医学精品课件：肝脏疾病2015-

肝脏疾病

广西医科大学一附院病理科冯振博

2014-1-2一、肝的基本病变(Basicpathologicchangesofliver)

肝细胞病变(Lesionsofhepatocyte)胆汁淤积(Cholestasis)胆管病变(Lesionsofbileduct)纤维组织增生、纤维化和肝硬化(Proliferationoffibroustissue,fibrosisandcirrhosis)血管病变(Vascularlesions)肝脏结节和肿瘤组织化学与免疫组织化学(Histochemistryandimmunohistochemistry)

肝细胞病变(Lesionsofhepatocyte)

（一）肝细胞水样变性和气球样变(Hydropicandballooningchangeofhepatocyte)在中毒和病毒感染等情况下，细胞膜通透性改变，细胞内水分增多，细胞体积增大，胞浆疏松，甚至膨大如球状。（二）肝细胞脂肪变性(Fattydegenerationofliver,steatosisofliver)可见于缺氧、中毒(磷、四氯化碳，氯仿、毒素)、酗酒、糖尿病、恶性营养不良、妊娠中毒等。肉眼：肝脏肿胀，边缘变钝，切面淡黄色而油腻。镜下：表现为肝细胞脂肪含量增多，细胞内出现脂肪空泡。病变轻时，肝细胞浆内出现多少不等的脂肪空泡，重时形成大的空泡而将核推到一边。（三）毛玻璃样肝细胞(Groundglasshepatocyte)毛玻璃样肝细胞由于胞浆淡染、颗粒状，呈毛玻璃样而得名。毛玻璃样胞浆部分与细胞膜分离，有空晕。电镜下，毛玻璃样肝细胞的胞浆内为肥大、扩张的内质网。主要见于慢性乙型肝炎，扩张内质网内为HBsAg形成的微丝结构。也可见于药物（氰酰胺）中毒、纤维蛋白原沉积症(Fibrinogenstoragedisease)、Ⅵ型胶原沉积症、拉福拉肌阵挛性癫痫(Laforadisease)。特殊染色，如地衣红、Victoria蓝、醛品红染色，免疫组织化学染色(KM279)有助于诊断和分类。肝细胞病变(Lesionsofhepatocyte)（四）肝细胞磷脂沉积(Phospholipidosisofhepatocyte)已雌酚、马来酸心舒宁、胺碘酮等药物具有抑制磷脂酶A1的作用，可以诱发的肝细胞和库普弗细胞内磷脂沉积，使细胞呈泡沫状增大。电镜下，细胞的溶酶体增大，其内可见层状髓样（指纹样）小体。（五）Mallory小体(Mallorybody)Mallory小体是指肝细胞胞浆内出现嗜酸性、均匀一致、形状不规则、大小不等的小体，多位于核周，称为或酒精小体。为超磷酸化的角蛋白与泛肽、热休克蛋白、鞣蛋白结合聚集形成。角蛋白和泛肽的免疫组织化学染色，有利于诊断。多见于酒精中毒。（六）肝细胞嗜酸性变和嗜酸性小体(AcidophildegenerationandAcidophilbodyofhepatocyte)在中毒和病毒感染时，肝细胞部分胞浆水分脱失浓缩，嗜酸性染色增强，核缩而深染，叫嗜酸性变。最后肝细胞核消失，只剩下均一深红色浓染的胞浆，聚成圆形小体，即嗜酸性小体或称Councill-man小体(Councill-manbody)。上述变化实际上是肝细胞凋亡的一系列变化，嗜酸性小体是凋亡小体(Apoptoticbody)。肝细胞病变(Lesionsofhepatocyte)（七）肝细胞坏死(Necrosisofhepatocyte)肝细胞坏死不但发生于病毒性肝炎，也可以发生在免疫性肝炎、药物副作用、中毒、缺氧等，当肝细胞弥漫性溶解坏死时，形态学检查多不能为病因提供证据。肝细胞坏死可表现如下：1．点状坏死(Spottynecrosisofhepatocyte)点状坏死是指单个肝细胞坏死，多为肝细胞凋亡。2．灶状坏死(Focalnecrosisofhepatocyte)常见于急性病毒性肝炎，也可见于菌血症、病毒血症和药物中毒。灶状坏死是指肝小叶内少数肝细胞坏死。坏死灶内少数肝细胞崩解消失，局部被淋巴细胞、组织细胞或嗜中性粒细胞所取代。3．碎片状坏死(Piecemealnecrosisofhepatocyte)又称为界面肝炎(Interfacehepatitis)。主要见于慢性肝炎。坏死灶从肝小叶界板处开始，向肝小叶内发展，肝细胞一个接着一个凋亡，而不是坏死，局部伴有炎症细胞浸润，并包围残存肝细胞。致使界板破坏。肝细胞病变(Lesionsofhepatocyte)4．带状坏死(Zonalnecrosisofhepatocyte)带状坏死是指肝腺泡某一带的肝细胞融合性坏死，多累及肝腺泡3带（小叶中央），也可以累及肝腺泡1带（小叶周边）和2带（小叶中间带）。5．桥接坏死(Bridgingnecrosisofhepatocyte)肝细胞条带状坏死连接中央区与中央区、门管区与中央区、门管区与门管区。可见于急性肝炎或由慢性肝炎，坏死区网状支架塌陷，进尔，胶原沉积，纤维组织增生，并形成纤维性间隔，将增生的肝细胞分割为结节状，成为肝硬化的组织基础。6．大块肝坏死(Massivelivernecrosis)

