ASCO肺癌研究进展靶向篇培训课件

ASCO肺癌研究进展靶向篇ASCO肺癌研究进展靶向篇靶向篇新辅助/辅助治疗7528：（GASTO1001）贝伐联合培美卡铂新辅助治疗P1177539：RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变P126一线治疗8000：AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLCP1448041：一线PC后吉非替尼维持治疗VS吉非替尼一线治疗OS结果P1582ASCO肺癌研究进展靶向篇靶向篇新辅助/辅助治疗2ASCO肺癌研究进展靶向篇靶向篇二三线治疗8001：CO-1686治疗T790M阳性NSCLCP1748008：Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+NSCLCP1948019：Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+NSCLC

（美国/加拿大裔）P2138056：（WJOG5910L）贝伐跨线治疗nqNSCLCP224检测8079：血浆EGFR突变检测早期预测TKI疗效P238其它：7500（MAPS）贝伐联合CPvsCPinMPMP2533ASCO肺癌研究进展靶向篇靶向篇二三线治疗3ASCO肺癌研究进展靶向篇新辅助贝伐珠单抗联合培美曲塞+卡铂用于不可切除的III期肺腺癌患者的II期临床研究（GASTO1001）PhaseIItrialofneoadjuvantbevacizumabpluspemetrexedandcarboplatininpatientswithunresectablestageIIIlungadenocarcinoma(GASTO1001)7528Si-YuWang,etal.ASCO2015Abstract75284ASCO肺癌研究进展靶向篇新辅助贝伐珠单抗联合培美曲塞+卡铂用于不可切除的III期肺腺背景不能手术切除的III期NSCLC患者主要是同步放化疗治疗贝伐珠单抗在局部晚期NSCLC中已经取得了很好疗效该研究目的是评估对于不能切除的III期肺腺癌患者先使用贝伐珠单抗+化疗诱导治疗后再手术治疗的有效性和安全性Si-YuWang,etal.ASCO2015Abstract75285ASCO肺癌研究进展靶向篇背景不能手术切除的III期NSCLC患者主要是同步放化疗治疗GASTO1001:研究设计主要终点：可切除率次要终点：围手术期并发症、EFS、OS统计学假设：基于既往SAKK研究，接受新辅助治疗的ⅢA期患者1年EFS率55%，期望提高EFS

0.2；双侧α=0.05，85%的效力；

既往未治疗的明确不可手术的III期肺腺癌ECOGPS0-1N=42贝伐珠单抗(7.5mg/kg，)+培美曲赛(500mg/m2)+卡铂（AUC=5）

q3w×4周期评估手术N=31化疗和/或放疗*是否可切除由医疗小组（胸外科、肿瘤科、放射科医师）进行评估Si-YuWang,etal.ASCO2015Abstract75286ASCO肺癌研究进展靶向篇GASTO1001:研究设计主要终点：可切除率既往未治疗诱导后的疗效及副反应副反应N3或4级副反应非血液系统毒性

鼻衄高血压疲劳恶心腹泻失眠头痛输液反应无力3212133112015000001血液系统毒性嗜中性粒细胞减少贫血血小板减少1143401贝伐珠单抗相关的不良事件包括鼻衄（3例）、高血压（2例）NCR1PR22SD17PD2ORR54.7%DCR95.2%Si-YuWang,etal.ASCO2015Abstract75287ASCO肺癌研究进展靶向篇诱导后的疗效及副反应副反应N3或4级副反应非血液系统毒性两例患者诱导后的影像学改变患者一患者二诱导前诱导后Si-YuWang,etal.ASCO2015Abstract75288ASCO肺癌研究进展靶向篇两例患者诱导后的影像学改变患者一患者二诱导前诱导后Si-Yu研究结果手术切除N=31（73.8%）肺切除术11

R0切除22术后并发症N肺炎4肺不张2支气管残端功能不全1肺脓肿1皮下气肿2心律失常1未发生围手术期出血、血栓及伤口愈合不良事件，围手术期无患者死亡。Si-YuWang,etal.ASCO2015Abstract75289ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结果手术切除N=31（73.8%）肺切除术1研究结果中位无事件生存（EFS）为15.4个月，1年EFS占56.1%JClinOncol33,2015(suppl;abstr7528.1.00.060.80.60.40.20121824EFS时间(月)10ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结果中位无事件生存（EFS）为15.4个月，1年EFS占研究结论贝伐单抗+培美曲塞、卡铂新辅助化疗可提高不可切除III期肺腺癌的手术切除率且安全性良好Si-YuWang,etal.ASCO2015Abstract752811ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结论贝伐单抗+培美曲塞、卡铂新辅助化疗可提高不可切除IRADIANT研究的常见和罕见EGFR突变(EGFRM+):随访5年的最终数据CommonandRareEGFRMutations(EGFRM+)intheRADIANTTrial:

FinalFollow-Upwith5-YearData7539ShepherdFA,etal.ASCO2015poster753912ASCO肺癌研究进展靶向篇RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变(EGFRM背景在早期NSCLC中EGFR突变(EGFR

M+;常见或罕见突变)的数据有限。目前还没有早期NSCLC中罕见EGFR

M+和其预后/预测的作用的数据库。RADIANT（NCT00373425）是一个III期研究，旨在采用IHC或FISH方法检测为EGFR阳性的完全手术切除的IB-IIIA期的NSCLC患者中对比厄洛替尼和安慰剂辅助治疗的效果。该研究没有达到主要观察终点DFS（总人群的DFS，HR=0.9，95%CI，0.741-1.104；P=0.3）EGFR

