医院常见药物介绍-第10章注射剂教案资料

第十章中药(zhōngyào)药剂教研室

注射剂

第一页，共143页。1目的要求：掌握：〈1〉中药注射剂、输液、粉针的含义、特点(tèdiǎn)、分类及质量要求〈2〉中药注射剂原液的制备〈3〉中药注射剂的工艺过程〈4〉热原的性质、除去的方法及污染热原的途径熟悉：第二页，共143页。2第一节概述(ɡàishù)一.特点及类型1.含义：専供注入体内的灭菌溶液、乳状液及混悬液以及供临用前配成溶液、混悬液的灭菌粉未或浓缩液2.组成：溶剂药物及附加(fùjiā)剂容器第三页，共143页。3第一节概述(ɡàishù)3.特点：〈1〉迅速：i.v.：直垃进入吸收相i.m.：无胃腸、屏障、肝脏首过作用〈2〉适合不宜口服药物(yàowù)及不宜口服的患者〈3〉可控释药物(yàowù)(nm、骨架粒子等)〈4〉危险性大〈5〉质量要求严格二.注射剂的分类第四页，共143页。4第一节概述(ɡàishù)二.注射剂的分类1.溶液型注射剂分散(fēnsàn)形式：分、离子分散(fēnsàn)溶媒：水及非水溶媒应用：可溶性药物2.混悬液型注射剂第五页，共143页。5第一节概述(ɡàishù)2.混悬液型注射剂分散形式：固体微粒分散媒：水及非水溶媒(油)应用：不溶性药物目的(mùdì)：药物溶解度达不到治疗浓度提高药物的稳定性延缓药物疗效3.乳浊液型注射液第六页，共143页。6第一节概述(ɡàishù)3.乳浊液型注射液分散形式：液体微滴应用：互不混溶的液体药物淋巴系统用药(靶向作用)4.注射用粉剂形式：固体粉末(使用时加注射用水稀释、溶解)应用：生化(shēnɡhuà)制品、热敏药物三.注射剂的质量要求第七页，共143页。7第一节概述(ɡàishù)三.注射剂的质量要求1.无菌：无活体(huótǐ)微生物检出2.无热原：主要为大剂量注射剂(输液)3.澄明度：符合要求4.pH：与体液接近：pH4~95.渗透压：与体液等渗或等张6.安全性：进行相关的安全试验7.稳定性：应进行稳定性试验四.注射剂的吸收途径第八页，共143页。8第一节概述(ɡàishù)1.静脉注射剂(完全吸收型)特点：迅速(无吸收过程)静脉乳剂具定向靶向作用(zuòyòng)类型：使用类型：推注：＜5Oml滴注(输液)：＞50ml分散类型(仅二个)：第九页，共143页。9第一节概述(ɡàishù)分散类型(仅二个)：〈1〉溶液型静脉注射剂：直接进入大循环(无吸收过程)〈2〉乳剂型静脉注射剂：具淋巴定向转运特性注意：危险性大〈1〉不应有溶血及蛋白沉淀发生〈2〉pH及渗透压应符合要求〈3〉不得(bude)含有抑菌剂第十页，共143页。10第一节概述(ɡàishù)2.脊椎腔注射剂应用部位：脊腔四周蛛网膜下腔剂量：＜10ml特点：直接进入脊腔、脑室(nǎoshì)(具定位作用)注意：同静脉注射剂3.肌肉注射剂第十一页，共143页。11第一节概述(ɡàishù)3.肌肉注射剂(剂量：＜5ml)应用部位：肌肉组织：常臀肌、上臂三角肌显效速度：慢于上述吸收特征：为与下述因素相关的一级速率过程给药部位的血流速率(量)给药部位的有效面积(miànjī)药物的脂溶性药物的分散程度(尤为非均相)第十二页，共143页。12第一节概述(ɡàishù)4.皮下注射剂(剂量：＜2m1)应用部位：上臂外侧的真皮-肌肉间显效速度：＜肌肉注射剂吸收特征：类肌肉注射剂注意(zhùyì)：刺激性药物及混悬型不宜应用5.皮内注射剂(剂量：＜O.2m1)应用部位：上臂表皮与真皮之间应用：诊断及皮试应用第十三页，共143页。13第二节热原一.概述1.含义：一类能引起恒温动物体温异常升高的微生物的代谢产物危害程度：10－μg/Kg→40＋℃并可休克、死亡(称：热原反应)如：大腸杆菌(gǎnjūn)：0.00lμg/Kg(家兔)伤寒杆菌(gǎnjūn)：0.2μg/Kg(家兔)第十四页，共143页。14第二节热原2.热原的来源(láiyuán)及组成：来源(láiyuán)：微生物生长过程的代谢产物(贮存于外-固膜间，细菌死亡后释出)组成：蛋白质＋磷脂多糖(LPS)→内毒素磷脂多糖(LPS)的基本组成：璘脂A(LA)、核心多糖(KDO)及O-特性侧链至热程度：(与菌种差异相关)革陰菌＞革阳菌＞球菌＞霉、酵母菌第十五页，共143页。15第二节热原二.热原的基本性质1.耐热性：高常规灭菌不能除去热原100℃条件(tiáojiàn)：不被破坏125℃/30min：不完全破坏(热压灭菌不能除去)180＋℃/3h：可完全破坏2.水溶性：可溶于水(亲水性高分子组成)3.滤过性：第十六页，共143页。16第二节热原3.滤过性：具滤过性：分子量：约10万φ：1~5nm(病毒范围)(常规滤器无截留；超滤器不完全截留)4.具被吸附性活性炭：表面吸附(输液生产常用)离子交换(lízǐjiāohuàn)树脂：交换吸附5.不挥发性第十七页，共143页。17第二节热原5.不挥发性可通过(重)蒸餾法除去(chúqù)须有隔沫装置防止由雾滴进入6.其他性质：可被強酸碱及强氧化剂破坏三.热原污染的途径(同染菌途径)四.除去(chúqù)热原的方法第十八页，共143页。18第二节热原四.除去热原的方法〈一〉药液及溶媒中热原的除去1.