发生于急性肝坏死（暴发性肝炎，fulminanthepatitis）或严重中毒，肝结构弥漫性破坏，全小叶肝细胞广泛坏死(panlobularnecrosis)，伴有出血，淋巴细胞、组织细胞浸润。7．亚大块肝坏死(Submassivelivernecrosis)发生于亚急性重症型肝炎和严重肝损伤。以肝腺泡3带（小叶中央区）为中心形成累及小叶大部分肝细胞的融合性坏死，肝小叶内还散在有增生的肝细胞团。病变常弥漫分布，累及整个肝。肝细胞病变(Lesionsofhepatocyte)（八）含铁血黄素沉积(Hemosiderosis)含铁血黄素沉积是指肝组织内有可染性铁的色素沉着。光镜下见到黄褐色颗粒，病变轻时累及枯否细胞，病变重时肝细胞，枯否细胞均受累。铁反应阳性时，是肝内铁增多的证据。正常肝细胞的少量铁以铁蛋白的形式存在，铁反应呈阴性。含铁血黄素沉着的原因可以是体内红细胞破坏过多，如溶血性贫血、地中海贫血，或是多次输血或长期服用大量铁剂，引起肝内含铁血黄素沉着。然而特发性含铁血黄素沉着症是一种铁储积的遗传性障碍性疾病，引起铁在肝、心脏及其他器官的铁沉积，并引起器官细胞损伤。肝细胞病变(Lesionsofhepatocyte)（九）肝细胞脂褐素沉积(Lipofuscinosisofhepatocyte)脂褐素可见于老年人肝细胞内，以小叶中央的肝细胞内，伴随年龄增加而增多。药物诱发的肝细胞过多脂褐素沉积多累及小叶中央部肝细胞。常见于长期使用非那西汀、氨基比林氯丙嗪、波希鼠李皮和抗癫痫药。肝细胞病变(Lesionsofhepatocyte)（十）肝细胞增生各种原因引起的急性和慢性肝炎内可见肝细胞体积大、核深染的肝细胞、双核或多核的肝细胞，均为增生的肝细胞。实质性多核巨细胞(Parenchymalmultinucleatedgiantcells)可能由多个肝细胞融合形成，也可能经过分裂形成，可出现在小叶内不同区带。肝细胞病变(Lesionsofhepatocyte)（十一）肝细胞异型性增生(Livercelldysplsia)发生肝细胞癌周围肝组织内、肝硬化和HBV和HCV慢性感染者的肝内，表现为灶状异型明显的肝肝细胞，普遍认为是肝细胞癌的癌前病变。目前发现有大细胞和小细胞两种异型性增生。前者细胞体积大，形态不一，核深染，核较大，核浆比例明显增大。后者细胞体积小，胞浆嗜碱，核深染，核仁清楚，核浆比例略增大。免疫组织化学