M+亚组中厄洛替尼组患者显示DFS获益，但根据研究设计的分层检验没有达到统计学意义。此次主要展现RADIANT研究中EGFR

M+（常见或罕见突变）患者随访5年的最终数据。ShepherdFA,etal.ASCO2015poster753913ASCO肺癌研究进展靶向篇背景在早期NSCLC中EGFR突变(EGFRM+;常见或罕RADIANT研究设计主要终点：DFS次要终点：总生存期(OS)、EGFRM+亚组（19缺失/L858R）的DFS和OS数据截至2014年6月11日（N=973）随机分层因素：病理类型，分期，前期辅助化疗，EGFRFISH结果，吸烟史，国家影像学评估：治疗过程中，每3月一次；长期随访过程中，每年一次。2年治疗期分期IB-IIIANSCLC完全手术切除（n=458)无辅助化疗(n=515)最多4周期含铂双药化疗（N=973）随机分层因素：病理类型，分期，前期辅助化疗，EGFRFISH状态，吸烟史，国家（n=623）厄洛替尼150mg/d（n=350）安慰剂肿瘤样本EGFRIHC+和/或EGFRFISH+≤90天≤180天2:1ShepherdFA,etal.ASCO2015poster753914ASCO肺癌研究进展靶向篇RADIANT研究设计主要终点：DFS（N=973）影像学方法采用WAVE®

HS系统检测并通过Sanger测序法确认外显子18-21EGFR

M+。两个EGFR

M+组的定义：常见指的是标本必须有外显子19缺失（del19)或外显子21

L858R突变，可能合并有其他外显子18-21的罕见突变。罕见指的是外显子18-21突变但不包含外显子19缺失或外显子21

L858R突变。探索性分析亚组的DFS和OS（数据截至2014年6月11日）ShepherdFA,etal.ASCO2015poster753915ASCO肺癌研究进展靶向篇方法采用WAVE®HS系统检测并通过Sanger测序法确认常见和罕见突变的检测EGFR突变状态检测N=921EGFR

M+N=198常见*N=161仅罕见↑N=37外显子19Del19N=89外显子21L858RN=72外显子18N=12外显子19N=2外显子20N=21外显子21N=8*

12个患者除了del19和L858R突变外合并有其他EGFR

M+

↑

7个患者有超过一个的罕见突变ShepherdFA,etal.ASCO2015poster753916ASCO肺癌研究进展靶向篇常见和罕见突变的检测EGFR突变状态检测EGFRM+常见*EGFRM+患者的DFS和OSShepherdFA,etal.ASCO2015poster7539060841.00.80.40.20.01272360.62448DFS(月)060841.00.80.40.20.01272360.62448OS(月)安慰剂(n=59)中位28.5个月厄洛替尼(n=102)

中位47.8个月HR=0.75;95%CI:0.482-1.158P=0.1906安慰剂(n=59)中位未达到厄洛替尼(n=102)

中位未达到HR=1.1995%CI:-.609-2.310P=0.6142DFSOSDFSOS17ASCO肺癌研究进展靶向篇EGFRM+患者的DFS和OSShepherdFA,etDel19患者的DFS和OSShepherdFA,etal.ASCO2015poster7539060841.00.80.40.20.01272360.62448DFS(月)060841.00.80.40.20.01272360.62448OS(月)安慰剂(n=56)厄洛替尼(n=33)

HR=0.8295%CI:0.46-1.16安慰剂(n=56)厄洛替尼(n=33)

HR=1.1695%CI:0.47-2.88DFSOSDFSOS18ASCO肺癌研究进展靶向篇Del19患者的DFS和OSShepherdFA,etL858R患者的DFS和OSShepherdFA,etal.ASCO2015poster7539060841.00.80.40.20.01272360.62448060841.00.80.40.20.01272360.62448DFS(月)OS(月)安慰剂(n=48)厄洛替尼(n=26)

HR=0.6895%CI:0.35-1.34安慰剂(n=48)厄洛替尼(n=26)

HR=1.2595%CI:0.47-3.44DFSOSDFSOS19ASCO肺癌研究进展靶向篇L858R患者的DFS和OSShepherdFA,eta仅罕见突变患者的DFS和OSShepherdFA,etal.ASCO2015poster7539060841.00.80.40.20.01272360.62448060841.00.80.40.20.01272360.62448DFS(月)OS(月)安慰剂(n=19)厄洛替尼(n=18)

HR=1.1995%CI:0.44-3.22安慰剂(n=19)厄洛替尼(n=18)

HR=4.3995%CI:0.91-21.19DFSOSDFSOS20ASCO肺癌研究进展靶向篇仅罕见突变患者的DFS和OSShepherdFA,eta外显子20突变患者的DFS和OSShepherdFA,etal.ASCO2015poster7539060841.00.80.40.20.01272360.62448060841.00.80.40.20.01272360.62448DFS(月)OS(月)安慰剂(n=11)厄洛替尼(n=10)

HR=0.9695%CI:0.27-3.43安慰剂(n=11)厄洛替尼(n=10)