物理吸附法(利用吸附性，指表面吸附)常用吸附剂：活性炭(或白陶土等)方法：01~05%活性炭/煮沸15min应用：药液中热原的去除脱色(吸附色素)注意：药物(yàowù)含量↓第十九页，共143页。19第二节热原2.离子交换(lízǐjiāohuàn)(树脂)法除去原理：热原具弱解离性(具负电荷)常用树脂：强碱型陰树脂＞弱碱型陰树脂应用：溶媒热原去除(蒸餾前预处理)(不宜药液应用)3.其他方法：葡聚糖凝胶(分子筛)滤过超滤法反渗透法第二十页，共143页。20第二节热原〈二〉容器、用具器皿的热原去除(物理、化学法)1.高温破坏：180＋℃/2＋h2.酸碱及氧化剂破坏法五.热原的检查(生物检查法)1.家兔法(C.P.：热原检查法)动物(dòngwù)：家免三只、体重：1.7~3.0Kg/只给药及判断：耳静脉给药；按CP檢查法判定第二十一页，共143页。21第二节热原2.鲎珠法(C.P.：细菌内毒素检查法：判断内毒素限量法)鲎珠：鲎血的变形细胞检查原理：0.0001ug/m1热原＋鲎试剂→凝胶反应特点：简单、迅速、灵敏可靠性差(假阳性、革陰菌热原敏感(mǐngǎn))(仅为生产过程的控制，不能代替家兔法)第二十二页，共143页。22第三节注射(zhùshè)溶媒一.注射(zhùshè)用水含义：为纯化水经蒸餾所得的水(C.P.语)质量要求：除蒸餾水项目合格外应符合细菌内毒素试验要求(C.P.语)注射(zhùshè)用水的制备：分为：净化处理(包括原水预处理)制备注射(zhùshè)用水：蒸餾(或反渗透法制备等)〈一〉净化处理第二十三页，共143页。23第三节注射(zhùshè)溶媒〈一〉净化处理1.原水预处理：澄清滤过2.离子交换法净化处理含义：利用离子交换树脂除去水中离子的方法特点：〈1〉化学纯度高(影响化学反应的杂质少)〈2〉设备(shèbèi)简单，成本低(节能，可再生)〈3〉除热原可靠性差常用树脂第二十四页，共143页。24第三节注射(zhùshè)溶媒〈1〉强酸碱型特点：交换(jiāohuàn)能力高(解离能力高)受pH影响小变换容量小常用型号：723苯乙烯強酸型阳树脂(R-S03H)711，717苯乙烯强碱型陰树脂(R≡NOH)应用：水的净化及药物成分的分离纯化〈2〉弱酸碱型第二十五页，共143页。25第三节注射(zhùshè)溶媒〈2〉弱酸碱型特点：交换能力(nénglì)低，易受pH影响，变换容量大常用型号：724型陽树脂及701型陰树脂等应用：药物成分的分离纯化〈3〉制备去离子水的交换组合(床)交换床：离子交换树脂装于管柱而成组合原则：(净化水必须)第二十六页，共143页。26第三节注射(zhùshè)溶媒组合原则：(净化水必须)由陰陽二种树脂组合进行陽柱在前，以保护陰柱(避免(bìmiǎn)Ca、Mg毒化)组合比例：阳∶陰＝1∶1.5~2(陰树脂交换容量＜陽树脂)常见组合：复床：由陽→陰二个单床组成混合床：阳陰树脂按比例混匀后装于同一柱中联合床：由复床+混合床(阳→陰→混合床)第二十七页，共143页。27第三节注射(zhùshè)溶媒〈4〉注意(zhùyì)问题新树脂的转型(商品型→使用型)：商品型：为稳定，常为：(阳树脂)R－S03·Na＋(陰树脂)R≡N·Cl－转型方法：R－S03·Na(加HC1)→R－S03·HR≡N·Cl(加NaOH)→R≡N·OH第二十八页，共143页。28第三节注射(zhùshè)溶媒除气：在阳柱后附加脱气塔(除去经陽柱后产生的CO2，减轻陰柱负担)出水控制：速度为总体积(tǐjī)5~10倍/h〈5〉去离子水的应用化学反应用水原水净化以制备注射用水第二十九页，共143页。29第三节注射(zhùshè)溶媒3.电渗析法净化处理原理：原水在外加电场(diànchǎng)下通过离子交换膜去除离子而净化应用：同去离子水〈二〉蒸餾法制备注射用水蒸餾器的要求：具脱气及隔沫装置(去除挥发气体及热原进入)蒸餾水器的类型第三十页，共143页。30第三节注射(zhùshè)溶媒蒸餾水器的类型1.亭式及塔式蒸餾器(P229图9-3~4)结构特点：(以塔式为主，亭式少用)蒸气选择器：气-液分离装置(除雾滴)隔未装置：防止雾滳进入蒸气冷却器(表面(biǎomiàn)吸附雾滴)废气重蒸器：除去回气水中CO2及NH3第三十一页，共143页。31第三节注射(zhùshè)溶媒水源：蒸餾水去离子水回气水(为后续水)热源：高压蒸气特点(tèdiǎn)：水质高、稳定2.四效蒸餾水器(P231图9-6)结构特点(tèdiǎn)第三十二页，共143页。32第三节注射(zhùshè)溶媒结构特点：多级蒸发器(逐级加热)离心分离器(分离液滴)运行过程：进料水受热后逐级升温形成高温蒸气高压蒸气逐级降温并冷凝为注射用水应用特点：高质高效可产生高压蒸气(1.4＋kg)，应用于热压灭菌(mièjūn)3.高压式蒸餾水机(同四效蒸餾水器)第三十三页，共143页。33第三节注射(zhùshè)溶媒〈三〉反渗透法制备注射(zhùshè)用水(半透膜具有渗透及反渗透作用)反渗透法制备注射(zhùshè)用水：加压下原水透过(φ：0.5~10nm)半透膜而纯化反渗透原理(二个)：〈1〉吉氏定律(Gibbs)〈2〉半透膜特性第三十四页，共143页。34第三节注射(zhùshè)溶媒〈1〉吉氏定律(dìnglǜ)(Gibbs)：