（一）正常组织抗原：肝细胞对CK8或CK18呈阳性反应；胆管上皮细胞对CK7或CK19呈阳性反应；肝窦内皮细胞表达CD14和CD16，而不表达CD34或CD31；相反肝细胞癌的血窦被覆细胞表达CD34或CD31。库普弗细胞（kuppfer）表达CD68。肝相关淋巴细胞表达CD57。肝星状细胞胞浆内含维生素A，当活化后表达α平滑肌肌动蛋白(α-SmoothMuscleActin，α-SMA)。肝干细胞表达嗜铬素(ChromograninA,CgA)。胆小管表达癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen，CEA)。肝细胞外基质内含Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅹ型胶原，与之相应的抗体可以用来进行免疫组织化学检查。免疫组织化学（二）病毒抗原：肝炎病毒的相关抗体如针对HBV的HBsAg和HBcAg；针对HDV的HDAg；针对HCV的NS3、NS5和核心抗原的抗体，在病原学诊断方面具有特异性强，定位准确的特点。另外，HIV、EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒感染均可以通过相应抗体进行病原学诊断。（三）肿瘤抗原肝细胞癌表达甲胎蛋白（α-fetalprotein，AFP）和HepParⅠ。胆管癌表达CEA。不同分子量的角蛋白在肝肿瘤的表达有助于肝细胞癌、胆管癌、转移癌的鉴别诊断。肝细胞癌与正常肝细胞一样，对CK8或CK18呈阳性反应。胆管癌与胆管上皮细胞一样，对CK7或CK19呈成阳性反应。而胃肠道转移癌CK20阳性。二、常见肝脏瘤样病变和肿瘤局灶性结节状增生定义：FNH为肝组织对局部的动脉畸形的一种反应性良性增生病变。曾用名：曾称之为“错构瘤”、“良性肝细胞瘤”等，现称为瘤样病变，而非真正的肿瘤，非癌前病变，为肿瘤样良性病变。流行病学：肝局灶性结节状增生为除血管肿瘤以外最常见的肝脏良性肿瘤。临床体症

一般无明显症状，偶可出现急性腹痛或腹腔内出血；肝功能均正常，HBsAg及AFP阴性；

MRI示肝局灶性结节状增生；皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大；大体表现

单发〈5cm，位于被膜下或肝实质深部；境界清楚，无明显包膜；切面结节状，呈棕黄或黄褐色；周围肝色淡，无结节性肝硬化；特征性结构：中央星芒状纤维瘢痕，纤维间隔向四周呈辐射状生长；肿物位于肝被膜下，带蒂肿物境界清楚，但无明显包膜

切面结节状，呈棕黄色大体表现与肝硬化极为相似，切面灰黄结节样

中央星芒状纤维瘢痕，并向四周呈辐射状生长

中央星芒状纤维瘢痕，纤维间隔向四周呈辐射状生长

可见明显纤维瘢痕及厚壁血管CT示：肿物位于肝实质内，境界较清楚

肿物成分叶状，血供丰富组织分型经典型（80%）classicalform非经典型（20%）nonclassicalforms

毛细胆管扩张型；telangiectatictype

混合增生型；

mixedhyperplastic

腺瘤样型（伴不典）；adenomatoustype

Withcytologic

atypia经典型毛细胆管扩张型混合型腺瘤样型毛细胆管扩张型镜下观察结节与周围紧密相连，偶有包膜；肝小叶消失，无正常汇管区三联结构；特征性结构：中央瘢痕由纤维和小血管组成；动脉大而扭曲，肌壁增厚；纤维间隔有大量的淋巴细胞和浆细胞浸润；小胆管广泛增生；

结节与周围紧密相连，偶见包膜

纤维瘢痕与肝细胞结节交错

肉眼见大的血管及纤维瘢痕成放射状

瘢痕中央动脉大而扭曲，肌壁增厚

纤维间隔有大量的淋巴细胞和浆细胞浸润肿块血管弥漫性增生,小胆管围绕其生长血管内膜增厚，管壁平滑肌层明显增生

厚壁血管及纤维瘢痕成放射状分隔成结节状

厚壁扭曲血管

纤维间隔间大量的炎症细胞浸润细胞学细胞与正常肝细胞相似；细胞形成2-3层厚的板状结构；胞浆含有较多的糖原和脂肪；胆汁淤积，Mallory小体；纤维间隔及周围有嗜碱性小细胞；