HR=4.3295%CI:0.47-37.96DFSOSDFSOS21ASCO肺癌研究进展靶向篇外显子20突变患者的DFS和OSShepherdFA,etRADIANT研究中观察到的EGFRM+ShepherdFA,etal.ASCO2015poster7539每一个突变患者的数量是依据任何EGFR突变患者的总数量（n=198)划分的。19个患者有2个突变（包括1个患者同时又T790M和L858R）*截至2014年8月没有在COSMIC数据库（肺组织）中报告。22ASCO肺癌研究进展靶向篇RADIANT研究中观察到的EGFRM+ShepherdF罕见突变类型患者的DFS图表ShepherdFA,etal.ASCO2015poster7539突变*审查23ASCO肺癌研究进展靶向篇罕见突变类型患者的DFS图表ShepherdFA,eta结论本研究中仅罕见EGFR突变患者占总的EGFR突变患者的比例为18.7%（37/198）。由于患者数量比较少，厄洛替尼对于EGFR突变亚组患者的DFS疗效还无法确定。ShepherdFA,etal.ASCO2015poster753924ASCO肺癌研究进展靶向篇结论本研究中仅罕见EGFR突变患者占总的EGFR突变患者的比靶向篇新辅助7528：（GASTO1001）贝伐联合培美卡铂新辅助治疗7539：RADIANT研究的常见和罕见EGFR突变一线8000：AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC8041：一线PC后吉非替尼维持治疗VS吉非替尼一线治疗OS结果25ASCO肺癌研究进展靶向篇靶向篇新辅助25ASCO肺癌研究进展靶向篇EGFR突变选择性抑制剂---AZD9291,用于一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC研究：I期扩展队列研究结果AZD9291,amutant-selectiveEGFRinhibitor,asfirst-linetreatmentforEGFRmutation-positiveadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC):Resultsfromaphase1expansioncohortNSCLC：8000S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.26ASCO肺癌研究进展靶向篇EGFR突变选择性抑制剂---AZD9291,用于一线治疗背景介绍EGFR-TKIs系EGFR突变阳性晚期NSCLC一线推荐治疗；T790M突变是目前临床获批的EGFR-TKIs耐药常见原因1（约60%）；AZD9291是一种不可逆的EGFR-TKI，选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变2；在既往一线使用EGFR-TKIs治疗敏感突变晚期NSCLC后，发生T790M耐药突变的人群中，一项独立中心评估显示，80mgQD的AZD9291可以带来13.5个月的中位PFS3；Yuetal,ClinCancerRes

2013;2.Crossetal,CancerDisc2014;3.Jsnneetal,AnnOncol2015S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.27ASCO肺癌研究进展靶向篇背景介绍EGFR-TKIs系EGFR突变阳性晚期NSCLC一背景介绍在体外研究中，AZD9291较其他TKIs能显著延缓19外显子缺失PC9细胞系的耐药发生4；本研究汇报了AZD9291用于晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗数据——AURA研究（NCT01802632）；4.EbeninetalAbstract1722atthe105thAnnualmeetingofASCRS.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.28ASCO肺癌研究进展靶向篇背景介绍在体外研究中，AZD9291较其他TKIs能显著延缓主要纳入和排除标准主要纳入标准局部进展/转移性NSCLC既往没有治疗有可测量病灶患者必须有EGFR敏感突变主要排除标准既往ILD病史有症状脑转移S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.29ASCO肺癌研究进展靶向篇主要纳入和排除标准主要纳入标准S.S.Ramalingam一线治疗RR率（以剂量分）S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.50403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10080

mg160

mgDDDDDDDDDDD靶病灶自基线最大变化比例(%)80mg,n=30(95%CI)160mg,n=30(95%CI)Total=60(95%CI)ORR63(44,80)83(65,94)73(60,84)DCR93(78,99)100(88,100)97(89,100)最佳缓解CRPRSDPD019921245014314230ASCO肺癌研究进展靶向篇一线治疗RR率（以剂量分）S.S.Ramalingam,缓解持续时间仍在缓解中比例(95%CI)80mgN=19160mgN=25总数N=443月100(100,100)100(100,100)100(100,100)6月95(68,99)91(69,98)93(79,98)9月89(62,97)81(57,92)84(69,93)12月79(46,93)NC75(48,89)最大月数13.8(ongoing)9.7(ongoing)S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.NC,not

calculable31ASCO肺癌研究进展靶向篇缓解持续时间仍在缓解中比例80mg160mg总数3月1001PFS仍然PFS状态比例（95%CI）80mgN=30160mgN=30总数=603月90(72,97)97(79,100)9383,97)6月83(64,93)90(72,97)87(75,93)9月83(64,93)78(57,89)81(68,89)12月73(51,87)NC72(55,84)S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.1.00.80.60.40.20.00369121518160

mg(n=30)PFS时间(月)80

mg(n=30)32ASCO肺癌研究进展靶向篇PFS仍然PFS80mg160mg总数=603月9097结论在晚期初治EGFR敏感突变人群中，AZD9291显示了良好的疗效和可管理的耐受性：40/60患者获得明确疗效，ORR为73%(95%CI:60%-84%)最长的缓解持续时间为13.8月（截至数据cut-off）目前81%的患者仍在存活，至第9月时仍未进展AZD929180mgQD对比一代TKIs用于晚期初治EGFR突变阳性患者的III期临床试验FLAURA（NCT02296125）正在进行。Poster#TPS8102S.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.33ASCO肺癌研究进展靶向篇结论在晚期初治EGFR敏感突变人群中，AZD9291显示了良FLAURA研究设计入组由中心/区域检测确认EGFR突变患者分层因素：亚洲/非亚洲人群；19/21外显子突变AZD9291（80mgQDpo）标准剂量TKIs吉非替尼（250mgpoqd）或厄洛替尼（150mgpo，qd）每6周以RECIST1.1标准评估对照组进展后可使用AZD9291主要观察终点：PFSS.S.Ramalingam,etal.ASCO2015Abstract8000.随机1：1分组34ASCO肺癌研究进展靶向篇FLAURA研究设计入组由中心/区域检测确认EGFR突变患者在局部进展或转移的非鳞非小细胞肺癌东亚患者中一线培美曲塞联合顺铂治疗后吉非替尼维持治疗对比单纯吉非替尼治疗的随机III期研究：