r：溶质在界面上的吸附量α：溶质的活度σ：溶液的表面张力由于盐类可提高水的张力，则：dσ/dα＞0；r＜0(盐溶液的界面可形成纯水层)第三十五页，共143页。35第三节注射(zhùshè)溶媒〈2〉半透膜特性(具化学活性的表面支撑层)大分子不能透过具亲水排盐性(表面支撑层与水可形成H键并“传递”)原理归纳：(结论)加压下，纯水通过H键“传递”得于通过杂质(zázhì)(高分子及盐)被截留第三十六页，共143页。36第三节注射(zhùshè)溶媒反渗透法特点：不须能量(无液→气→液相变)设备及操作(cāozuò)简单(常温下)反渗透膜应用：海水淡化注射用水制备(USP19版载)常用的反渗透膜：醋酦纤维素膜，聚酰胺膜等〈四〉综合法制备注射用水(上述方法集合)第三十七页，共143页。37第三节注射(zhùshè)溶媒二.注射用油应用注射用油为溶媒可延缓药物疗效提高(脂性)药物溶解度常用注射用油为植物油精制(jīngzhì)而成麻油、花生油、豆油及茶油等〈一〉注射用油的质量要求：1.无异臭及酸败2.色泽(C.P.)：＜5号比色管第三十八页，共143页。38第三节注射(zhùshè)溶媒3.在10℃时应澄明4.化学(huàxué)检测要求：〈1〉酸价：＜0.56意义：游离脂肪酸含量高：易水解、酸败〈2〉皂价：186~200意义：游离及结合脂肪酸的总量高：平均分子量小，熔点高、η小第三十九页，共143页。39第三节注射(zhùshè)溶媒〈3〉碘价：78~128意义：不飽和双键程度(chéngdù)大小高：易氧化程度(chéngdù)提高〈4〉不得检出矿物油〈二〉注射用油的精制方法(制备)常含游离酸、蛋白、色素等不稳定杂质第四十页，共143页。40第三节注射(zhùshè)溶媒1.中和游离酸目的：除去易酸败的游离油酸方法：沉淀游离酸120%酸价的(20%)NaOH↓过滤分离→洗涤→甘油酯注意：中和温度＜70℃(避免甘油酯水解)2.脱色(tuōsè)除臭目的：除去色素及小分子氧化物第四十一页，共143页。41第三节注射(zhùshè)溶媒方法：油脂＋吸附剂(5%活性炭或白陶土)↓80~90℃(搅拌)/0.5h吸附脱色↓过滤3.精制油脂的贮存避光密闭(不宜金属容器(róngqì))漆加抗氧剂(VitE、生育酚等)三.其他溶剂第四十二页，共143页。42第三节注射(zhùshè)溶媒目的：提高药物溶解度及稳定性降低m.p.(高寒地带)常用(chánɡyònɡ)的其他溶媒：1.乙醇(各种浓度)2.甘油(常与乙醇等配合使用)3.丙二醇4.PEG300~4005.苯甲酸苄酯6.油酸乙酯(不飽和18酸+乙醇酯化)第四十三页，共143页。43第四节注射剂的附加(fùjiā)剂一.增加药物溶解度的附加剂常用的增溶剂1.Tween类(常Tween-80)应用：肌肉(jīròu)注射剂注意：溶血作用(iv慎用)抑菌剂效率↓浊点现象(酸性介质明显)2.胆汁(胆酸盐)应用：pH6＋注射液(酸性析出)第四十四页，共143页。44第四节注射剂的附加(fùjiā)剂二.系统稳定剂1.助悬剂(混悬型注射剂应用)常用：CMC、PVP、MC、明胶(非抗原性)2.乳化剂(乳剂型注射剂应用)常用：F-68、卵磷脂、Tween、Span等三.防止(fángzhǐ)药物氧化的附加剂〈一〉抗氧剂(P237表9-1)水溶性抗氧剂：第四十五页，共143页。45第四节注射剂的附加(fùjiā)剂〈一〉抗氧剂(P237表9-1)水溶性抗氧剂：1.亚硫酸盐类：〈1〉亚硫酸H钠及焦亚硫酸钠适用：弱酸性溶液(róngyè)〈2〉亚硫酸钠(中性、偏碱性溶液(róngyè))2.硫代硫酸鈉(中性、偏碱性溶液(róngyè))3.Vit.C(中性及微酸、碱性溶液(róngyè))第四十六页，共143页。46第四节注射剂的附加(fùjiā)剂油溶性抗氧剂：4.α-生育酚(Vit.E)5.BHT(二丁基羟基甲苯)6.BHA(丁基羟基茴香醚)〈二〉惰性气体(驱氧)(微量氧可引起(yǐnqǐ)自由基反应)常用驱氧剂驱除溶剂中微量氧第四十七页，共143页。