临床药理学药动学概述

临床药理学药动学概述第一页，共四十七页，2022年，8月28日主要内容：药动学定义、应用药物的体内过程药动学相关基本概念第二页，共四十七页，2022年，8月28日药物动力学（pharmacokinetics)

应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。第三页，共四十七页，2022年，8月28日应用第四页，共四十七页，2022年，8月28日药物的体内过程吸收分布代谢排泄血液循环吸收排泄组织分布代谢第五页，共四十七页，2022年，8月28日吸收（absorption）吸收指药物从用药部位进入体循环的过程。静脉注射和静脉滴注药物，直接进入体循环不存在吸收过程。第六页，共四十七页，2022年，8月28日药物的吸收速率受很多因素影响，包括:药物的转运类型药物的理化性质给药途径胃肠道pH环境胃排空速率首过效应等第七页，共四十七页，2022年，8月28日影响口服药物吸收的生理因素胃肠道pH值胃排空速率首过效应食物的影响第八页，共四十七页，2022年，8月28日

胃肠道pH

消化道不同的pH下，药物的解离状态不同，影响药物的吸收弱酸药物主要在胃吸收弱碱药物主要在小肠吸收水和食物餐后pH显著疾病十二指肠溃疡pH药物组胺pH

阿托品类、阿司匹林抑制胃酸分泌第九页，共四十七页，2022年，8月28日胃排空速率药物从胃幽门排至小肠上部的速度胃排空速率决定了药物到达肠道的速度，对药物的起效快慢，药效强弱及持续时间有显著影响主要受胃内容物影响食物的组成

粘度渗透压主动吸收的药物，如VB2

被动吸收的药物胃排空速度减慢第十页，共四十七页，2022年，8月28日FirstPassEffect第十一页，共四十七页，2022年，8月28日首过效应：透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶的作用下药物可产生生物转化。药物进入体循环前的降解或失活称为“肝首过效应”临床上受首过效应影响较大，而且明显降低生物利用度的药物主要有硝酸甘油、利血平、心得安、利多卡因、美多心安、舒喘灵、利他灵、吗啡、度冷丁。阿司匹林、及可的松等第十二页，共四十七页，2022年，8月28日食物的影响食物不仅能改变胃排空速率而影响吸收，而且由于其他多种因素对药物的吸收产生不同程度、不同性质的影响.第十三页，共四十七页，2022年，8月28日延缓或减少药物吸收食物消耗胃肠内水分,使胃肠黏液减少,使药物的崩解、溶出减慢。如：空腹服用对乙酰氨基酚，tmax为20

min；

早饭后服用对乙酰氨基酚，tmax为2

h；食物可减慢苯巴比妥的吸收而使其不能起到催眠作用第十四页，共四十七页，2022年，8月28日促进药物的吸收脂肪类食物具有促进胆汁分泌的作用，胆汁中的胆酸可增加难溶性药物的溶解度而促进其吸收。如：服用灰黄霉素的同时进食高脂肪或高蛋白食物，前者的血药浓度3μg/ml，而后者仅为0.6μg/ml第十五页，共四十七页，2022年，8月28日一些食物和饮料能对药物吸收产生特殊的影响如：柚汁对口服药物的吸收有广泛影响，可使苯二氮唑类、钙拮抗剂和抗组胺药特菲那汀的吸收总量增加3~6倍。第十六页，共四十七页，2022年，8月28日分布（distribution）药物吸收进入体循环之后，向各个组织和脏器的转运称为分布。分布的影响因素血液循环血液循环好的器官和组织药物的转运速度和转运量相应较大。血管通透性大多数药物以被动扩散方式透过毛细血管壁，小分子的水溶性药物可通过微孔转运。分子量增大时，膜孔透过性变小。第十七页，共四十七页，2022年，8月28日血浆蛋白结合率只有游离型药物才能从血液向组织转运血浆蛋白结合率=结合型药物的浓度/总浓度×100%组织蓄积药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生非特异结合，长期连续用药后，使组织中药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。0.9〈血浆蛋白结合率〈0.2高度结合低度结合第十八页，共四十七页，2022年，8月28日血脑屏障组织学基础:脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，且毛细血管外表面几乎均为星型胶质细胞包围药理学意义：保护中枢神经系统，使其具有更加稳定的化学环境，免受血中有害物质的侵害。第十九页，共四十七页，2022年，8月28日胎盘屏障与一般毛细血管无显著差别不能保证胎儿免遭外源性化合物的影响第二十页，共四十七页，2022年，8月28日代谢（metabolism）

药物进入体内后，在酶及体液作用下，发生化学结构上的改变，称为药物的代谢。后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加类型：

