氯吡格雷(波立维)在急性冠脉综合征治疗中的地位

氯吡格雷(波立维)在急性冠脉综合征治疗中的地位山东大学齐鲁医院李贵双急性冠脉综合症

10年进展回顾1996年正式做为专用医学诊断术语应用于临床胸部不适、胸痛病史、体检和系列心电图持续ST段抬高急性冠状动脉综合征（ACS）ST段不抬高TnT(TnI)升高TnT(TnI)不升高STEMINSTEMIUAP急性冠状动脉综合征的新分型肌钙蛋白升高肌钙蛋白升高或正常不伴ST段持续抬高的

急性冠脉综合征

伴ST段持续抬高的

急性冠脉综合征估计每年1,000,000患者死于急性冠脉综合征估计急性冠脉综合征发生率约为~50人/10万人/年

(3~>100人)中国急性冠脉综合征现状RuilinG,etal.Heartpublishedonline11Oct2007;doi:10.1136/hrt.2007.119750治疗：新概念抗栓治疗

--溶栓治疗

--PCI治疗

--抗凝治疗

--抗血小板治疗

--稳定斑块治疗

ACS抗栓治疗的进展1.处理已形成的血栓

开通闭塞的罪犯血管恢复冠脉灌注溶栓治疗

PCI治疗2.防止新的血栓形成

防止血栓扩展缩小损伤范围抗凝治疗抗血小板治疗1.处理已形成的血栓目的：开通闭塞的罪犯血管、恢复冠脉灌注STEMI–溶栓/直接PCINSTEMI–早期介入策略2.防止新的血栓形成目的：防止血栓扩展、缩小损伤范围

抗凝治疗—UFH/LMWH抗血小板治疗—ASA/Clopidogrel/GPIIb/IIIa血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子

血小板活化、聚集在血栓形成过程中发挥极关键的作用。PlateletActivationThrombusInjuryPlateletAggregationThrombinGenerationThrombinActivity

ADP是体内重要的血小板激活剂ADP分为外源性ADP和内源性ADP凝血酶、胶原、血栓素A2等诱发的血小板聚集均与血小板内源性ADP密切相关

血小板聚集的致聚剂通过血小板ADP受体聚集的机制

ADP是引起血小板聚集的最重要诱导剂

血栓素A2胶原ADP血小板内cAMP减少、Ca+2增多血小板脱粒释放内源性ADP血小板膜ADP受体GPⅡb/Ⅲa活化、血小板聚集PlateletActivationThrombusInjuryPlateletAggregationThrombinGenerationThrombinActivityAspirinClopidogrelIIb/IIIablockersHeparinLMWheparinPentasaccharide戊多糖WarfarinLMWheparinHeparinAntithrombins抗栓药物作用的靶点TissuefactorcoagulationcascadeProthrombinThrombinFibrinogenFibrinThrombusPlateletaggregationConformational

activationofGPIIb/IIIaCollagenThromboxaneA2ADPATATAspirinclopidogrelprasugrel

cangrelorticagrelorGPIIb/IIIainhibitorsbivalirudinhirudindabigatranFactorXafondaparinuxLMWHheparinDirectXa

inhib:

rivaroxaban

apixabanTRAThrombinSerotoninEpinephrineCollagenADPActivationTXA2ActivatedPlateletCOXDegranulationAspirinGp

IIb/IIIa

fibrinogenreceptorToneighboringplateletClopidogrelTiclopidinePlateletagonistsADPATPserotonincalciummagnesiumAdhesiveproteinsthrombospondinfibrinogenp-selectinvWFCoagulationfactorsfactorVfactorXIPAI-1Inflammatoryfactorsplateletfactor4CD154(CD40ligand)PDGFIVGpIIb/IIIaInhibitorsTXA,thromboxane;PDGF,platelet-derivedgrowthfactor.

非ST段抬高的急性冠脉综合征

.Cure阿司匹林降低不稳定心绞痛患者死亡或心梗风险

的长期有效性WallentinLCetalJACC1991;18:1587–15930.000.000.25036912月死亡或心梗的风险安慰剂ASA75mg1年后的相对风险0.52

95%Cl0.37–0.72(p=0.0001)CURE–研究理论背景

Clopidogrelin

UnstableAnginatoPreventRecurrentIschemicEvents（氯吡格雷(波立维)预防不稳定心绞痛患者复发缺血事件的研究）不稳定心绞痛或非Q波心梗患者是再次发生血栓事件的

高危人群阿司匹林是应用最广的治疗急性冠脉综合征的药物，但

仍有相当部分血管事件无法得到预防CURE–研究设计ASA75–325mgASA75–325mg6monthvisit9monthvisit12month

orfinalvisit3monthvisitDischargevisit1monthvisit非ST段抬高的

急性冠脉综合征患者Rn1250028个国家双盲治疗3-12月ASA75–325mg氯吡格雷(波立维)

75mgo.d.