47第四节注射剂的附加(fùjiā)剂常用驱氧剂：CO2及N2效果(xiàoguǒ)：飽和后氧含量计CO2(氧含量为0.05ml/L)N2(氧含量为0.36ml/L)注意：〈1〉CO2→pH↓(酸降解药不宜)〈2〉惰性气体须经洗涤处理(浓硫酸或高锰酸钾洗涤等)第四十八页，共143页。48第四节注射剂的附加(fùjiā)剂〈三〉M＋络合剂M＋显著催化(cuīhuà)(加速)药物的降解速率M＋络合剂可与M＋形成稳定的洛合物常用M＋络合剂：EDTA及EDTA-Na2四.抑制微生物生长繁殖的附加剂常用防腐剂(P239表9-2)第四十九页，共143页。49第四节注射剂的附加(fùjiā)剂四.抑制微生物生长繁殖(fánzhí)的附加剂常用防腐剂(P239表9-2)苯酚＜O.5%甲酚＜0.3%三氯叔丁醇＜0.5%苯甲醇1~3%(兼止痛作用)防腐剂应用注意：i.v.及脊椎腔注射剂不得添加抑菌剂第五十页，共143页。50第四节注射剂的附加(fùjiā)剂五.pH调节剂目的：稳定药物(pHm)适应(shìyìng)人体酸碱度及避免刺激常用pH调节剂：〈1〉酸碱调节剂酸：HCl，HAC等碱：NaOH，NH4OH等〈2〉缓冲对调节剂磷酸缓冲对等第五十一页，共143页。51第四节注射剂的附加(fùjiā)剂六.止痛剂中药(zhōngyào)注射剂常因杂质刺激引起疼痛常用止痛剂：盐酸普鲁卡因2%苯甲醇2%三氯叔丁醇0.5%七.渗透压及等张调节剂〈一〉渗透压及渗透压调节剂第五十二页，共143页。52第四节注射剂的附加(fùjiā)剂七.渗透压及等张调节剂〈一〉渗透压及渗透压调节剂生物细胞膜均具一定的渗透压血液渗透压的正常值：7·4个大气压等渗溶液：渗透压与血液相等的溶液(如0.9%Nacl溶液)等渗当量(dāngliàng)：相当于一个血液渗透压正常值(0.9%Nacl)的溶液第五十三页，共143页。53第四节注射剂的附加(fùjiā)剂血液的渗透压耐受值：0.5~3个氯化钠当量(dāngliàng)异常渗透压的影响：(大体积影响)低渗：破裂溶血渗透压＜0.5个氯化钠当量(dāngliàng)(必须进行渗透压调节)高渗：血球萎缩(可自行调节恢复)(可不须调节渗透压)常用的渗透压调整剂：氯化钠及葡萄糖调整渗透压的方法(依数性原理)第五十四页，共143页。54第四节注射剂的附加(fùjiā)剂1.冰点降低数据(冰点下降)法依据：血浆的冰点为－0.52℃，依据依数性：药液冰点为-0.52℃时与血浆渗透压相同公式(gōngshì)：(P240式9-1)W：须加入的渗透压调整剂的量a：原药液的冰点下降度b：1%(ml/g)等渗调节剂的冰点下降度举例：(P240自阅)第五十五页，共143页。55第四节注射剂的附加(fùjiā)剂2.氯化钠当量法依据(yījù)：0.9%NaCl的渗透压与血浆相等公式：NaCl%＝0.9－G1E1－G2E2……NaCl%：药液中应加入的渗透压调整剂的%量(渗透压调整剂可用NaCl或葡萄糖)G1，G2：溶质(药物)的百分浓度E1，E2：溶质(药物)的氯化钠当量数或：x＝0.009v－G1E1－G2E2……第五十六页，共143页。56第四节注射剂的附加(fùjiā)剂或：x＝0.009v－G1E1－G2E2……G1，G2：为vml药液中溶质的克数E1，E2：溶质(药物)的氯化钠当量数x：为vml药液中应加氯化钠的量3.相关数据：(见P241表9-3)氯化钠、葡萄糖的相关数据应掌握4.等渗调节注意问题以物化依数性为依据(yījù)(非理想生物膜)应用偶有溶血，应进行等张调节修正第五十七页，共143页。57第四节注射剂的附加(fùjiā)剂〈二〉等张溶液与等张调节1.等张溶液：(属生物学概念)系指与红细胞膜张力相等的溶液(红细胞在其溶液中能保持正常体积(tǐjī)和形态)2.等张调节：以生物(溶血)试验确定方法：溶血试验(系列浓度进行)↓求i值→等张(公式)计算渗透压系数(i值)的意义第五十八页，共143页。58第四节注射剂的附加(fùjiā)剂渗透压系数(i值)的意义为溶液渗透压的生物校正值(冰点及NaCl当量(dāngliàng)法计算的渗透压均偏低)给出药物的i值，可计算药物的等张浓度计算：