最终OS结果ARandomizedphase3studyComparingFirst-linePemetrexedplusCisplatinFollowedbyGefitinibMaintenance(PC/G)withGefitinibMonotherapy(G)inEastAsianPatientswithLocallyAdvancedorMetastaticNonsquamousNon-smallCellLungCancer:FinalSurvivalResultsNSCLC：8041JamesCH.yang,etal.ASCO2015Abstract8041.35ASCO肺癌研究进展靶向篇在局部进展或转移的非鳞非小细胞肺癌东亚患者中一线培美曲塞联合背景EGFR-TKI吉非替尼之前已被证实在具有以下临床特征的非鳞NSCLC患者中更有效：女性、东亚、不吸烟、腺癌1，2。这些临床特征有更高的EGFR突变率，对吉非替尼有效

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本研究为一项开放、随机、多中心临床研究,比较培美曲塞联合顺铂治疗后吉非替尼维持治疗（PC/G）与单纯吉非替尼治疗（G）经临床选择但EGFR状态未知的晚期NSCLC患者,主要终点为PFS4：研究分析发现两组PFS没有统计学差异，尽管HR更倾向联合组（PC/G）：HR0.85（95%CI：0.63-1.13），P=0.261。JamesCH.yang,etal.ASCO2015Abstract8041.36ASCO肺癌研究进展靶向篇背景EGFR-TKI吉非替尼之前已被证实在具有以下临床特征的背景回顾性分析EGFR突变及野生亚组患者的PFS：在EGFR突变阳性亚组中，PC/G和G两治疗组间PFS无统计学差异（HR0.83，95%CI：0.42-1.62；P=0.585）4。在EGFR野生型亚组中，PC/G组较G组PFS延长且具有统计学差异（HR0.18，95%CI：0.06-0.51；P=0.001）4。此次汇报研究的最终OS结果YangJC,etal.ASCO2015Abstract8041.KrisMGetal.JAMA2003;290(16):2149-2158MillerVAetal.JCO2004;22(6):1103-1109KobayashiK,HagiwaraK.TargetOncol2013;8(1):27-33YangJCetal.EurJCancer2014;50(13):2219-223037ASCO肺癌研究进展靶向篇背景回顾性分析EGFR突变及野生亚组患者的PFS：Yang研究目的评估在EGFR突变状态未知晚期NSCLC患者中两种治疗方式（PC/G；G）的OS。通过回顾性的肿瘤组织EGFR状态检测，评估不同EGFR突变状态的OS。JamesCH.yang,etal.ASCO2015Abstract8041.38ASCO肺癌研究进展靶向篇研究目的评估在EGFR突变状态未知晚期NSCLC患者中两种治回顾性对患者组织进行EGFR状态分析：患者组织被用于EGFR突变状态分析（ARMS方法）检测包括外显子19删除性突变和外显子21L858R点突变患者分为EGFR突变阳性组、EGFR野生组和EGFR突变状态未知组分层因素：性别，PS评分，吸烟状态，组织学PC/G*培美曲塞（iv）500mg/m2d1顺铂75mg/m2d121天/周期诱导治疗6个周期随机吉非替尼口服250mg/天G吉非替尼（口服）250mg/天吉非替尼口服250mg/天*PC/G组患者因培美曲塞适应症要求接受地塞米松、叶酸和VB12的治疗nonPD研究设计IIIB/IV期非鳞非小细胞肺癌东亚患者既往未接受治疗EGFR状态未知不吸烟或既往少量吸烟年龄≥18岁ECOGPS0-1N=2361：1维持治疗直到疾病进展、不能耐受或死亡JamesCH.yang,etal.ASCO2015Abstract8041.39ASCO肺癌研究进展靶向篇回顾性对患者组织进行EGFR状态分析：PC/G*诱导治疗6个研究结果——OS中位OS（95%CI），月PC/GvsGHR（95%CI；P值）人群（n）PC/GGITT（236）26.87（20.76-35.12）27.86（21.26-32.36）0.94（0.68-1.31；0.717）EGFR野生型（24）28.35（11.27-50.63）8.94（0.69-NE）0.62（0.22-1.72；0.356）EGFR突变型（52）32.39（19.29-NE）45.70（25.76-NE）1.57（0.72-3.39；0.255）Ex19Del（26）32.39（15.15-NE）45.70（18.66-NE）2.36（0.70-7.92；0.166）L858R（24）35.65（1.25-NE）41.26（13.60-NE）1.23（0.41-3.67；0.709）76例可以确定EGFR突变状态的患者中，52例为EGFR突变阳性，阳性率68.4%（52/76）JamesCH.yang,etal.ASCO2015Abstract8041.40ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结果——OS中位OS（95%CI），月PC/GvsG研究结果——ITTOSJamesCH.yang,etal.ASCO2015Abstract8041.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.006121824303642485460OS时间(月)PC/G(N=118)中位OS(95%CI):26.87个月(20.76-35.12)G(N=118)中位OS(95%CI):27.86个月(21.26-32.36)PC/GvsGHR(95%CI，P值)：0.94(0.68-1.31,0.717)41ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结果——ITTOSJamesCH.yang,研究结果——不同EGFR突变状态OSJamesCH.yang,etal.ASCO2015Abstract8041.