激素与免疫抑制剂在肾小球肾炎中实际实际应用

激素与免疫抑制剂在肾小球肾炎中实际实际应用肾小球疾病发病机制肾脏组织血液循环机体清除原位免疫复合物形成(InSitu)循环免疫复合物沉积(CIC)抗原(Ag)+抗体(Ab)↑↓Ag-Ab复合物+补体↓Ag+Ab+C复合物Fc受体C3受体单核细胞吞噬系统肾小球细胞免疫复合物动态变化及致病原理抗原外源性：药物/食物/微生物/原虫内源性：胞浆/胞膜/胞核/免疫球蛋白/肿瘤/肾小球小管抗体IgG、IgA、IgM免疫复合物Insitu/CIC+组织沉积启动炎症反应释放炎症介质组织损伤(肾炎/血管炎)糖皮质激素

在肾小球疾病中的应用抗炎作用：抑制感染或非感染炎症抑制炎性细胞向炎症部位移动，阻止炎性介质(缓激肽、组织胺、慢反应物质、补体等)发生反应，稳定溶酶体膜等免疫抑制作用：药理剂量激素影响多个免疫反应环节抑制巨噬细胞的吞噬功能，降低网状内皮系统清除颗粒的作用，溶解淋巴细胞，降低自身免疫性抗体水平抗毒作用：对抗内毒素对机体的损害抗休克作用：对中毒、低血容量、心源性休克效果好代谢影响：升高血糖，蛋白分解代谢增加血液系统影响：全血细胞增加，缩短凝血时间

糖皮质激素

在肾小球疾病中的应用阻止抗体生成清除或封闭已生成的抗体阻断炎性介质的作用糖皮质激素

在肾小球疾病中的应用血浆半衰时间(h)生物半衰时间(h)抗炎作用水钠潴留抗炎等效剂量(mg)

氢化可的松可的松强的松强的松龙甲基强的松龙地塞米松倍他米松0.51.3-2.01.01.9-3.51.3-3.11.8-3.55.0+8-128-1218-3618-3618-3636-7236-721.00.84.04.05.025.025.01.00.80.80.80.5------20255540.750.75不同激素类药相对效价及等效剂量8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮质醇昼夜节律隔天甲基强的松龙隔天地塞米松正常生物½18-36h生物½36-54h糖皮质激素

在肾小球疾病中的应用长效类：对体内类固醇的分泌产生强烈抑制，持续48小时以上。长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的HPA轴不能恢复功能而分泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象”，危及生命。短效类：生物半衰期短，水钠潴留较明显中效类：清晨顿服，恰好接近皮质激素分泌的高峰，因而对外源性激素的负反馈最不敏感，对肾上腺皮质抑制最少一般均使用中效类激素治疗肾小球疾病强的松、强的松龙(有肝功能损害者应选用)和甲基强的松龙。糖皮质激素

在肾小球疾病中的应用禁忌证：抗菌药物所不能控制的细菌或真菌感染症状明显的消化性溃疡病新近胃肠吻合术精神病产褥期角膜溃疡严重骨质疏松症充血性心力衰竭、糖尿病、急性感染、孕妇慎用对具体病人，如有使用激素的禁忌证，仍需考虑疗效及不良反应之比必须使用激素者，仍应使用激素，而同时给予禁忌症相应处理，使其不良反应尽可能减轻糖皮质激素的用法和用量肾病综合征：首量要足，减量要慢，维持要长起始足量：强的松1mg/kg/d，8-12周期间不得减量，包括蛋白尿阴转者缓慢减量：足量治疗后每2周左右减量10%（有些单位每周减量为原先每日剂量的10％），20－30mg/d后减量更慢小剂量：成人约为每日隔日晨顿服剂量愈少，减量愈慢长期缓解：以最小剂量(10mg/d)维持6-12个月，甚至终生服药冲击治疗用于重症和进展迅速疾病，快速纠正严重免疫炎症反应。优点是不抑制HPA轴，也不产生骨质疏松。适应症:原发性：急进性肾炎(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型)继发性：…甲强龙冲击治疗方案：

