差离去基团(1)NaNH2与吡啶的亲核取代——Chichibabin反应机理:另一解释(2)PhLi与吡啶的亲核取代机理：(3)a

或g

卤代吡啶的亲核取代机理：制备a-吡啶酮的其它方法(p.447-448)例：好离去基a-吡啶酮(仍有芳香性)反应易进行吡啶环碳原子π电荷密度较低，氧化反应难以发生在环碳原子上，主要发生在吡啶环的侧链上尼古丁(烟碱)烟酸

（α-吡啶甲酸）5.氧化和还原反应2-吡啶甲醛(1)吡啶的氧化3-吡啶甲酸2-吡啶甲酸

（α-吡啶甲醛）

（β-吡啶甲酸）

吡啶的N-氧化N－氧化吡啶(过氧酸或过氧化氢氧化（叔胺的H2O2氧化）胺氧化合物PyridineN－oxide吡啶N－氧化物

N－氧化吡啶的性质δ-δ+δ-δ-δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ-δ-δ-δ-δ-δ-N-氧化吡啶的电子结构与苯酚负离子相似，带负电荷的氧原子通过p-π共轭对环碳产生+C效应，使环上碳原子π电子云极化方式发生“反转”，α、γ位电子密度较高，使亲电取代进入α、γ位（主要是γ位），从而为2-或4－吡啶衍生物提供了新的合成途径a.

(比吡啶)易发生亲电取代反应(有亲核性)对比:反应活性不同取代位置不同主要产物脱氧还原b.

(比吡啶)易发生亲核加成(有亲电性)反应较快由于N-氧化吡啶分子中氮原子带有正电荷，其－I效应使其α－位的相对电子密度较低，故也可以发生α位的亲核取代，这种特殊性质是N-氧化吡啶独有的(b)有相似性N-氧化吡啶具有“双性人”的特征

邻对位正电荷密度较大(2)

吡啶的还原Piperidine哌啶六氢吡啶pKa＝5.19pKa＝11.295%——吡啶所在的碳环电子云密度比苯环低，故吡啶比苯更易加氢还原。a脂杂环脂肪仲胺碱性<脂环仲胺碱性11.0

11.20立体效应所致柔性sp3杂化刚性sp3杂化（一）结构和物理性质喹啉异喹啉pKa4.95.4

碱性强弱：喹啉＜吡啶＜异喹啉二、喹啉和异喹啉喹啉和异喹啉可看成萘的含氮类似物，分子中均存在一个Π10平面环状（手铐状）大π键，属于苯稠芳杂环，均呈弱碱性，与吡啶相比，水溶性明显降低，高密环亲电取代氧化和还原反应碱性和亲核性亲电取代亲核取代氧化和还原反应侧链上的反应

杂环部分象吡啶碳环部分象萘（二）化学反应1.

亲电取代反应

C-5、>C-8位(异喹啉以C-5产物为主）低密环苯环π电荷密度高于吡啶环，亲电取代主要进入苯环。由于结构类似萘环，故亲电取代位置与萘相同低密环高密环35%思考题：喹啉、异喹啉用混酸作硝化剂及用发烟硫酸作磺化剂时产物的总收率为何一般都较低？用何种办法可以提高喹啉和异喹啉在硝化及磺化反应中的总收率？(2)

亲核取代反应——

主要进入缺电子的吡啶环，喹啉发生在2、4位；异喹啉发生在1位（相当于萘环的α位）Chichibabin反应取代卤素(3)

氧化和还原反应氧化：在电子云密度大的环上参见p.260还原：在电子云密度低的环上喹啉1,2,3,4-四氢喹啉十氢喹啉亲电反应亲核反应喹啉与异喹啉在过酸或H2O2的作用下均可形成N－氧化物喹啉与异喹啉可催化加氢还原，也可用化学还原剂还原，吡啶环一般优先被还原，还原条件不同，产物也不同。(4)