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.006121824303642485460OS时间(月)PC/G(N=13)中位OS(95%CI):28.35个月(11.27-50.63)G(N=11)中位OS(95%CI):8.94个月(0.69-NE)PC/GvsGHR(95%CI，P值)：0.62(0.22-1.72,0.356)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.006121824303642485460OS时间(月)PC/G(N=27)中位OS(95%CI):32.9个月(11.29-NE)G(N=25)中位OS(95%CI):45.70个月(0.69-NE)PC/GvsGHR(95%CI，P值)：1.57(0.72-3.39,0.255)EGFR野生型EGFR突变型42ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结果——不同EGFR突变状态OSJamesCH.ya研究结果——不同突变类型OSJamesCH.yang,etal.ASCO2015Abstract8041.1.0061218243036424854600.80.60.40.20.0时间(月)OS1.0061218243036424854600.80.60.40.20.0时间(月)OSPC/G(N=15)中位OS(95%CI):32.39个月(15.15-NE)G(N=11)中位OS(95%CI):35.79个月(19.68-NE)PC/G(N=10)中位OS(95%CI):35.65个月(1.25-NE)G(N=14)中位OS(95%CI):41.26个月(13.60-NE)PC/GvsGHR(95%CI，P值)：2.34(0.78-7.92,0.100)PC/GvsGHR(95%CI，P值)：1.23(0.41-3.67,0.709)19DelL858R43ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结果——不同突变类型OSJamesCH.yang,后续治疗ITT人群，n（%）PC/G（n=118）G（n=118）P值二线系统治疗71(60.2)85(72.0)0.074双药化疗41(34.7)73(61.9)<0.001含铂双药化疗15(12.7)56(47.5)<0.001培美联合铂4(3.4)33(28.0)NA非培美联合铂11(9.3)23(19.5)NA单药化疗24(20.3)17(14.4)0.303非铂双药化疗2(1.7)0(0)0.498EGFR-TKI27(22.9)9(7.6)0.002阿法替尼0(0)1(0.8)1.000厄洛替尼12(10.2)1(0.8)0.003吉非替尼14(11.9)7(5.9)0.169吉非替尼+研究用药1(0.8)0(0)1.000JamesCH.yang,etal.ASCO2015Abstract8041.44ASCO肺癌研究进展靶向篇后续治疗ITT人群，n（%）PC/G（n=118）G（n=1研究结果——吉非替尼组不同后续治疗OSJamesCH.yang,etal.ASCO2015Abstract8041.1.00612182430364248540.80.60.40.20.0时间(月)OSPem(N=33)中位OS(95%CI):34.89个月(21.26-42.28)非-Pem(N=23)中位OS(95%CI):26.87个月(11.99-40.57)Pemvs非-PemHR(95%CI，P值)：0.57(0.29-1.14,0.356)45ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结果——吉非替尼组不同后续治疗OSJamesCH.y安全性经治疗（诱导治疗+维持治疗），两个治疗组中发生率≥1的药物相关性AE患者比率：PC/G：91.2%（104/114）；G：83.9%（99/118）≥1的药物相关3/4级AE发生率PC/G组较G组更高：PC/G：35.1%（40/114）；G：16.9%（20/118）报道的最常见药物相关AE主要有：PC/G组：恶心，呕吐，食欲减退G组：皮疹，腹泻，瘙痒JamesCH.yang,etal.ASCO2015Abstract8041.46ASCO肺癌研究进展靶向篇安全性经治疗（诱导治疗+维持治疗），两个治疗组中发生率≥1的研究结论1经临床选择对吉非替尼可能有效的晚期NSCLC患者中，化疗后吉非替尼维持治疗（PC/G）较单纯吉非替尼治疗（G），OS结果相似。PFS在两个治疗组间也无统计学差异，和OS结果一致4。在EGFR野生型亚组中，PC/G组较G组延长患者OS，这点和之前在该亚组中的PFS结果一致4。进一步证实了EGFR野生型晚期NSCLC患者对比化疗，并不能从一线EGFR-TKI中获益。在EGFR突变亚组中（尤其是外显子19删除性突变亚组），G组较PC/G组延长OS。JamesCH.yang,etal.ASCO2015Abstract8041.4.YangJCetal.EurJCancer2014;50(13):2219-223047ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结论1经临床选择对吉非替尼可能有效的晚期NSCLC患者中研究结论2一线吉非替尼治疗进展后的患者，二线接受培美联合铂双药治疗的患者较接受非培美联合铂治疗的患者有更长的OS。在解读研究结果时，EGFR野生及突变亚组患者数量较少应该被考虑在内。研究结果显示：即使患者具有可能从EGFR-TKI获益的相关临床特征，EGFR突变状态仍然是患者是否能从EGFR-TKI中获益的重要预测因子。JamesCH.yang,etal.ASCO2015Abstract8041.48ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结论2一线吉非替尼治疗进展后的患者，二线接受培美联合铂双靶向篇二三线治疗8001：CO-1686治疗T790M阳性NSCLC8008：Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+NSCLC8019：Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+NSCLC