细胞与正常肝细胞相似

细胞形成2-3层厚的肝板结构

细胞含有较多的糖原和脂肪

部分区可见明显的胆汁淤积

细胞成蔟排列，向小胆管分化，周围见嗜碱性小细胞免疫组化AFP（-）CK8（+）CK18（+）CK7部分（+）CK19少数（+）CD34血管（+）Ki-67(10%+)Bcl-2(+)P53(-)C-erbB-2(-)C-myc(-)P21(-)网染网染网染网染CK7CK7CK18CK19CD34CD34PCNAHEPA诊断标准1：在正常肝中出现1个或多个肉眼可见的结节；2：结节内出现纤维间隔，通常从中央星形纤维区呈放射状延伸；3：结节内或纤维间隔中有灶性增生的胆管；4：动脉大而扭曲，肌壁增厚；5：组织学结构是肝细胞正常，形成1-2层厚的肝细胞板；治疗及预后尚未见因FNH未完整切除而发展为HCC癌的报道；由于FNH很少破裂出血，不会恶变，无症状时可随访，暂不手术；随访过程中有增大或出血症状，以及不能鉴别时，应予以手术；病因与局部动脉呈蜘蛛样畸形有关；雌激素刺激肝细胞增生和血管改变所致；口服避孕药物史；（尚未确定）肝局灶性结节性增生focalnodularhyperplasia肝细胞梁状排列,细胞无异型纤维瘢痕含纤维厚壁血管小胆管及炎细胞纤维瘢痕由小血管团组成,肝细胞明显淤胆通常结节单个,中央性灰白色放射状纤维瘢痕,周边无包膜1、任何年龄，好发30-40岁2、85%有服避孕药史或与血管畸形有关3、孤立性结节，无包膜，境界清，＜5cm，偶可15CM4、切面灰白灰黄，半数病灶中央有放射状疤痕5、组织学呈结节状，由正常肝细胞构成，肝板2-3层细胞，缺乏肝小叶结构，结间为胆管增生和浆细胞浸润，淋巴细胞。常见大静脉。肝结节性再生性增生特点为:也称为结节状转变原因不清，可能是继发性，非特异性的，对各种肝血流不均匀分布的适应性改变，可伴类风湿、硬皮病等肝内散在小的再生性结节,0.2cm左右,很少大于0.5cmNodularregeneration肝结节状再生性增生镜下:增生结节大小与正常肝小叶相似，由正常形态的肝细胞排列成1-3层，排列乱，无异型性。结节间肝细胞萎缩变小增生结节周围无纤维组织包绕，无或罕有炎症反应肝硬化结节诊断标准：1，肝细胞性增生结节呈全肝弥漫性分布2，增生结节内部分肝细胞增生，部分萎缩3，增生结节周围无纤维组织包绕4，无或罕有炎症反应

具有肿瘤潜能的大再生结节（异型增生结节）确定异型增生结节（或高度DN）内癌灶依据：（1）结节无纤维包膜，为肝硬化再生结节纤维间隔；（2）结节内富有细胞，见小细胞不典型增生，结构异型不规则肝细胞梁索（3个以上此病变区）、腺泡状结构、假腺样结构；（3）结节内结构异型区网染网状纤维减少或消失；（4）结节内出现反应性纤维间隔，或异型病灶浸润周围组织；（5）异型细胞出现脂肪变性。（6）结节内少数汇管区及中央静脉；Anthony提出的特点1，肝细胞和胞核体积均增大，达正常2-3倍2，细胞质颗粒和染色正常3，细胞核有不典型性，核膜增厚，皱缩，核染色质浓染，偶见核分裂像4，核仁增大，可见多核5，LCD 可成群或散在出现，也可排列为单层肝细胞索，在假小叶边缘分布居多。肝细胞异型增生结节肝细胞不典型增生6、主要发生于肝硬化，尤其是慢性乙肝，丙肝，影像学检查常诊断肝细胞癌7、肉眼：境界清楚，直径至少5MM（大结节＞10MM)8、低度异型增生结节（I型）常为直径1CM左右，结节中可见多个汇管区。结节中肝细胞形态与周围相近。无结构异常。9、高度异型增生结节（II型）与肝癌发生关系密切。直径在1-1.5CM，由2排以上肝细胞构成，可形成腺样结构。可有大细胞性肝细胞异型，也有小细胞性异型。肝细胞不典型增生大细胞不典型增生小细胞不典型增生高分化HCC肝细胞不典型增生肝异型增生结节大细胞不典型增生小细胞不典型增生异型增生结节细胞数增加异型增生结节细胞数增加