7－15mg/kg/d（一般500－1000mg/d）×3d间隔7天继续第2、3个疗程（我院1g3-5天）

糖皮质激素的用法和用量糖皮质激素的副作用感染消化性溃疡水电解质失调水、钠潴留、高血压、心衰低血钾增加钙磷排泄，减少钙的吸收，长期大量引起骨质疏松、自发性骨折和无菌性股骨头坏死神经精神症状：激动、失眠、精神病抑制生长发育：小儿长期应用激素者类似肾上腺皮质功能亢进症：向心性肥胖、满月脸、痤疮、紫纹、多毛、无力代谢：糖尿病：激素能促进糖原异生，降低组织对葡萄糖的利用氮质血症、负氮平衡：促进蛋白质分解而抑制其合成对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的抑制作用

白内障、青光眼、伤口愈合不良、血栓形成症和栓塞症、多汗和夜汗，以及月经失调

细胞毒类药物常与激素同时应用目的可能减少激素的用量和疗程，从而减少激素的副作用对激素治疗无效，经激素治疗不能完全缓解者，或激素依赖型或反复发作型，加用之有可能得到缓解常用的免疫抑制药物环磷酰胺硫唑嘌呤环孢霉素AFK506霉酚酸酯雷公藤苯丁酸氮芥…环磷酰胺（CTX）经肝脏细胞色素P450作用后氧化为具有活性的4-羟基CTX、氯乙基和醛磷酰胺烷化剂作用于C2期即DNA合成后期、有丝分裂前期。通过抑制细胞DNA合成、干扰细胞增殖杀伤免疫细胞，阻止其繁殖而抑制免疫反应。主要杀灭B细胞，降低B淋巴细胞的功能，抑制抗体形成还能抑制T细胞环磷酰胺（CTX）早期副作用严重的骨髓抑制：血白细胞减少多在用药过程中的10-14天出现，但在停药2周后常可恢复感染出血性膀胱炎：与剂量呈正相关脱发：50％，停药后会恢复消化系统症状：恶心，呕吐，肝功能损害过敏远期副作用

睾丸生精能力损害：与本药的疗程长短呈正相关剂量应少于每日3mg/kg，疗程<90天，累积剂量应<250mg/kg。纵使发生精子缺乏，也可能恢复女性生殖系统：副作用较轻，偶停经，卵巢纤维化发生恶性肿瘤：常见的是膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病。急性白血病者，其累积总剂量常>25g环磷酰胺（CTX）每日2-3mg/kg累积总剂量150mg/kgCTX间歇静脉滴注治疗8-10mg/(kg·次)每2-4周一次用药后1-2周检查血白细胞、血小板计数、肝功能如血白细胞≤3×109/L，应减少本药的剂量或暂停使用硫唑嘌呤抗核酸合成代谢药抑制DNA、RNA蛋白合成，抑制基因复制，主要抑制T淋巴细胞单用本药对大多数肾小球疾病效果不佳主要用于维持性治疗每日剂量为50-100mg硫唑嘌呤副作用对骨髓抑制作用比对淋巴细胞强，WBC、PLT减少肿瘤消化系统：肝毒性、阻塞性黄疸（可皮肤瘙痒）、胰腺炎。小于2mg/kg/d安全。停药后最多6月恢复。脱发少见：过敏性关节炎、间质性肾炎或肺炎霉酚酸酯（MMF）抗代谢免疫抑制剂霉酚酸的前体，霉酚酸是嘌呤合成途经限速酶－单磷酸次黄嘌呤脱氢酶的可逆、非竞争性抑制剂选择性地抑制T淋巴细胞增生和B淋巴细胞增生抑制肾小球系膜细胞增生抑制血管粘附分子，对血管炎症亦有较好的抑制作用原发性肾炎中主要用于难治性肾病综合征（MCN、MesPGN、MN、FSGS需联合糖皮质激素剂量为1.5g/d,个别体重超大或病情严重者可予每天分两次空腹服用维持量为在肾功能损害时GFR<25ml/min避免使用霉酚酸酯（MMF）副作用相对CTX和CsA轻感染骨髓抑制：白细胞减少、贫血、血小板减少，后二者少见胃肠道症状:

药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提高药物利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻，多在减量后好转肝功能异常：一过性ALT升高环孢霉素A(CsA)钙调神经蛋白抑制剂抑制T淋巴细胞增殖，降低Th细胞功能，减少IL-2和其他淋巴细胞因子生成和释放