（美国/加拿大裔）8056：（WJOG5910L）贝伐跨线治疗nqNSCLC检测8079：血浆EGFR突变检测早期预测TKI疗效其它：7500（MAPS）贝伐联合CPvsCPinMPM49ASCO肺癌研究进展靶向篇靶向篇二三线治疗49ASCO肺癌研究进展靶向篇Rociletinib(CO-1686)治疗

血浆诊断T790M阳性患者的疗效EfficacyofRociletinib(CO-1686)inPlasma-genotypedT790M-positiveNSCLCPatientsNSCLC：8001LeciaV.Sequist,etal.ASCO2015Abstract8001.50ASCO肺癌研究进展靶向篇Rociletinib(CO-1686)治疗

血浆诊断T79Rociletinib是一种突变选择性EGFRTKIEGFRTKI治疗有两个重要的局限性对野生型EGFR的抑制导致皮肤毒性和腹泻约60%的患者会出现T790M耐药突变，从而导致疗效受限Rociletinib(CO-1686)是一个口服，不可逆，对EGFR突变和T790M突变同时有效，并且不作用于野生型EGFR的药物Rociletinib最早在对EGFR突变并有获得性TKI耐药的患者中进行了单臂的研究TIGER-X：最初的1/2期研究，今天随后会进行讨论TIGER-2：二线患者的2期的研究，将在今年秋季公布数据LeciaV.Sequist,etal.ASCO2015Abstract8001.51ASCO肺癌研究进展靶向篇Rociletinib是一种突变选择性EGFRTKIEGFTIGER-X：Rociletinib的1/2期研究主要入排标准晚期或复发的NSCLC，明确EGFR活化突变接受过靶向EGFR的治疗有最近的活检结果或愿意在研究中接受再次活检；收集到血浆标本2期的研究只包含以下情况在接受靶向EGFR治疗的过程中疾病进展纳入研究的时候活检发现T790M突变阳性允许纳入经治的稳定的中枢神经系统转移LeciaV.Sequist,etal.ASCO2015Abstract8001.52ASCO肺癌研究进展靶向篇TIGER-X：Rociletinib的1/2期研究主要入排243例中央实验室确认的组织T790M+患者使用Rociletinib（所有剂量）后的最佳应答LeciaV.Sequist,etal.ASCO2015Abstract8001.10080604020020406080100500mgbidHBr625mgbidHBr750mgbidHBr1000mgbidHbr正在进行之中长径总和自基线的变化(%)500mg625mg750mg1000mg总计N40114774243ORR(%)6054467553DCR(%09084821008553ASCO肺癌研究进展靶向篇243例中央实验室确认的组织T790M+患者使用Rocile270例中央实验室确认的T790M+患者使用Rociletinib（500mg或625mgBID）后的PFSLeciaV.Sequist,etal.ASCO2015Abstract8001.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0024681012141618202224时间(月)PFS35%的成熟度全组(n=270)：中位8.0个月无基线CNS疾病(n=169)：中位10.3个月54ASCO肺癌研究进展靶向篇270例中央实验室确认的T790M+患者使用Rocileti常见治疗相关的不良反应>10%患者出现的治疗相关的不良反应（所有级别），N（%）AERociletinib剂量500mgBID（N=119）625mgBID（N=236）750mgBID（N=95）1000mgBID（N=6）高血糖症42（35）107（45）56（59）4（67）腹泻39（33）94（40）28（30）4（67）恶心23（19）79（34）35（37）3（50）乏力15（29）37（30）21（27）1（25）QT间期延长16（13）53（23）25（26）3（50）纳差18（15）38（16）24（25）2（33）肌肉痉挛17（14）30（13）20（21）1（17）呕吐10（8）38（16）13（14）0（0）体重减轻12（10）21（9）16（17）1（17）LeciaV.Sequist,etal.ASCO2015Abstract8001.55ASCO肺癌研究进展靶向篇常见治疗相关的不良反应>10%患者出现的治疗相关的不良反应（常见治疗相关的不良反应AERociletinib剂量500mgBID（N=119）625mgBID（N=236）750mgBID（N=95）1000mgBID（N=6）高血糖症20（17）56（24）34（36）2（33）>10%患者出现的治疗相关的3/4级不良反应，N（%）500mgBID剂量组未发现ILD发生率为7/456（1.5%）激素治疗后能继续使用rociletinib研究过程中无致死性ILD无甲沟炎和口腔炎；皮疹轻微3级的QTc延长在500mgBID组的发生率=2.5%500mgBID组因治疗相关AE导致停药的发生率为2.5%（总体发生率4%）高血糖症用口服药物即可轻松控制既往糖尿病史，并不是一个禁忌症ILD=interstitiallungdiseaseLeciaV.Sequist,etal.ASCO2015Abstract8001.56ASCO肺癌研究进展靶向篇常见治疗相关的不良反应AERociletinib剂量500高血糖症用口服药物即可稳定控制高血糖症由医源性胰岛素抵抗引起，源于rociletinib的代谢产物（M502）会抑制IGF1-R/IR在临床前试验中并未发现高血糖症，所以之前并未预期到在人体中会出现这项不良反应发现这个不良反应后，研究计划书中加入了一项监测和治疗的流程（监测血糖和/或尿糖；需要时用口服胰岛素增敏剂或SGLT2抑制剂治疗）这项举措已成功减少了≥3级的高血糖症的发生率2014年9月前，500mgBID组3/4级的高血糖症发生率为22%2014年9月后，这组人群3/4级的高血糖症发生率为8%LeciaV.Sequist,etal.ASCO2015Abstract8001.57ASCO肺癌研究进展靶向篇高血糖症用口服药物即可稳定控制高血糖症由医源性胰岛素抵抗引起用于血浆EGFR突变检测的定量敏感的BEAMing检测法（SysmexInostics）Beaming检测方法是先用数字PCR然后流式细胞术EGFR检测包括L858R，19删失，罕见突变伴T790MLeciaV.Sequist,etal.ASCO2015Abstract8001.乳剂PCR&杂交技术流式细胞计预扩增水混油乳液底物薄膜的磁珠扩增DNAdNTPs聚合酶底物油-乳化剂混合物肿瘤DNA野生型DNA血浆DNA分离58ASCO肺癌研究进展靶向篇用于血浆EGFR突变检测的定量敏感的BEAMing检测法（血浆检测T790M有很好的敏感性和较好的特异性组织*总体阳性阴性组织不够血浆*阳性1552312190阴性3712857总体1923520247*包括所有剂量的患者若组织检测标本不足时，血浆检测能够提供与组织检测一样的检出率；T790M的组织-“血浆”+，并非假阳性—7例样本在随后的血浆检测中确认了5例为T790M+组织作为参考：T790M活化突变阳性吻合比例81%（155/192）87%（193/221）LeciaV.Sequist,etal.ASCO2015Abstract8001.59ASCO肺癌研究进展靶向篇血浆检测T790M有很好的敏感性和较好的特异性组织*总体阳性血浆T790M+患者使用Rociletinib（所有剂量）后的最佳应答LeciaV.Sequist,etal.ASCO2015Abstract8001.100806040200-20-40-60-80-100500mgbidHBr625mgbidHBr750mgbidHBr1000mgbidHbr正在进行之中长径总和自基线的变化(%)500mg625mg750mg1000mg总计N3049653147ORR(%)5755496753DCR(%08084821008260ASCO肺癌研究进展靶向篇血浆T790M+患者使用Rociletinib（所有剂量）后T790M血浆检测是组织检测一个可行的替代方法血浆T790M组织T790M+-+55%（72/130）43%（13/30）53%（85/160）-35%（6/17）27%（3/11）32%（9/28）53%（78/147）39%（16/41）188例血浆和组织均由中央实验是确认的可评估患者的客观缓解率T790M不管是血浆还是组织检测，ORR相似不是所有一线使用TKI进展后的患者都能再次组织活检LeciaV.Sequist,etal.ASCO2015Abstract8001.61ASCO肺癌研究进展靶向篇T790M血浆检测是组织检测一个可行的替代方法血浆T790M研究结论Rociletinib在美国/欧盟EGFR突变的既往TKI治疗后进展的NSCLC患者中使用推荐剂量（500mgBID）显示出了很好的疗效并且耐受性良好。在中央实验室确认的组织T790M+的患者使用这个剂量，ORR为60%，DCR为90%3级的高血糖症发生率为17%，并且因不良反应导致停药的比例=2.5%，显示出总体人群良好的耐受性目前总体中位PFS尚未成熟，中央实验室确认的组织T790M+的患者为8.0个月，无CNS转移史患者10.3个月血浆T790M检测是一个可行的初筛或代替组织检测的方法，血浆T790M+患者ORR为57%T790M-患者ORR为32-39%，这个队列的患者仍在临床试验中Rociletinib获得性耐药与其他三代EGFRTKI*有所不同，在20例耐药患者中并未发现C797S突变*NatMed，published