(P243式9-4)常用等张调节剂：同等渗调节剂(其相关i值，见P243表9-4)第五十九页，共143页。59第五节注射剂的制备(zhìbèi)一.注射剂的制备的工艺流程〈一〉车间要求(自阅，第三章述及)〈二〉注射剂的工艺流程(P245图)二.注射剂容器的选择及处理〈一〉容器的种类1.塑料容器(聚乙烯、无毒聚氯乙烯)主要(zhǔyào)有：一次性输液袋第六十页，共143页。60第五节注射剂的制备(zhìbèi)2.玻璃容器玻璃安瓿1~20mI液体注射液粉未安瓿粉末注射剂应用青霉素小瓶(具橡胶盖)粉末注射剂应用输液瓶(盐水瓶)＞50m1大体积注射液〈二〉玻璃容器的质量要求(yāoqiú)及检查1.玻璃容器的质量要求(yāoqiú)第六十一页，共143页。61第五节注射剂的制备(zhìbèi)〈1〉透明度不影响澄明度检查〈2〉膨胀系数小，耐热性能好〈3〉物理强度高撞击，耐压〈4〉化学稳定性高不改变溶液pH，不因pH脱落、溶解(róngjiě)〈5〉m.p.較低利熔封〈6〉不含气泡、砂粒局部强度↓2.玻璃容器的化学组成第六十二页，共143页。62第五节注射剂的制备(zhìbèi)2.玻璃容器的化学组成：SiO2＋M或其他原素，常有：〈1〉中性玻璃(低硼玻璃)：中性偏酸药液葡萄糖输液(shūyè)、vit.C注射液等〈2〉含钡玻璃：耐碱性强(SD注射液：pH10)〈3〉含锆玻璃：中性及微酸碱性药液(价高)〈4〉棕色玻璃(合铁)：光敏性药物溶液(UV)3.玻璃容器的质量检查第六十三页，共143页。63第五节注射剂的制备(zhìbèi)〈1〉物理检查：外观(wàiguān)尺寸、色泽耐热、压性能等〈2〉化学检查：酸碱耐受性检查(C.P.)〈三〉安瓿的处理1.切割及圆口：切割多余部分后高温圆滑口部2.洗涤：(加热溶解杂质)灌水蒸煮稀酸水溶液↓甩水洗涤(或喷射洗涤)第六十四页，共143页。64第五节注射剂的制备(zhìbèi)3.干燥与灭菌普通注射剂：120~140℃/2h不能灭菌的注射剂：150~170℃/2h(如粉末注射剂等无菌操作制备(zhìbèi)者)三.中药注射液原液制备(zhìbèi)中药注射液的类型常为：单方组成注射液种类：有效成分注射液硝酸一叶秋碱注射液有效部位注射液如：山豆根总碱注射液第六十五页，共143页。65第五节注射剂的制备(zhìbèi)制备方法：适当溶媒提取(tíqǔ)精制，分离纯化：有效成分单体有效部位(总碱、总黄酮等)特点：可直接配液(稀配)：杂质含量少澄明度及系统稳定性高：附加剂易选择质量控制及标准易拟定(干扰因素少)复方组成注射液(多数常见形式)(属多种成分或成分作用不明确：参附注射液等)第六十六页，共143页。66第五节注射剂的制备(zhìbèi)特点：符合中医理论(辩证组方)杂质对注射剂质量影响大澄明度差化学稳定(wěndìng)性差疗效不稳定(wěndìng)质量标准拟定困难制备方法：(下述)第六十七页，共143页。67第五节注射剂的制备(zhìbèi)〈一〉提取与纯化1.水蒸气蒸餾法适用：挥发性成分注射剂的制备方法：水蒸气蒸餾法配液方法：直接(zhíjiē)配液(稀配法)注意向题：溶解度小(须增溶或分散剂分散)渗透压較低(等渗调节剂)2.水醇法第六十八页，共143页。68第五节注射剂的制备(zhìbèi)2.水醇法方法：常浓缩至1∶1~2后醇沉二次(P251流程(liúchéng))（第一次：6o~70%；第二次：75~85%）目的：避免粗大沉淀损失有效成分3.醇水法(第六章讨论)4.双提法：水蒸气蒸餾法＋水醇法5.透析法：第六十九页，共143页。69第五节注射剂的制备(zhìbèi)5.透析法：利用半透膜特性进行纯化原理：高分子杂质不能通过子分子有效成分可透膜纯化方法：浸出液置于半透袋，在蒸餾水中进行透析6.超滤法(第三章讨论)特点：工艺简单，常温进行滤液可直接配液不须有机(yǒujī)溶媒，符合中医特色澄明度及稳定性高(可达i.v.要求)第七十页，共143页。70第五节注射剂的制备(zhìbèi)方法：采用(cǎiyòng)聚砜、醋酸纤维素超滤膜进行：单级或多级超滤7.其他方法：离子交换法、柱层析、分子筛等〈二〉除去鞣质的方法鞣质对注射剂的影响〈1〉澄明度：贮存期易沉淀(其还原性易氧化聚合)〈2〉刺激性：与蛋白结合：(物理及病理性刺激)第七十一页，共143页。71第五节注射剂的制备(zhìbèi)除去鞣质的方法1.明胶(mínɡjiāo)沉淀法原理：形成不溶性鞣酸蛋白↓方法：〈1〉(常规)明胶(mínɡjiāo)沉淀法：工艺过程：第七十二页，共143页。72第五节注射剂的制备(zhìbèi)工艺过程：(不宜黄酮类成分注射液应用)滴加胶浆(浓度2~5%，pH4~5)↓滤过(lǜɡuò)(明胶肽键：黄酮类损失)↓浓缩↓75%醇沉(残留鞣质↓)↓滤过(lǜɡuò)→回收乙醇第七十三页，共143页。73第五节注射剂的制备(zhìbèi)〈2〉改良明胶法(胶醇法：适合(shìhé)黄酮类注射剂)(加醇洗涤避免黄酮损失)方法：滴加胶浆(浓度2~5%，pH4~5)↓混合液(不滤过)↓75%醇沉(或加甲醛固化)↓滤过→回收乙醇第七十四页，共143页。74第五节注射剂的制备(zhìbèi)2.醇调pH法：(避免明胶黄酮H键)原理：鞣质在高浓度醇中不溶(80＋%)鞣酸盐在高浓度醇中溶解更小方法：药液浓缩(nónɡsuō)↓醇沉(80%；PH8：NaOH)↓滤过→回收乙醇注意：酸性成分损失(成盐在醇中↓)第七十五页，共143页。75第五节注射剂的制备(zhìbèi)3.聚酰胺吸附(xīfù)法原理：H键吸附(xīfù)R－C－NH－R(聚酸胺)║O…HO－R(鞣质羟基)方法；聚酰胺柱层析(吸附(xīfù))↓洗脱(有效成分)四.中药注射液的配液与滤过第七十六页，共143页。76第五节注射剂的制备(zhìbèi)四.中药注射液的配液与滤过〈一〉配液1.原辅料的质量要求及投料量计算原辅料的质量要求：应符合(fúhé)相关标准(C.P.等)投料量计算及标记〈1〉依有效成分含量计算适合：提纯成分或有效部位注射液标记：提纯成分的%含量(g/m1)或限幅表示第七十七页，共143页。77第五节注射剂的制备(zhìbèi)〈2〉依总浸出物含量计算适合：未明成分的注射液标记：干燥物的百分含量(g/m1)〈3〉药材比例(bǐlì)(少用)：g原药材/ml2.配制用具器皿的选择及处理(P255)第七十八页，共143页。