(~6250patients)安慰剂1tabo.d.

(~6250patients)ASA75–325mgDay16monthvisit9monthvisit氯吡格雷(波立维)300mg负荷剂量3monthvisit1monthvisit(不稳定心绞痛或非Q心梗)R复合剂量的安慰剂R=RandomizationCUREStudyInvestigatorsEurHeartJ2000;21:2033–2041CURE–主要效应终点(1)

主要终点：心血管死亡、心梗、卒中TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust20010123456789101112随访时间（月）20%RRRp=0.00009n=12,562标准治疗‡氯吡格雷(波立维)+标准治疗‡复发缺血事件患者比例（%）01014124862‡包括阿司匹林ASACURE–主要效应终点(2)

主要终点：心血管死亡、心梗、卒中20%RRRp=0.00009n=12,562获益在数小时内出现，并在随访的12个月内持续增加0123456789101112随访时间（月）复发缺血事件患者比例（%）

*01014124862标准治疗‡氯吡格雷(波立维)+标准治疗‡TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001‡包括阿司匹林*心血管死亡、心梗或卒中CURE–主要效应终点(3)

主要终点：心血管死亡、心梗、卒中

氯吡格雷(波立维)+ RR CI

标准治疗‡

仅标准治疗‡

(n=6259) (n=6303)

(%)

(%)主要终点† 9.3 11.4 0.80 0.72–0.90*心血管死亡 5.1 5.5 心梗 5.2 6.7 卒中 1.2 1.4 *p=0.00009†心血管死亡、心梗及卒中‡包括阿司匹林TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001总计 12562 11.4 9.3ST改变+ 6275 14.3 11.5ST改变- 6287 8.6 7.0入组时酶学升高+ 3176 13.0 10.9入组时酶学升高

- 9386 10.9 8.8糖尿病+ 2840 16.7 14.2糖尿病- 9722 9.9 7.9风险 低 4187 6.7 5.1

中 4185 9.5 6.5

高 4184 18.0 16.3随机后进行血管重建+ 4577 13.9 11.5随机后进行血管重建

- 7985 10.0 8.1血管重建病史+ 2246 14.4 8.4血管重建病史- 10316 10.7 9.5患者类型2N 事件发生率（%）

氯吡格雷(波立维)+

标准治疗

‡

标准治疗

‡1.01.2RR(95%CI)+withcondition-withoutconditionRev,revascularizationTheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001重要亚组的主要结果‡包括阿司匹林CURE–安全性

出血并发症

氯吡格雷(波立维)+ p-value

包括阿司匹林的

仅予包括阿司匹林的

标准治疗(%) 标准治疗(%)严重 3.7 2.7 0.001

致命性 2.2 1.8

NS

非致命性 1.5 0.9 0.002

输血 2.8 2.2 0.02

TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001CURE–安全性

CABG总体而言，使用氯吡格雷(波立维)治疗的患者中，CABG术后未发现明显的严重出血并发症增加术前停用试验药物>5日的患者(n=910)，严重出血并发症的风险与对照组无差异

4.4%氯吡格雷(波立维)+标准治疗组‡vs5.3%仅标准治疗组‡,p=NS术前停用试验药物<5日的患者中(n=912)，严重出血并发症的风险有增加的趋势(NS),但仍在CURE研究总体风险范围内9.6%氯吡格雷(波立维)+标准治疗组‡

vs6.3%仅标准治疗组‡,p=0.06TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001CABG,coronaryarterybypassgraft‡包括阿司匹林PCI-CURE–研究设计

*

开放标签包括ADP受体拮抗剂与阿司匹林联用†

标准治疗总包括阿司匹林，随机后还可能包括肝素、低分子肝素、血小板GPIIb/IIIa

受体抑制剂，根据医生的意向，还可能包括β阻滞剂、ACE抑制剂、降脂药物和/或其他治疗或干预措施

TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001PCI12月12月氯吡格雷(波立维)75mgod

+标准治疗†(n=1313)安慰剂1片

od

+标准治疗†(n=1345)PCI=PercutaneousCoronaryInterventionDay30Day30开放标签的治疗*2–4周PCI-CURE–长期†

结果

自完成PCI至随访完成†

氯吡格雷(波立维)+ RRR pvalue

标准治疗‡

仅标准治疗‡

(n=1313) (n=1345)

% %自完成PCI至随访完成心血管死亡或心梗 6.0 8.0 25% 0.047 PCI后至30天 2.9 4.4 30天至随访终点 3.1 3.9Q波心梗 1.5 3.5‡包括阿司匹林TheCUREInvestigators.LancetAugust2001†至12个月PCI-CURE–30天结果