onlineMay2015;JAMAOncolLeciaV.Sequist,etal.ASCO2015Abstract8001.62ASCO肺癌研究进展靶向篇研究结论Rociletinib在美国/欧盟EGFR突变的既往Rociletinibongoing的临床试验TIGER系列：TIGER-1（Ph2/3）随机，rociletinibvs

erlotinib一线，初治TIGER-2（Ph2）单臂，500mgBID开始2线EGFR突变NSCLC，T790M+1线EGFRTKI进展T790M阳性和阴性两个队列TIGER-3（Ph3）随机，rociletinibvs化疗>2线EGFR突变NSCLC，T790M+和T790M-联合试验Checkpoint抑制剂（anti-PD1/PDL1Mab)MEK抑制剂VEGF抑制剂C-MET抑制剂LeciaV.Sequist,etal.ASCO2015Abstract8001.63ASCO肺癌研究进展靶向篇Rociletinibongoing的临床试验TIGAlectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性：

一个开放的、单臂的、全球2期研究

（NP28673）EfficacyandsafetyoftheALKinhibitorAlectinibinALK+non-small-celllungcancer(NSCLC)patientswhohavefailedpriorcrizotinib:Anopen-label,single-arm,globalphase2study(NP28673)8008Sai-HongIgnatiusOuetal.ASCO2015Abstract8008.64ASCO肺癌研究进展靶向篇Alectinib治疗克唑替尼治疗失败的ALK+的非小细胞肺背景克唑替尼一线或二线治疗ALK重排的NSCLC患者比单纯化疗均能显著延长PFS1,2：一线治疗未经治疗的ALK+NSCLC患者中位PFS10.9个月二线治疗经含铂双药治疗的ALK+NSCLC患者中位PFS7.7个月ALK获得性耐药突变是疾病进展的常见原因3尽管克唑替尼潜在对治疗中枢神经侵犯有效4-5，但仍有50%左右的患者在克唑替尼治疗期间发生脑转移5-71.SolomonBJ,etai.NEnglJMed2014,3711963-71;2.ShawAT,etal.NEngJMed2013;368;2385-943.CamidgeR,etal.NatRevClinOncol2014;11:473-81;4.SolomonBJ,et.ESMO2014Abstr122505.CostaDB,etal.JClinOncol2015;Jan26[Epubaheadofprint},6.OuSHetal.AnnOncol2014;25:415-227.KhozinS,etal.ClimCancerRes2015Mar9[Epubaheadofprint]Sai-HongIgnatiusOuetal.ASCO2015Abstract8008.65ASCO肺癌研究进展靶向篇背景克唑替尼一线或二线治疗ALK重排的NSCLC患者比单纯AlectinibAlectinib是高选择性口服ALK抑制剂对大部分临床相关ALK耐药突变有效在老鼠模型中Alectinib的大脑浓度和组织浓度一致Sai-HongIgnatiusOuetal.ASCO2015Abstract8008.100001000100101100001000100101METROS1RETALK埃克替尼IC50(nM)克唑替尼IC50(nM)ALK1001010.11001010.1ALK1152TinsALKC1152RALKC1156YALKF1174LALKL1196MALK1202RALKG1269A埃克替尼IC50(nM)克唑替尼IC50(nM)8020406080时间(小时)血浆大脑小脑浓度(ng