78第五节注射剂的制备(zhìbèi)3.配液的方法配液：原辅料药物溶解分散于溶媒的过程〈1〉一次配液法(直接配液；稀配法)方法：一次加溶媒配成所需溶度的方法适用：杂质(zázhì)含量低的药物或原液〈2〉浓配法先配成高浓度溶液再滤过稀释的方法第七十九页，共143页。79第五节注射剂的制备(zhìbèi)方法：药物+部分溶媒(水)↓(可加热(jiārè)溶解)浓溶液↓(滤过)→加水至全量适合：杂质含量高的药物或原液注意：常须热处理冷藏4.活性炭处理第八十页，共143页。80第五节注射剂的制备(zhìbèi)4.活性炭处理原因：原料的杂质、色素含量高目的：提高(tígāo)澄明度，脱色助滤(降低高分子η影响)去除热原适用：输液剂及中药注射剂方法：药液+0.1~1%活性炭↓(80~100℃/15min)滤过第八十一页，共143页。81第五节注射剂的制备(zhìbèi)注意问题：活性炭质量及处理〈1〉应为一级针用炭(C.P.)〈2〉用前应经150℃干燥(gānzào)活化〈3〉注意有效成分的吸附损失〈二〉滤过：常二步：普通滤过(初滤)→精滤1.滤器的选择及处理〈1〉砂滤棒吸附性大，少用第八十二页，共143页。82第五节注射剂的制备(zhìbèi)〈2〉板框式压滤机特点：面积大速度快、截留程度差应用：预滤〈3〉垂溶滤器特点：稳定性高、耐酸碱、高温无吸附性，不改变溶液pH常用型号(xínghào)：3＋号(精滤)滤器处理：1~2%硝酸钠硫酸浸泡应用：精滤器材(常绸布、滤纸包裹使用)第八十三页，共143页。83第五节注射剂的制备(zhìbèi)〈4〉微孔(wēikǒnɡ)滤膜特点：快(孔隙率高)，吸附性小不改变溶液pH常用型号：精滤：φ：0.60~0.80μm除菌：φ：0.30－μm处理：70℃蒸餾水或75%乙醇浸泡第八十四页，共143页。84第五节注射剂的制备(zhìbèi)2.滤过装置(方法(fāngfǎ))常扩大二侧压力差加速〈1〉高位静压滤过〈2〉减压滤过〈3〉加压滤过五.灌封、灭菌、质检、印字及包装〈一〉注射液的灌封(灌注及熔封)含义：配液后药液灌注入安瓿并立即熔封的过程环境要求：1万级(局部100级)第八十五页，共143页。85第五节注射剂的制备(zhìbèi)灌封方法(fāngfǎ)：1.手工灌封适用：小生产试制方法(fāngfǎ)：(剂量：1~10m1/安瓿)〈1〉灌注：手工灌注器，注射器灌注〈2〉溶封：顶封：顶(口)部熔封腰封(拉封)：腰部拉丝熔封〈3〉注意：避免药液粘壁(焦化)易氧化药液驱氧(N2等)第八十六页，共143页。86第五节注射剂的制备(zhìbèi)2.机械(jīxiè)灌封：联动灌封机〈二〉注射剂的灭菌及漏气检查1.灭菌：依药物性质及容量大小普通药物：1~5m1l00℃/3omin10~20m1100℃/45min热稳定药物：热压热敏药物：无菌操作第八十七页，共143页。87第五节注射剂的制备(zhìbèi)2.漏气检查：(熔封严密度检查)配合灭菌进行(体积、颜色变化判断)〈三〉注射剂的质量检查1.装量检查：(C.P.)干燥(gānzào)注射器抽取，不少于标示量2.澄明度：(C.P.)无肉眼可见的不溶性微粒异物第八十八页，共143页。88第五节注射剂的制备(zhìbèi)2.澄明度：(C.P.)无肉眼可见的不溶性微粒异物要求：光源：20W日光灯背景：不反光的黑色光距：20~25㎝3.热原：C.P.家兔法进行4.卫生学检查：无活休微生物5.其他检查：鉴别、含量(hánliàng)、pH、杂质及安全檢查等第八十九页，共143页。89第五节注射剂的制备(zhìbèi)〈四〉印字包装印字：安瓿上须印有：品名、规格及批号等六.举例1.三尖杉酯碱注射液处方：三尖杉酯碱1000mg丙二醇20m1(助溶剂)酒石酸500mgNaOH(40%)适量(shìliàng)(调pH3.6~4.2)注射用水ad.1000m1第九十页，共143页。90第五节注射剂的制备(zhìbèi)2.银杏黄酮注射液处方：銀杏黄酮1.5g乙醇100m1焦亚硫酸钠1gEDTA0.2g注射用水ad.1000m1第六节注射剂的质量(zhìliàng)控制一.质量(zhìliàng)控制的项目第九十一页，共143页。91第六节注射剂的质量(zhìliàng)控制l1.澄明度检查2.pH检查：4~9同一品种不应超过(chāoguò)13.蛋白质检查4.鞣质检查5.重金属检查：＜10×l0－66.砷盐：＜5×10－67.草酸检查8.钾离子〈二〉安全检查第九十二页，共143页。92第六节注射剂的质量(zhìliàng)控制〈二〉安全检查1.无菌检查2.热原3.刺激性检查〈1〉局部刺激性试验〈2〉血管刺激性试验4.过敏试验：脉鼠腹腔给药5.溶血试验：2%兔(羊)血球(xuèqiú)试验〈三〉成分检测项目第九十三页，共143页。93第六节注射剂的质量(zhìliàng)控制1.定性鉴别鉴别对象：主要药材、毒剂药材(的主要成分)其他药材、成分应有較全面了解(liǎojiě)(如为i.v.须对各组分进行鉴别)要求：专属，灵敏重现性高方法：(指纹鉴别)薄层色谱、波谱鉴别等2.含量测定第九十四页，共143页。94第六节注射剂的质量(zhìliàng)控制2.含量测定测定对象单方组成：指标成分含量复方组成：主要药材及毒剧药材的主要成分方法：理化测定法(常仪器测定)生物测定法二.中药注射剂的质量问题讨论〈一〉澄明度问题(常灭菌后及贮存中出现(chūxiàn))原因：同液体浸出制剂(第七章)第九十五页，共143页。95第六节注射剂的质量(zhìliàng)控制措施：1.去除高分子杂质：依类型选择适当溶媒方法2.调节pHm玻璃容器、附加剂常改变pH而↓(苦参(kǔcān)注射液pHm：4.2，Amp.玻璃→pH↑而↓)采用PH调节或缓冲对调节pHm可提高澄明度3.热处理冷芷(热力学现象动力学措施)第九十六页，共143页。96第六节注射剂的质量(zhìliàng)控制4.合理使用增、助溶剂及分散助滤措施5.超滤：高截留滤过(高分子)〈二〉刺激性问题的原因及措施1.鞣质引起(yǐnqǐ)：去除2.pH不适：应4~9(或中性调节)3.渗透压不适：等渗调节剂调节4.药物本身的刺激性：白头翁、大蒜等加止痛剂：普鲁卡因、苯甲醇等第九十七页，共143页。97第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品〈三〉疗效不稳定现象的原因及措施1.