侧链α-H的反应请写出反应的机理反应机理(i)

甘油脱水成丙烯醛丙烯醛（三）喹啉及其衍生物的合成（自学）

——Skraup喹啉合成法(ii)环合和脱氢氧化芳构化PhNO2：溶剂和弱氧化剂Michael加成F－C反应可进一步参与反应用Skraup法制备喹啉衍生物8－羟基喹啉5,6－苯并喹啉(1－氮杂菲)(氧化剂)通过a,b－不饱和醛制备喹啉衍生物如何用Skraup喹啉合成法制备以下化合物？思考题：？？尿嘧啶(U)胸腺嘧啶(T)胞嘧啶(C)哒嗪嘧啶吡嗪哌嗪吩嗪三、含两个氮原子的六元杂环核酸中的重要碱基

（一）结构和物理性质这5种杂环中，哌嗪是吡嗪的氢化产物，属于脂杂环。其余4个是平面型的芳杂环化合物，分子中的N属吡啶型。由于2个N的强吸电子作用，这4个化合物都属于缺p芳杂环。这类杂环也称为二氮嗪。“嗪”表示含有多于一个N的六元杂环化合物。

极性：哒嗪>

嘧啶

>

吡嗪＝吩嗪哒嗪和嘧啶属于极性化合物；吡嗪和吩嗪则属于偶极矩为零的对称分子。溶解度：——哒嗪和嘧啶分子极性较大，都能与水混溶，吡嗪为非极性分子，水溶度略减小，吩嗪由于含两个疏水的苯环而不溶于水。

水溶性：哒嗪>

嘧啶>

吡嗪>吩嗪（二）化

学反应1.碱性和亲核性碱性强弱与分子的极性大小顺序是一致的

当第一个氮原子与酸作用质子化变为氮正离子后，它的吸电性大大增强，使另一个氮原子的电子云密度大大降低，很难再质子化，故为一元碱。吡啶哒嗪嘧啶吡嗪pKa5.22.331.30

0.65二嗪类化合物虽含有2个碱性的N，但均为一元碱且碱性远远小于吡啶。这三种单环二嗪类化合物，由于2个N的吸电子相互作用，使之难以发生亲电取代反应，更容易发生亲核取代反应，也难以被氧化。

嗪类的N-烷基化二嗪类化合物与卤代烷作用能生成单季铵盐，但不能得到双季铵盐，而用更活泼的三烷基氟硼酸烊盐作为试剂与之反应可得双季铵盐。环上若存在－OH、－NH2等活化基团，则可以增强亲电取代反应活性，唯一可以发生反应的位置在5－位。环上引入第2个N，相当于1个NO2基的吸电子效应使环上电子云密度降低——亲电取代变难(不能发生硝化、磺化，只发生卤代)。2.亲电和亲核取代反应甚至可以发生偶合反应！——嘧啶的2,4,6－位是嘧啶N的邻对位，受双重吸电子作用，电子云密度较低，易发生亲核取代反应。3.氧化和侧链α-H的反应二嗪类不易被氧化，苯并二嗪及其衍生物氧化时，苯环作为邻位的取代基团被破坏，变为保留二嗪环的二羧酸：二嗪类与过氧酸或H2O2反应主要生成二嗪的单N-氧化物。二嗪的单N-氧化物既容易发生亲电取代反应，也容易发生亲核取代反应：烷基二嗪类的缩合反应（三）合成（自学p.488)嘧啶类衍生物的合成a－吡喃2H－吡喃g－吡喃4H－吡喃a－吡喃酮g－吡喃酮香豆素色原酮脂杂环四、含氧原子的六元杂环α－吡喃酮是无色油状液体，属于环状不饱和内酯，具有内酯和共轭二烯烃的典型性质。