联合终点：心血管死亡、心梗或紧急血管重建TheCUREInvestigators.LancetAugust2001051015202530随访天数0.00.020.040.060.08累积风险30%RRRp=0.03n=2658标准治疗‡

氯吡格雷(波立维)

+标准治疗‡‡包括阿司匹林PCI-CURE–30天结果

氯吡格雷(波立维)+ RR pvalue

标准治疗‡

仅标准治疗‡

(n=1313) (n=1345)

% %心血管死亡、心梗或 4.5 6.4 0.70 0.03紧急血管重建

心血管死亡、心梗 2.9 4.4 Q波心梗 0.8 2.4 ‡包括阿司匹林TheCUREInvestigators.LancetAugust2001PCI-CURE–安全性

出血并发症‡包括阿司匹林

氯吡格雷(波立维)+ RR pvalue

标准治疗‡

仅标准治疗‡

% %PCI至30天严重 1.6 1.4 1.13 NS致命性 0.7 0.7其他 0.9 0.7轻微 1.0 0.7 1.33 NSPCI至随访终点严重 2.7 2.5 1.12 NS致命性 1.2 1.3其他 1.5 1.1轻微 3.5 2.1 1.68 0.03TheCUREInvestigators.LancetAugust2001ESC非ST抬高心肌梗死治疗指南:

阿司匹林和氯吡格雷(波立维)(1)

Aspirin

建议用于所有无禁忌症的非ST抬高的急性冠脉综合征的患者，启示负荷剂量为160-325mg(非肠溶型)(I-A),长期维持剂量为75to100mg(I-A).对于

所有

患者,推荐立即服用氯吡格雷(波立维)负荷剂量，继之以每日75mg维持量(I-A).除非有额外的出血风险，氯吡格雷(波立维)应维持使用12个月(I-A).对于所有有阿司匹林用药禁忌的患者，应换用氯吡格雷(波立维)治疗(I-B).ESC非ST抬高心肌梗死治疗指南:

阿司匹林和氯吡格雷(波立维)(2)对于考虑接受侵入性治疗/PCI

的患者，应使用负荷剂量氯吡格雷(波立维)600mg，以更快速达到对血小板功能的抑制(IIa-B).对于预先使用了氯吡格雷(波立维)治疗的患者，如需接受CABG,在临床条件许可下，应停用氯吡格雷(波立维)5日(IIa-C).ST抬高的急性冠脉综合征

.Clarity

.CommitDisclosurestatement:Dr.Sabatineissupportedinpartbygrants(R01HL072879andR01HL072872)fromtheNHLBI,andreceivesresearchgrantsupportfromandservesasaconsultanttoBristol-MyersSquibb,Sanofi-Aventis,andAstraZeneca.CLopidogrel

as

Adjunctive

ReperfusIon

TherapY–

ThrombolysisInMyocardialInfarction(TIMI)28

（氯吡格雷(波立维)作为辅助溶栓治疗手段的研究

–急性心肌梗死溶栓治疗研究28）研究设计溶栓,阿司匹林,肝素

氯吡格雷(波立维)300mg+75mgqd

冠状动脉造影(2-8days)主要终点:动脉闭塞

(TIMIFlowGrade0/1)或造影前出现死亡/再梗randomize

安慰剂双盲、随机、安慰剂对照研究

3491名患者,年龄：18-75岁STEMI<12hours研究药物30-day临床随访两组均服用

开放标签氯吡格雷(波立维)主要终点:

动脉闭塞(或造影前/住院期间死亡/再梗)安慰剂氯吡格雷(波立维)P=0.00000036比数比0.64

(95%CI0.53-0.76)1.01.21.6ClopidogrelbetterPlacebobettern=1752n=173936%风险降低

氯吡格雷(波立维)

安慰剂总计

36 15.0

21.7年龄 <65yr 42 13.2

21.0 65yr 22 19.0

23.1性别

男 35 14.5

20.8

女 38 16.9

24.7梗死部位

前壁 33 15.0

20.7

非前壁 38 15.0

22.2溶栓治疗

纤维蛋白特异性 31 14.7

20.1

非纤维蛋白特异性 44 15.7

24.9主要使用的肝素

低分子肝素 31 11.4

15.7

未裂解肝素 42 17.8

27.1

无 26 17.1

21.9主要终点–亚组分析

比数 事件率(%)

降低1.01.21.6氯吡格雷(波立维)更优安慰剂更优患者特点 OR(95%CI)所有交互作用均不显著心血管死亡、心梗、复发缺血

紧急血运重建天终点事件的比例(%)051015051015202530安慰剂氯吡格雷(波立维)OddsRatio0.80(95%CI0.65-0.97)P=0.02620%出血终点氯吡格雷(波立维)(%)安慰剂(%)Pvalue造影过程中 TIMI严重(Hgb