药材的质量差异：应符合相应标准2.剂量不合理：通过药效学研究合理拟定(nǐdìng)剂量3.工艺方法及条件等原因筛选合理的工艺及关键条件控制第七节输液剂与血浆代用品一.输液剂的特点及种类第九十八页，共143页。98第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品1.含义：指由静脉(jìngmài)输入体内的大剂量注射液2.类型及特点电解质类输液应用特点：调节体内电解质及水分平衡常用：氯化钠注射液复方氯化钠注射液碳酸氢钠注射液乳酪注射液……第九十九页，共143页。99第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品营养类输液应用特点(tèdiǎn)：补充体内营养及能量常用：葡萄糖注射液(复方)氨基酸注射液水解蛋白注射液脂肪乳注射液胶体类输液(血浆代用品)应用特点(tèdiǎn)：第一百页，共143页。100第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品胶体类输液(血浆代用品)应用特点(tèdiǎn)：维持血容量、血压恒定作用常用：右旋糖酐聚乙烯吡咯熔酮碳氟代血浆二.输液的质量要求(除-般注射剂质量要求外)1.PH：应接近人体体液pH第一百零一页，共143页。101第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品二.输液的质量要求(除-般注射剂质量要求外)1.PH：应接近人体体液pH2.渗透压：必须等渗或略高渗3.应澄明(chénɡmínɡ)、无菌、无热原4.无毒：无毒副作用、肝肾损害及血像异常5.不得含有抑菌剂三.输液的容器的质量要求与处理第一百零二页，共143页。102第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品〈一〉输液袋(一次性使用)成分：无毒软性聚氯乙烯或聚丙烯等质量要求：热原、毒性及抗原试验合格变型及透气(tòuqì)试验合格灌封前处理：表面水洗注射用水灌注灭菌(热压)注射用水荡洗〈二〉输液瓶(玻璃瓶)第一百零三页，共143页。103第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品〈二〉输液瓶(玻璃(bōlí)瓶)组成：玻璃(bōlí)瓶(中性硬质硼硅玻璃(bōlí))要求：抗腐蝕(酸碱)耐热、压机械性能高(不易破碎)处理：(分新旧处理，P272自阅)主要：清洁液浸泡→冲洗橡胶塞第一百零四页，共143页。104第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品橡胶塞要求：具优良弹性耐热、压化学稳定、无杂质、无吸附性(低)处理：碱浸泡(0.2%NaOH/2h)酸煮(0.1%盐酸(yánsuān))水煮(注射用水)第一百零五页，共143页。105第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品隔离薄膜组成：聚酯膜(对苯二甲酸二乙酯)、聚丙烯等要求：同上处理(chǔlǐ)：乙醇浸泡(85＋%)注射用水煮沸(灭菌)四.输液的制备〈一〉工艺流程(P273)〈二〉原、辅料的质量要求第一百零六页，共143页。106第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品〈二〉原、辅料的质量要求原辅料的质量要求：符合“供注射用”要求(C.P.)其它特殊要求：注射用水：新鲜制备(zhìbèi)的注射用水活性炭：应为针用炭(767型)〈三〉配液配液装置：不锈钢配料(液)桶1.浓配法第一百零七页，共143页。107第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品1.浓配法适用：原辅料符合(fúhé)C.P.，但澄明度較差方法：(以葡萄糖注射液为例)的浓溶液(50~70%)↓加活性炭(0.3~0.5%：吸附杂质、脱色)↓滤过→稀释→精滤2.稀配法第一百零八页，共143页。108第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品2.稀配法适合：原辅料质量較高方法：直接配成所需浓度〈四〉滤过：初滤后精滤(垂溶滤器、薄膜滤器)〈五〉灌封(洁净区：100级)容器(róngqì)：输液瓶(玻璃)或塑料输液袋输液袋：输液袋灌装机直接灌装输液(瓶)灌封工序：第一百零九页，共143页。109第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品灌注(guànzhù)药液加隔离薄膜塞入橡胶塞轧压铝盖〈六〉灭菌输液瓶输液：115℃/0.7kg(30min)输液袋输液：110℃/30~45min〈七〉质量检查：澄明度、热原、pH及含测等第一百一十页，共143页。110第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品四.输液剂举例典型品种：(注意：制法及注解)葡萄糖注射液(二个品种)、碳酸氢钠注射液、甘露醇注射液、复方氨基酸注射液五.输液质量问题讨论(自阅P280)〈一〉澄明度问题(生产、贮存及容器(róngqì)、使用)〈二〉热原问题：(污染环节)第一百一十一页，共143页。111第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品六.血浆代用品(血浆扩张剂)1.含义：用于维持血压或增加血容量的输液剂2.应用：因出血(chūxiě)、烫伤、外伤引起的休克等3.质量要求：除输液剂要求外：〈1〉无毒性、无累积作用(一定时间)〈2〉无致热、无抗原致敏反应〈3〉无利尿作用〈4〉体内半衰期(t1/2)较长：5~7h〈5〉对血像无影响(正常功能)第一百一十二页，共143页。112第七节输液(shūyè)剂与血浆代用品3.种类：(均为高分子物质)〈1〉多糖类：右旋糖酐、淀粉(diànfěn)衍生物、缩合葡萄糖等〈2〉蛋白质类：变性明胶、氧化明胶等〈3〉合成高分子化合物类：PVP、氧乙烯-聚氧丙烯二醇缩合物4.举例(P281)第八节粉针及其他注射剂第一百一十三页，共143页。113第八节