主要用于难治性肾病综合征（MCN、FSGS、MN、IgAN，非IgA系膜增生性肾炎）治疗起始剂量为4-5mg/(kg·d)分2次给药全血药物血浓度的谷值在100-200ng/ml一般在用药后2-8周起效疗程一般为3-6个月血肌酐在以上(2.5mg/dl)，应禁用环孢素环孢霉素A(CsA)肾毒性：多数累及血管间质血管内膜增厚，管腔变窄或阻滞，因缺血致肾小管萎缩、间质纤维化肝毒性：转氨酶升高、胆红素升高，严重时尤浓度>15mg/kg/d时可肝细胞坏死，ALP升高。停药后可恢复。神经毒性：最常见不自主手细微震颤，为过量的一个标志。有时可手掌和足底灼烧感，意识障碍（嗜睡）和抽搐（抽搐、癫痫样大发作或小发作）少见，可有。术后12月内或<5mg/kg/d少见。免疫抑制过度：感染和肿瘤并发症相对AZA较轻。CsA偶可引起溶血性贫血。代谢：5高1低：高血压、高血糖（对胰岛β细胞毒性）、高血脂、高尿酸（分泌减少）、高血钾（醛固酮减少和肾小管对ALD反应性减低）、低血镁（排Mg过多）其他：多毛症，面部、上肢、躯干多见。牙龈增生，多应用3月以上环孢霉素A(CsA)血药浓度CsA肝内代谢免疫抑制作用毒性药物↑↓↑抗生素（大环内脂类，酮康唑）、钙拮抗剂（异搏定、合心爽）、激素（糖皮质激素、男性激素）、甲氢米胍↑增加药效率↑灭吐灵↓↑↓抗生素（RFP、INH）、神经科用药（苯妥英钠、苯巴比妥）--（增加毒性）↑对肾毒性药物如抗生素（二性霉素、氨基糖甙类、TMPco）、NSAIDs、造影剂药物相互作用：与P450酶系统有关FK506结构与CsA不同，作用类似，配体是FK结合蛋白，作用比CsA强100倍主要用于MN副作用较CsA少糖尿病发生率高无多毛，可毛发脱落雷公藤多甙抗炎作用非特异免疫抑制作用抑制白介素22(IL-2)的产生及其受体效应诱导淋巴细胞凋亡干扰淋巴细胞的生活周期抑制核因子κB(NFκB)的活性,有一定的抗炎作用20mgtid(1mg/kg/d)，也有多用于蛋白尿不大的慢性肾炎（24小时尿蛋白尿1-3g）诱导缓解后的维持治疗(15-20mg/d)雷公藤多甙副作用肝脏损害粒细胞减少长期应用可导致肾间质纤维化生殖系统育龄妇女服用半年后约50%以上患者闭经，闭经与用雷公藤多甙的总剂量明显相关,总量小于2g者闭经发生率约为5.5%,而总量达8g以上时闭经发生率则高达95%影响精子生成,表现为精子减少或无精子症,但对精原细胞影响不大,一般停药后,生殖系统功能有望恢复一般于用药6个月后停药或换用其它药物苯丁酸氮芥机理与环磷酰胺相同国内、我院少用难治性原发性肾病综合征定义：微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型；膜性肾病、局灶节段肾小球硬化及膜增生性肾炎中激素抵抗型激素依赖：应用皮质激素有效，但撤药过程中复发2次或以上，或停药2周内复发激素抵抗：应用泼尼松或相当于泼尼松1mg/kg/d以上达8周以上无效经常复发：最初缓解后6月内复发2次或1年内复发3次微小病变肾病我院：足量激素8W，减量慢，开始10mg/M，30mg/d以下5mg/M，10mg/d以下维持1年复发：足量激素，待蛋白尿转阴后3d可改40mg/1.73m2qd×6W难治性：病理错误？？CTXCsA（激素减到）－经济允许易木兰、骁悉－－效果欠佳?MN我科：相当积极？NS肾功能减退、HTN、小管间质病变重老年、男性足量激素+CTX半量激素+CsAMP冲击：1g/d×3d，Pred0.4mg/kg/d×2