eq/g)14C标签alectinib给药后的放射活性浓度42448721201681266ASCO肺癌研究进展靶向篇AlectinibAlectinib是高选择性口服ALK抑制NP28673：研究设计ALK+NSCLC患者对克唑替尼无效或经克唑替尼治疗后进展在RP2D*时进行2期评估Alectinib的安全性和疗效Alectinib600mgBId停药并长期随访或进展后治疗研究者决定共同的主要终点：ORR，由独立评审委员会根据RECIST1.1标准采用分层检验对以下两类人群评估：-所有患者-既往接受过化疗患者-对两个终点，H0：ORR=35%VSH1：ORR≠35%，（95%CI下限>35%)次要终点：CNSORR（独立评审委员会评估）；DCR；DOR；PFS；安全性Alectinib600mgBid口服Sai-HongIgnatiusOuetal.ASCO2015Abstract8008.PD*RP2D=推荐的II期研究药物剂量67ASCO肺癌研究进展靶向篇NP28673：研究设计ALK+NSCLC患者在RP2D*时关键入组标准按照RICICT1.1标准定义的克唑替尼治疗后进展由FDA批准的检测法检测ALK+（VysisLSIbreakapartFISH,AbbottMolecular)既往由于疾病晚期接受过含铂化疗的患者允许入组未治疗或接受过治疗的脑转移（包括脑膜转移）—脱离类固醇治疗疾病稳定（≥14天）且无症状ECOGPS0-2克唑替尼和Alectinib间隔一周的洗脱期Sai-HongIgnatiusOuetal.ASCO2015Abstract8008.68ASCO肺癌研究进展靶向篇关键入组标准按照RICICT1.1标准定义的克唑替尼治疗后对克唑替尼耐药的ALK（+）NSCLC患者高缓解率疗效可评估患者*（N=122）接受过化疗的患者*（N=96）未接受化疗患者*（N=26）应答患者（ORR%）61（50.0）43（44.8）18（69.2）[95%CI][40.8；59.1][34.6；55.3][48.2；85.7]完全缓解0（0）0（0）0（0）部分缓解61（50.0）43（44.8）18（69.2）疾病稳定35（28.7）31（32.3）4（15.4）疾病进展22（18.0）18（18.8）4（15.4）缺失/未评估4（3.3）4（3.3）0（0）疾病控制率（%）96（78.7）74（77.1）22（84.6）[95%CI][70.6；85.6][67.4；85.0][65.1；95.6]研究在首个截止日期时达到了主要终点ORR，疗效可评估人群的ORR达到49.2%（95%CI40.0-58.4），接受过化疗的患者在首个截止日期时的ORR为43.8%（95%CI33.6－54.3％）*数据分析更新截止至2015.1.8Sai-HongIgnatiusOuetal.ASCO2015Abstract8008.69ASCO肺癌研究进展靶向篇对克唑替尼耐药的ALK（+）NSCLC患者高缓解率疗效可评估Alectinib对克唑替尼耐药的ALK（+）NSCLC缓解率高*未经治疗患者数据分析更新截止至2015.1.8Sai-HongIgnatiusOuetal.ASCO2015Abstract8008.140120100806040200-20-40-60-80-100***********************PD(N=22)SD(N=35)PR(N=61)全身BOR：最长直径和，自基线最大降低(%)70ASCO肺癌研究进展靶向篇Alectinib对克唑替尼耐药的ALK（+）NSCLC缓解Alectinib对克唑替尼耐药的ALK（+）NSCLC疗效持久数据分析更新截止至2015.1.8Sai-HongIgnatiusOuetal.ASCO2015Abstract8008.036912020406080100DOR(%)

时间(月)缓解(N=61)中位DOR11.2月(95%CI9.6-NE)33%缓解71ASCO肺癌研究进展靶向篇Alectinib对克唑替尼耐药的ALK（+）NSCLC疗效Alectinib对ALK+NSCLC脑转移患者有高缓解率和疾病控制率可测量的脑转移患者（N=35）所有脑转移患者*（N=84）由IRC评估的中枢神经缓解率应答患者（ORR%）20（57.1）36（42.9）[95%CI][39.4；73.7][32.1；54.1]完全缓解7（20.0）23(27.4)部分缓解13（37.1）13(15.5)疾病稳定10（28.6）34(40.5)疾病进展3（8.6）7(8.3)缺失/未评估2（5.7）7(8.3)疾病控制率（%）85.7%83.3%[95%CI][69.7；95.2][73.6；90.6]所有基线有脑转移的患者，包括可测量和不可测量病灶；根据RECICTv1.1标准，不可测量病灶只能评估为CR，非CR/PD，非PDSai-HongIgnatiusOuetal.ASCO2015Abstract8008.数据分析更新截止至2015.1.872ASCO肺癌研究进展靶向篇Alectinib对ALK+NSCLC脑转移患者有高缓解率和Alectinib对ALK+NSCLC可测量病灶的脑转移患者有高缓解率Sai-HongIgnatiusOuetal.ASCO2015Abstract8008.806040200-20-40-60-80-100最长直径和，自基线最大降低(%)是(N=24)否(N=11)既往CNS放疗73ASCO肺癌研究进展靶向篇Alectinib对ALK+NSCLC可测量病灶的脑转移患者Alectinib对ALK+NSCLC的脑转移患者有高缓解率和疾病控制率，无论既往是否有放疗史所有脑转移患者*（N=84）既往有放疗史（N=61）既往无放疗史（N=23）由IRC评估的中枢神经缓解率应答患者（ORR%）24（39.3）12(52.2)[95%CI][27.1;52.7][30.6;73.2]完全缓解13(21.3)10(43.5)部分缓解11(18.0)2(8.7)疾病稳定29(47.5)5(21.7)疾病进展5(8.2)2(8.7)缺失/未评估3(4.9)4(17.4)疾病控制率（%）86.9%73.9%[95%CI][75.8；94.2][51.6；89.8]*包括可测量和不可测量病灶Sai-HongIgnatiusOuetal.ASCO2015Abstract8008.数据分析更新截止至2015.1.874ASCO肺癌研究进展靶向篇Alectinib对ALK+NSCLC的脑转移患者有高缓解率Ale