粉针及其他注射剂一.粉针剂(粉末注射剂)〈一〉概述1.含义：临用前用注射用水溶解释后使用的注射用无菌粉末2特点：生产可不经湿热(shīrè)过程(有时经加热，但贮存于干燥条件如：青霉素采用120℃/1h补充灭菌)可提高药物的稳定性第一百一十四页，共143页。114第八节

粉针及其他注射剂3.应用：湿热不稳定药物(yàowù)，如：抗生素、生化制品等中药：天花粉、茵梔黄粉针等4.粉针的质量要求：符合C.P.注射用粉末的相关规定5.粉针生产：采用无菌操作法〈二〉粉针的制法1.粉末直接分装法第一百一十五页，共143页。115第八节

粉针及其他注射剂1.粉末直接分装法〈1〉无菌粉末制备：依药物理化(lǐhuà)性质，相关参数(CRH、松密度、晶型、稳定性参数等)结晶法：(适当溶媒结晶)喷雾干燥冷冻干燥(粉碎后分装)〈2〉容器处理(见第五节)〈3〉分装(及封封)：自动分装机〈4〉灭菌：(耐热品种)补充灭菌第一百一十六页，共143页。116第八节

粉针及其他注射剂2.冷冻干燥法制法：(可分为二种方法)药物(yàowù)溶液→冷冻干燥→分装(封口)↓灌装(Amp容器)↓冷冻干燥→封口二.混悬型注射剂第一百一十七页，共143页。117第八节

粉针及其他注射剂二.混悬型注射剂1.含义：不溶性固体(gùtǐ)药物分散于液体分散媒中而成2.特点：适用于不溶性固体(gùtǐ)药物延缓药疗效(甚至水溶性→油混悬型)3.混悬型注射剂的质量要求：(除注射剂要求外)〈1〉φ大小：i.m.＜15μ(允许15~20μ＜10%)i.v.＜2μ〈2〉具良好通针性第一百一十八页，共143页。118第八节

粉针及其他注射剂〈2〉具良好通针性一定形状(流动性好的球形等)粒φ均匀(jūnyún)〈3〉沉降缓慢，易分散，不结块4.混胶型注射液的制备附加剂的类型及选择〈1〉溶媒：注射用水(油)〈2〉湿润剂：Tween-80(非离子型)用量：0.1~0.2%第一百一十九页，共143页。119第八节

粉针及其他注射剂〈3〉助悬剂：MC、CMC等用量：0.5~1%药物粉碎的方法〈1〉微粒结晶法：控制溶媒的转换(zhuǎnhuàn)速度、温度〈2〉机械粉碎：粉碎后经流能磨处理〈3〉溶剂化合物法第一百二十页，共143页。120第八节

粉针及其他注射剂〈3〉溶剂化合物法适合：甾体、生物碱等可与有机溶剂形成(xíngchéng)溶剂化化合物的药物方法：药物＋有机溶剂↓溶剂化晶体↓去溶剂→结晶性粉末(如：睾丸酮＋丙酮→溶剂化→去溶剂)第一百二十一页，共143页。121第八节

粉针及其他注射剂混悬型注射剂的制法：稳定剂＋溶媒↓←加药物微粉(微晶)混悬↓滤过(控制(kòngzhì)φ大小)↓灌封→灭菌三.乳浊液型注射剂第一百二十二页，共143页。122第八节

粉针及其他注射剂三.乳浊液型注射剂1.含义(hányì)：以挥发油、植物油及脂溶性药物为原料，加入乳化剂及话射用水经乳化而成的可注射给药的乳浊液2.类型：物化类型：O/W，W/O及复乳给药途径：i.m.乳(φ：1~10μ)i.v.乳(φ：＜1μ)3.特点及应用第一百二十三页，共143页。123第八节

粉针及其他注射剂3.特点及应用：提高药物的生物利用度延缓药物的疗效(19章述及)补充营养及能量具淋巴定向转运特性：主要(zhǔyào)指O/W型i.v.乳(nm乳)自(美)1971来已成为抗癌的重要手段4.i.v.乳的原辅料及选用第一百二十四页，共143页。124第八节

粉针及其他注射剂4.i.v.乳的原辅料及选用〈1〉脂肪油：常豆油、麻油等经特殊精制而成精制工艺：(P286)〈2〉乳化剂要求：乳化(降张)能力高(乳滳φ：＜1μ)无毒，性质稳定(耐压，贮存不降解)常用乳化剂：卵磷酯、大豆磷酯及F-68等〈3〉等渗调节剂：甘油(ɡānyóu)及葡萄糖、NaCl等(首选甘油(ɡānyóu)：有利乳化剂及乳滴分散)第一百二十五页，共143页。125第八节

粉针及其他注射剂5.静脉乳制法：豆磷酯＋甘油＋注射用水＋精制油↓乳化(rǔhuà)(乳匀机)↓滤过(筛选φ/减压)↓(N2)分装→灭菌(121℃/15min)→检查6.质量检查：第一百二十六页，共143页。126第八节

粉针及其他注射剂6.质量检查：乳滴粒子的大小，分散度溶血试验(含表面活性剂)卫生学及热原检查降压试验甘油、植物油含量过氧化值、酸价、pH等第九节中药注射剂新产品的设计(大纲(dàgāng)“了解”，但要求讲述)第一百二十七页，共143页。127第九节中药(zhōngyào)注射剂新产品的设计设计的基本思路一.确定组方〈一〉处方来源1.应为疗效确实处方(古方、经验(jīngyàn)方及秘方等)2处方研究〈1〉析方研究：依单味药材的性状功效及药效学研究(刪减)〈2〉组方研究依析方研究进行增补刪减组合新方第一百二十八页，共143页。128第九节中药(zhōngyào)注射剂新产品的设计3.组配新方研究：对新方进行临床及药效学研究〈二〉方剂配伍研究指处方的理、化配伍研究1.复方(fùfāng)成分的配伍(依成分的酸碱及醇溶性