>5g/dLorICH)1.31.1NS TIMI轻微(Hgb

3-5g/dL)1.00.5NS

颅内出血0.50.7NS30天内 TIMI严重1.91.7NS

接受CABG的患者7.57.2NS

服用试验药物5日内行CABG9.17.9NS TIMI轻微1.60.9NSPCI术后心血管死亡、心梗或卒中024680102030PCI术后天数终点事件发生率(%)未预治疗氯吡格雷(波立维)预治疗46%OddsRatio0.54(95%CI0.35-0.85)P=0.008COMMIT治疗方案: 氯吡格雷(波立维)75mg/日

vs

安慰剂入选人群: 怀疑急性心肌梗死（ST改变或LBBB）

症状出现24小时内排除标准: 接受直接PCI或出血的高危患者主要终点: 4周内（或出院前）死亡和死亡、再梗或卒中COMMIT:研究设计COMMIT:

氯吡格雷(波立维)对死亡、再梗或卒中事件的影响

随机后天数(至28天)事件(%)相对风险降低9%(SE3)(2P=0.002)安慰剂+阿斯匹林:2311事件(10.1%)氯吡格雷(波立维)+阿司匹林:2125事件(9.3%)COMMIT:氯吡格雷(波立维)对院内死亡的影响死亡(%)随机后天数(至28天)安慰剂+阿司匹林:1846死亡(8.1%)氯吡格雷(波立维)+阿司匹林1728死亡(7.7%)相对风险降低7%(SE3)(2P=0.03)COMMIT:

院内严重出血事件

类型氯吡格雷(波立维)安慰剂 (n=22,958)(n=22,891)脑出血

致命性 39 40

非致命性 16 15 脑外出血 致命性 36 37

非致命性 46 36任何严重出血 134 124

(0.58%)(0.54%)

治疗建议ClassLOE

联合抗血小板治疗

阿司匹林NSAID和

COX-2选择性抑制剂

氯吡格雷(波立维)负荷剂量

GPIIb/IIIa

拮抗剂

阿昔单抗

替罗非班

埃替非巴肽

联合抗凝治疗

肝素

比伐卢定

璜达肝癸钠

辅助器械治疗

血栓抽吸IIIIIIIaIIbIIbIIIaIIIIIbBBCABCCBBBESCSTEMI指南直接PCI:辅助治疗治疗建议ClassLOE

抗血小板治疗

未服用过阿司匹林者，给予口服阿司匹林(水溶或嚼服/非肠溶)或静脉给予阿司匹林及

年龄<75岁者，口服负荷剂量氯吡格雷(波立维)

年龄>75岁者，口服维持剂量氯吡格雷(波立维)I

IIIaB

BBESCSTEMI指南

溶栓治疗:联合抗栓治疗治疗建议ClassLOE抗血小板治疗

所有无过敏者，终生服用阿司匹林(75to100mg/日)

无论急性期给予何种治疗，均服用氯吡格雷(波立维)Clopidogrel(75mg/日)12个月

有阿司匹林应用禁忌的患者，服用氯吡格雷(波立维)Clopidogrel(75mg/日)I

IIa

IA

C

BESCSTEMI治疗指南:

长期药物治疗600vs300mg负荷剂量的荟萃分析

1月时死亡/心梗的风险PresentedatSCAI07.Biondi-ZoccaiandAbbateetal

研究：

氯吡格雷(波立维)预处理给STEMI患者带来更多益处按患者是否在入组时(预处理)、和在行PCI前给予氯吡格雷(波立维)负荷量

300mg分组缺血事件：30天CV死亡、

PCI后再梗塞或卒中

JAMASept2005;294:10氯吡格雷(波立维)预处理无有

无

有PCI时给予氯吡格雷(波立维)无

无

有

有

患者数207207718718缺血事件%300mg＋PCI术前再次300mg高负荷剂量氯吡格雷(波立维)提供更强的血小板抑制作用并且更迅速抑制血小板聚集103名NSTEACS患者随机接受300,600or900mg氯吡格雷(波立维)治疗血小板聚集抑制率(%)600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率MontalescotGetal.ABIONstudy.JACC2006;48:931-85mmol/LADP504030201000123456*p<0.05vs300mg300mg600mg900mg时间(小时)******高负荷剂量600mg明显降低主要终点事件率

ARMYDA-2Trialp=0.0414%12%0%2%4%6%8%10%12%14%600mg300mg死亡、心梗及靶血管血运重建%

255例SA/NSTE-ACAS病人，随机