Ⅰ相反应：氧化还原水解，极性增加

Ⅱ相反应：结合反应，极性进一步增加第二十一页，共四十七页，2022年，8月28日代谢的影响因素年龄：胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性低，对药物敏感；老年人的代谢功能也会降低。遗传差异病理状态：肝炎患者药物诱导和抑制：

诱导剂---苯妥英钠、卡马西平、利福平

抑制剂---氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼第二十二页，共四十七页，2022年，8月28日排泄（elimination）药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄。药物的排泄途径肾排泄肾脏是最重要的排泄器官胆汁排泄其它途径第二十三页，共四十七页，2022年，8月28日

肾排泄：肾小球滤过分子量小于两万肾小管主动分泌（弱酸和弱碱）

两个系统均为非特异性，可发生竞争性抑制。如丙磺舒（酸性药物）可能抑制其他酸性药物，如青霉素被动重吸收肾小管是脂类屏障，尿液的pH影响药物的重吸收。如应用碳酸氢钠后，碱化尿液，促进苯巴比妥等酸性药物的排泄。第二十四页，共四十七页，2022年，8月28日A=滤过B=重吸收C=主动分泌第二十五页，共四十七页，2022年，8月28日胆汁排泄：肝肠循环：有些药物与葡萄糖醛酸结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环。第二十六页，共四十七页，2022年，8月28日药动学基本概念房室模型速率过程药动学参数第二十七页，共四十七页，2022年，8月28日第二十八页，共四十七页，2022年，8月28日一室模型二室模型多室模型房室模型(compartmentmodel)

按照药物在体内配置的速度差异，将机体模拟为不同隔室的组合中央室周边室1周边室2吸收消除第二十九页，共四十七页，2022年，8月28日一室模型药物进入体内后，能迅速向各组织器官分布，很快在血液和各组织脏器间达到动态平衡

BODY第三十页，共四十七页，2022年，8月28日BODY二室模型药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。第三十一页，共四十七页，2022年，8月28日药物转运的速率过程一级过程dC/dt=kC

恒比消除

零级过程dC/dt=k恒量消除

米-曼氏速率过程Vm：最大速率Km：米－曼常数低浓度，一级过程高浓度，零级过程第三十二页，共四十七页，2022年，8月28日药动学参数速率常数生物半衰期药－时曲线Cmax、tmax药－时曲线下面积表观分布容积清除率稳态血药浓度第三十三页，共四十七页，2022年，8月28日速率常数dX/dt=kXnka：吸收速率常数

k：总消除速率常数

ke：肾排泄速率常数

k12：从中央室向周边室转运的速率常数

k21：从周边室向中央室转运的速率常数

K10：药物从中央室消除的一级消除速率常数n＝1时，k为一级速率常数n＝0时，k为零级速率常数k中央室周边室kak12k21二室模型第三十四页，共四十七页，2022年，8月28日生物半衰期（t1/2）包括吸收半衰期（t1/2Ka）、分布半衰期（t1/2α）和消除半衰期（t1/2）消除半衰期体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间，其长短可反映体内药物消除速度。

第三十五页，共四十七页，2022年，8月28日C0t1/2t1/2tCC0/2C0/4第三十六页，共四十七页，2022年，8月28日一级过程：t1/2为常数非线性过程：t1/2随剂型、给药方法而变生理、病理差异可导致t1/2变化第三十七页，共四十七页，2022年，8月28日药－时曲线

以时间为横坐标，以药物的一些特征数量（如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿药量等）为纵坐标作出的各种曲线。若纵坐标取对数时作出的图，称为半对数曲线。tlgC

tC第三十八页，共四十七页，2022年，8月28日Cmax、tmax口服给药形成的曲线是由迅速上升的以吸收为主的吸收相和缓慢下降的以消除为主的消除相两部分组成。CttmaxCmax峰浓度达峰时间第三十九页，共四十七页，2022年，8月28日药-时曲线下面积（AUC）

AUC0

指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药－时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。

AUC0t

第四十页，共四十七页，2022年，8月28日梯形法总面积＝各间隔时间内梯形面积和AUC0n=(1/2)(C0+C1)(t1-t0)+(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+

+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)ctc0c1第四十一页，共四十七页，2022年，8月28日积分法一级过程第四十二页，共四十七页，2022年，8月28日表观分布容积（Vd

）

假设药物在体内各组织和体液中以血药浓度均匀分布时，药物分布所需要的空间X:体内药物量C:血药浓度第四十三页，共四十七页，2022年，8月28日Vd反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。水溶性或极性大的D亲脂性D第四十四页，共四十七页，2022年，8月28日清除率（Cl）

单位时间内有多少毫升血中的药物被清除。第四十五页，共四十七页，2022年，8月28日