异型增生结节小细胞不典型细胞与周围分界不清异型增生结节癌变肝硬化再生结节网染异型增生结节网染异型增生结节癌变网染异型增生结节癌变肝细胞假腺样结构（癌变）异型增生结节癌变CD34异型增生结节癌变AFP肝细胞腺瘤(HCA)最常见良性肿瘤与激素异常相关,少数与吸烟、饮酒和乙型肝炎病毒感染、糖原累积有关女性多见。有服用避孕药史常见于20-40岁无肝炎和肝硬化背景多为单结节类圆形境界清楚质较软有部分或不连续包膜直径多在5-15CM切面灰白或黄褐色可有淤胆或出血坏死及纤维化，但无中心疤痕肿瘤周围有完整包膜,包膜和血管无侵犯，结节无肝小叶结构（无汇管区，中央静脉及小胆管），由2-3层分化好的肝细胞组成条索结构可见出血、梗死、肝紫癜样病变。含铁血黄素、胆色素等，偶见上皮样肉芽肿，髓外造血（儿童）腺瘤细胞透明变形和脂肪变性淤胆髓外造血灶髓外造血灶肝细胞不典型增生假腺管薄壁小血管腺瘤内紫癜样改变CD34-灶性肝细胞脂肪变性

（肝硬化和非肝硬化）灶性脂肪变性可发生于正常肝脏或肝硬化肝脏。单发也可多发，病灶常累及数个肝小叶，直径数厘米。分界尚清楚，但无包膜；肝硬化假小叶脂肪变性时假小叶纤维间隔似包膜。巨检呈灰黄白色；病理组织学特点为肝细胞脂肪变性呈空泡状，弥漫分布于肝小叶内，肝小叶结构存在。肝硬化假小叶纤维间隔似包膜。临床磁共振成像（MRI）检查对诊断有帮助。灶性肝细胞脂肪变性灶性肝细胞脂肪变性灶性肝细胞脂肪变性灶性肝细胞脂肪变性灶性肝细胞脂肪变性

炎性假瘤p288

也叫炎性肌成纤维细胞瘤肝炎性假瘤极少见。多见于右叶，多为单发。病灶1~25cm不等，与其周围组织分界清楚，但多数无纤维包膜。镜下为增生纤维组织、肌纤维母细胞、血管。其间散在较多增生组织细胞、多克隆浆细胞及淋巴细胞、中性粒细胞浸润—炎性肌成纤维细胞瘤，晚期纤维化，CK(-),DESMIN(-),s-100(-),vimentin(+），SMA（+）有人将其分为3型：硬化型(纤维组织增生及玻璃样变性)；黄色肉芽肿型(以组织细胞增生为主)；浆细胞肉芽肿型(以浆细胞为主)

；炎性假瘤手术切除后预后较好。肝炎性假瘤海绵状血管瘤p2851、最常见良性肿瘤，多见于成人2、单个多见，分界清楚，切面为海绵状3、血管腔相互交通,内衬单层内皮细胞可有不同程度纤维化，钙化镜下：1、扩张的血管2、血管内衬内皮细胞3、有时管腔有血栓肝细胞癌（Eggel分型）巨块型结节型型弥漫型小肝癌一、肝癌的流行病学肝癌的发病率:南非60～100/100,000亚洲3～5/100,000，最高达40/100,000广西扶绥等为我国高发地区其它流行病学特点：男女发病：3～8：1中青年发病率高，平均年龄43.7岁（一）、地区分布高发区：非洲撒哈拉南部和远东地区，莫桑比克最高60～100/100,000

中等地区：中国、日本、东南亚

10-45/10万低发地区：波兰、德国等5-9/10万少见地区：北美、加拿大<5/10万我国肝癌地区分布特点：

1、沿海>内地;

东南和东北>西北、华北和西南

2、广西扶绥、江苏启东、浙江岱山、福建内安等

>30/10万（二）、人群分布发病高峰低发区为高年龄组高发区为低年龄组发病年龄最年轻的国家是莫桑比克，平均33岁，<30岁的约50%，25-34岁年龄组男性的发病率约为英、美同龄白人的500倍；而在>65岁年龄组是15：1。我国：上海高峰在60-70岁，启东40-50岁