内型加成产物γ－吡喃酮为无色结晶，熔点32℃，可视为插烯内酯。

它没有一般羰基化合物的典型性质，它不与羟胺、苯肼反应生成肟或腙，无一般碳碳双键的性质。但它能与无机酸或路易斯酸形成稳定的徉盐，与a－异构体相似，可以像内酯一样，在碱性条件下发生开环水解。

g－吡喃酮既具有插烯内酯的结构也呈现一定的芳香性，它实际上是

2种互变异构体的平衡混合物。ⅠⅡⅠ式是插烯内酯的结构Ⅱ式是芳香吡喃鎓盐的结构

g－吡喃酮之所以能与无机酸形成稳定的徉盐，是因为接受H＋的并不是环内的O，而是环外的羰基氧，成盐之后形成了一个闭合的芳香共轭体系，使其稳定性增加。同时羰基和双键也失去了原有的性质。环外氧带负电荷环内氧带正电荷克莱森重排g－吡喃酮还可与卤代烃发生O-烃基化反应，烃基化反应也是发生在环外的羰基氧上，第三节五元杂环化合物吡咯呋喃噻吩吲哚苯并呋喃咔唑咪唑吡唑噁唑异噁唑噻唑异噻唑具电子结构的富π芳杂环（一）电子结构和物理性质一、吡咯、呋喃、噻吩偶极矩

1.分子极性：噻吩呋喃吡咯

1.702.336.03

+C效应：

S<O<N氮原子的+C效应最强，以致吡咯分子的偶极矩方向发生反转μ(10-30c.m)环上电子云密度的大小顺序：吡咯>呋喃>噻吩（p.491有误！）2.芳香性苯

噻吩

吡咯

呋喃

芳香性↑双键性↑3.水溶性水溶度：1：7001：351：17溶质：溶剂（二）化学反应

1.酸碱性和对酸及氧化剂的不稳定性吡咯型N吡咯碱性极弱，NH也呈弱酸性（与醇的酸性相当）碱性pKa=0.4酸性pKa=17.5吡咯钾盐△吡咯的质子化发生在环上(主要是a－位)，不在N上碱性pKa11.2

11.3

0.4

11.0脂肪仲胺碱性<脂环仲胺碱性吡咯负离子(吡咯钾盐）的一些典型反应酚类化合物：Kolbe-Schmitt反应Reimer-Tiemann反应Fries重排(参见p.496)环稳定性：

五元单杂环对氧化剂和质子酸敏感，易发生氧化、开环聚合等副反应取代位置——α位（qα>qβ)

2.亲电取代反应a-取代（主要产物）亲电取代反应相对活性3×10186×10115×1091强酸性介质中的亲电取代反应是不成功的！HNO3/H2SO4(硝化)或H2SO4(磺化)氧化聚合分解反应剧烈强酸A=NH,O,S解决办法：用温和试剂替代（1）卤代反应爆炸式地完成！吡咯的亲电取代更趋向于多元取代！（类似苯酚、苯胺）硝化试剂吡咯和噻吩的硝化硝基乙酸酐（2）硝化反应+AcOH≤-5℃磺化试剂：（3）磺化反应吡啶-SO3配合物噻吩还可直接用硫酸室温磺化(环稳定较大，耐酸性较强)应用：除去苯或甲苯中的噻吩溶解于硫酸中(少量)反应快不溶分层（4）Friedel－Crafts反应

较弱的Lewis酸ZnCl2(p.495)（5）与重氮盐偶联还原成饱和杂环化合物使用特殊催化剂噻吩能使常用氢化催化剂中毒

C-S键易还原脱硫THF(常用优良溶剂)吡咯烷

3.还原反应用RaneyNi催化氢化使噻吩还原脱硫其它脱硫的例子一种还原羰基至亚甲基的方法（p.279)4.Diels-Alder反应(共轭二烯性质)卟吩血红素(三）五元杂环的天然衍生物天然有机物叶绿素、血红素等均含有卟吩结构(参见p.464)头孢噻吩(参见p.497)四种苯并五元杂环体系