性别分布：男性>女性2：1（高发区3~4：1，低发区1~1.5：1）我国高发区为3~4：1；低发区1~2：1

（三）病因１、病毒性肝炎感染能引起肝癌的病毒性肝炎已涉及到乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)与丁型肝炎(HDV)3种，据估计，我国每年急性病毒性肝炎发病约120万例；现有慢性肝炎病人约1200万例；每年因肝病死亡的约30万例，其中50%为原发性肝细胞癌，绝大多数与HBV和HCV有关。（１）HBV感染1）、流行病学研究表明，HBV感染与肝癌密切相关。肝癌发生率与HBV携带状态在地理分布上呈一致现象。高发区HBsAg>10%,低发区0.1~1.0%我国肝癌病人中约90%有HBV背景,有资料证明，慢性乙型肝炎表面抗原携带者患肝细胞肝癌的危险性为阴性人群的40倍。有文献100倍。

■如上海医科大学中山医院统计，其肝癌住院病人中，ＨＢｓＡｇ阳性率为69.1%(992例)，ＨＢｓＡｂ阳性率72.1%，乙肝标志物阳性率达90%以上。

■根据我国肝癌高发区既往调查资料证实：肝癌多，肝炎亦多，肝硬变也多。如江苏启东县肝癌病人手术切除标本显示肝炎、肝硬变的比例高达77．9(53／68)；有不同程度肝炎的竟高达94．1％(64／68)。该县自然人群乙肝病毒表面抗原阳性率24．87％，而外地人群阳性率只有10％左右。

■扶绥县对肝大、肝炎、肝硬变者367例进行了随访和前瞻性调查研究，发现肝病组肝癌死亡率573．10／10万，对照组只占126．04／10万，而自然人群中仅占76．65／10万。另一组报告手术切除114例肝癌合并肝硬变的高达86．8％。■日本肝癌病人中ＨＢｓＡｇ阳性率26.9%，ＨＢｓＡｂ阳性率76.2%，非洲黑人肝癌病人中HBV阳性率(184/380)较HCV(110/380)高，提示HBV比HCV在发病中更重要。2）、动物嗜肝DNA病毒感染与动物肝癌关系的研究以及分子生物学和癌基因的研究结果支持HBV与肝癌的关系。土拨鼠、地松鼠、北京鸭分别感染土拨鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒、北京鸭肝炎病毒，形成慢性过程且易形成HCC，与人类携带者发生的HCC相似。3）、病理学观察病理学发现肝癌合并肝硬化多为结节性肝硬化。后者与肝炎密切相关。近年来用地衣红染色等方法显示肝癌细胞中有HBsAg存在，另外也证实HBV（乙型肝炎病毒）可整合到宿主肝细胞的DNA中，还建立了能产生HBsAg的人肝癌细胞株。以上事实说明乙型病毒性肝炎与肝癌之间有一定的因果关系。我国原发性肝癌与HBV最为密切，其致癌机理目前尚未确定；

■HBV-DNA的部分基因可整合入肝细胞的基因中，其所含的增强子和启动子可激活肝细胞原癌基因而诱发肝细胞突变致癌，同时乙肝病毒产物(ＨＢｓＡｇ)亦有激活细胞癌基因的作用而促使细胞转化。

Mabit等以HBV感染人肝癌细胞（Hepg2细胞）建立了病毒整合后HBV及肝特异性基因表达障碍的研究模型，证明癌组织内以整合型HBVDNA为主；而癌旁组织则以游离型HBVDNA为主，提示整合型HBVDNA可能在癌变过程中起重要作用。■HBV的X基因与癌变有关：

HBxAg的反式激活作用：其在细胞内的高表达可能改变原癌基因的正常表达，最终导致细胞的转化■多阶段多因素模式：HBV-DNA整合入细胞DNA仅是一个开始过程，以后因无HBV复制而逃逸免疫攻击，从而细胞大量增生，发生细胞转化，在体内、外环境的作用下最终演变成HCC。HBV感染是肝癌的重要危险因素，但并非是肝癌的惟一危险因素，例如丹麦格兰岛的爱斯基摩人HBsAg阳性率很高，但肝癌的发生率却很低（２）、HCV感染许多研究表明，在HBV感染率较低的发达国家或地区，HCC患者血清抗-HCV阳性率较高，HCV感染可能是这些国家或地区肝癌的主要危险因素之一。肝癌患者抗HCV阳性率：

陆东东汇总发达国家14367例HCC74.14%Purcell研究无HBVHCC60~80%Tanakak等研究日本人51%我国HCC患者抗HCV阳性率7.5~42.9%HCV与HBV重叠感染对HCC的发生可能有协同作用。（二）、黄曲霉毒素污染（Aflatoxin)

黄曲霉毒素有B1、B2、G1、G2、M1、M2等20多种，其中以B1的毒性最大。

AFT与肝癌的发生关系密切：

1、肝癌的地理分布与受AFT污染情况相关

2、AFT摄入量与肝癌发病率呈平行关系

3、食物中AFB1与肝癌死亡率相关

4、AFB1是一强致癌剂黄曲霉毒素可引起p53249密码子G:C→T:A的突变食物中AFB1与肝癌死亡率关系地区肝癌死亡率（1/10万）AFB1相对量（样本数）A8.321.00（226）B9.891.89（87）C15.052.00（63）D15.422.66（144）E15.902.39（443）F16.932.69（200）G23.404.37（197）H25.554.35（499）（YanRQ,1989)AFB1暴露与HBV感染对肝癌的发生有协同作用。

AFB1、HBsAg与肝癌AFB1HBsAg

肝癌病例数肝癌死亡率RR污染情况/年平均人口（1/10万）轻-0/15300轻+1/151765.921.0重-2/202990.571.5重+13/2002649.359.89YeFS1990对广西四个地区调查

（三）、饮水污染许多研究表明饮水污染是肝癌的重要危险因素之一。江苏启东居民饮水类型与肝癌的关系（1973-1982）饮水类型观察人年数肝癌发病率（1/10万）标化发病率比（SIR）宅沟（塘）水63797.80147.392.636*泯沟水（灌溉沟）159333.7576.571.259*河水76263.2548.730.872井水233086.7518.880.366*P<0.001（沈卓才，1985）饮水污染的原因主要是由于化学肥料、人畜粪便以及含磷的洗衣废水等的排入，导致水体富营养化，使藻类大量繁殖，其中最常见的为蓝绿藻。其产生生物毒素：肝毒素、神经毒素、细胞毒素，肝毒素以微囊藻毒素（MC）和节球藻毒素为代表。MC有明显的嗜肝性，是蛋白质磷酸酯酶系强烈抑制剂，起促进肿瘤生长作用；而节球藻毒素不仅有促癌作用，而且也有弱诱癌作用。（四）、饮酒许多研究表明酒精可能也是肝癌的危险因素之一。其关系尚不清楚。可能是通过酒精性肝硬化而致，也可能是因氧化物和被乙醇激活的微粒体乙醇氧化系统的联合作用，对其他致癌物质的促进作用所致。有学者对25个国家1970-1975年的酒精消耗量与后来10年肝癌死亡率的关系进行研究发现，酒精的消耗量与肝癌死亡率呈正相关。美国洛衫矶研究人员研究显示，每日饮酒≥80g者，与每日饮酒<10g者相比患HCC的OR值为4.2（五）、雌激素口服避孕药与肝癌发生的关系尚不肯定。

Mant

和Vessey综合有关口服避孕药与肝癌关系研究结果显示口服避孕药与肝癌的发生有关。Colditz等对166000名妇女进行的12年前见瞻性研究发现，死于肝癌者10例，曾经口服避孕药者与肝癌之间未见统计学意义。动物实验结果也表现为双重性。在药理剂量条件下，可诱发HCC，而在生理条件下，雌激素又有抑制动物肝癌发生的作用。肝癌的流行因素非常复杂，许多因素与其发生有关，单一因素的作用强度各异。当两个或两个以上的危险因素共存时，其致癌效应远远超过该两个或两个以上危险因素的单独作用效应之和，有的呈乘法关系。（六）、寄生虫感染寄生虫与HCC的关系尚不清楚。华支睾吸虫感染被认为是胆管细胞癌的病因之一，它感染并刺激胆管上皮增生，导致胆管上皮癌。泰国报道，华支睾吸虫感染有11%发生原发性肝癌。广西扶绥县肝癌患者