NHL和CLL临床治疗终点解读

曹军宁复旦大学附属肿瘤医院NHL和CLL临床治疗终点解读

研究设计与统计学分析总览NHL=非霍奇金淋巴瘤；CLL=慢性淋巴细胞白血病目录临床开发四个阶段NHL和CLL的临床试验设计设定患者人群配置对照组别选择研究终点实施临床研究分析研究结果总结四个临床开发阶段临床阶段定义I期药物用于人类的第一阶段试验，包括剂量、安全性和早期疗效的信息(20–80名受试患者*)II期药物在某一特定疾病中的疗效和安全性的后续研究(100–300名受试患者*)III期将某种药物与现有最佳治疗方案之间进行比较，从而确认其疗效与安全性的大型研究；往往用于药物审批(1000–3000名受试患者*)IV期在获得美国食品药品管理局(FDA)批准后，为了收集关于药物风险和获益的更多的信息而开展的试验(数千受试患者*)*此处所列患者数总体上适用于所有临床研究，但NHL和CLL临床试验中的患者数可能与上述数字有所不同。ClinicalT.UnderstandingClinicalTrials./ct2/info/understand,AccessedOctober25,2010.NHL和CLL的临床试验设计设定患者人群配置对照组别选择研究终点实施临床研究分析研究结果NHL和CLL的临床试验设计设定患者人群配置对照组别选择研究终点实施临床研究分析研究结果设定患者人群有益性原则

必须选择那些有可能从该研究性方案中获益的患者参加临床试验；代表性原则

该研究人群中取得的结论应当能适用于其所代表的日常临床实践中的更广大的患者人群；ChinR,LeeBY.PrinciplesandPracticeofClinicalTrialMedicine.Amsterdam,TheNetherlands:AcademicPress;2008:3-16.NationalCancerInstitute.CancerClinicalTrials:TheIn-DepthProgram./clincaltrials/education/in-depth-program/page4,AccessedOctober14,2010.NHL和CLL的临床试验设计设定患者人群配置对照组别选择研究终点实施临床研究分析研究结果配置对照组别大多数III期临床试验和部分II期临床试验都是对照研究，试验药物或治疗方案将与对照进行比较。常用的对照组包括安慰剂对照在被研究的疾病不存在有效治疗方案时一般采用安慰剂作为对照出于伦理学上的考虑，在肿瘤临床试验中很少采用安慰剂作为对照标准治疗对照标准治疗就是指在研究设计阶段，该研究疾病最广泛使用且被认为有效的治疗手段值得注意的是，由于有些临床试验耗时数年才能完成，以至于在该研究结果发表时，标准治疗的方案可能已经不再盛行（被代替或更新）ClinicalT.UnderstandingClinicalTrials./ct2/info/understand,AccessedOctober25,2010.NHL和CLL的临床试验设计设定患者人群配置对照组别选择研究终点实施临床研究分析研究结果主要和次要终点的选择主要终点：

最重要的临床获益的评估指标。主要终点的选择会影响到该试验需要入组的患者数，必须在试验启动之前确定主要终点。在选择主要终点时需要考虑的因素有该疾病该患者群中，对指导临床治疗决策最具意义的获益评估指标是什么？部分终点指标需要更长的随访时间，该临床试验能否在一个合理的时间框架内实施？部分终点指标需要更多的样本量来体现统计学的显著性，该临床试验能否入组足够多的患者？次要终点：

该临床试验中具有潜在价值的其他疗效信息。在开始试验之前即确定次要终点能够提高对于此类终点的统计学分析的有效性。ClinicalT.UnderstandingClinicalTrials./ct2/info/understand,AccessedOctober25,2010.BrennerDE.Cancerprevention:chemoprevention.In:DeVitaVT

Jr.etal,CancerPrinciples&PracticeofOncology.8thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2008:609-635StanleyK.Designofrandomizedcontrolledtrials.Circulation.2007;115:1164-1169ChinR,LeeBY.PrinciplesandPracticeofClinicalTrialMedicine.Amsterdam,TheNetherlands:AcademicPress;2008:3-16.LebwochiD,etal.Progression-freesurvival:gainingonoverallsurvivalasagoldstandardandacceleratingdrugdevelopment.CancerJ.2008;15:386--394常见临床终点及其优点与不足：OS终点总生存(OS)定义从随机化*开始直至任何原因导致的死亡优点广为接受的直接获益指标衡量方法简单且精确不足要求试验样本量大，需要更长的随访时间才能体现出组间差异容易受到跨组和后续治疗的影响包含与癌症无关的死亡*并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。USFDA.

GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerandDrugsandBiologics.Rockville,MD:USFDA,USDeptofHealthandHumanServices;2007.ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.常见临床终点及其优点与不足：PFS/TTP*并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。USFDA.

GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerandDrugsandBiologics.Rockville,MD:USFDA,USDeptofHealthandHumanServices;2007.ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.终点无进展生存(PFS)至进展时间(TTP)定义从随机化*开始直至疾病进展或死亡从随机化*开始直至客观肿瘤进展；不包括死亡优点与OS相比，对样本量和随访时间的要求较小包括疾病稳定(SD)在内不受跨组或后续治疗的影响总体上基于客观和定量的评估不足在某些治疗方案中不能作为生存的有效替代指标无法精确衡量(受主观因素影响)不同试验中的定义可能存在差别需要频繁接受影像学或其他检查要在各治疗组的检查时间上作出平衡常见临床终点及其优点与不足TTF：TTF*并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。USFDA.

GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerandDrugsandBiologics.Rockville,MD:USFDA,USDeptofHealthandHumanServices;2007.ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.终点至失败时间(TTF)定义从随机化*开始直至治疗终止(由于进展、毒性或死亡等原因)优点常用于潜在治疗毒性与疾病进展一样严重的情况(例如异体干细胞移植)不足无法有效区别疗效与其他因素，例如治疗毒性常见临床终点及其优点与不足：EFS*并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。USFDA.

GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerandDrugsandBiologics.Rockville,MD:USFDA,USDeptofHealthandHumanServices;2007.ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.终点无事件生存(EFS)定义从随机化*开始直至疾病进展、死亡或任何原因导致的治疗终止(例如毒性、患者意愿或在未进展时即启用了新的治疗方案)优点与PFS类似；但在评估高毒性治疗方案时更有用不足启用下一步治疗方案受主观影响；监管机构一般不推荐这一指标，因为它混合了疗效、毒性以及患者退出的因素常见临床终点及其优点与不足：TTNT*并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。USFDA.

GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerandDrugsandBiologics.Rockville,MD:USFDA,USDeptofHealthandHumanServices;2007.ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.终点至下一治疗时间(TTNT)定义从第一治疗方案结束至启用下一治疗方案的时间优点对于无法治愈的疾病而言，这一指标对患者具有一定的意义不足很少用作主要终点受行医实践的范式影响较大常见临床终点及其优点与不足：ORR/DoR*并非所有试验都是随机试验。在非随机试验中，一般采用研究入组时间作为计时起点。USFDA.

GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerandDrugsandBiologics.Rockville,MD:USFDA,USDeptofHealthandHumanServices;2007.ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.终点总应答率(ORR)应答持续时间(DoR)定义肿瘤负荷降低至预先制定的阈值以下的患者百分比从记录到肿瘤应答开始直至疾病进展的时间优点在单治疗组实验中也可以评估需要的样本量小，并且相比生存试验而言可以更早进行评估疗效与药物具有直接相关性，而与自然病程无关不足对于药物活性而言不是一个非常全面的评估指标PFS作为慢性或惰性肿瘤的有效终点OS在肿瘤临床试验中被认为是主要终点的金标准。在所有临床终点指标中，OS是定义最清晰，最不受研究者主观影响的指标；然而在增长缓慢的恶性肿瘤(例如淋巴瘤)的临床试验背景下，OS可能不是最合适的方案基于上述考虑，PFS成为了惰性淋巴瘤的一个首选主要终点PFS在临床上能够有效反映肿瘤生长PFS需要的样本量较少，随访时间也比OS短，因此能快速完成研究PFS不会受到后续治疗方案的影响PFS是如FDA和EMA(欧洲药监局)这样的严格管理机构认可的主要终点LebwochiD,etal.Progression-freesurvival:gainingonoverallsurvivalasagoldstandardandacceleratingdrugdevelopment.CancerJ.2008;15:386—394USFDA.

GuidanceforIndustry:ClinicalTrialEndpointsfortheApprovalofCancerandDrugsandBiologics.Rockville,MD:USFDA,USDeptofHealthandHumanServices;2007.ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.PazdurR.Endpointsforassessingdrugactivityinclinicaltrials.TheOncologist.2008;13(suppl2):19-21.Solal-CelignyP,etal.Follicularlymphomainternationalprognosticindex.Blood.2004;104:1258-1265.终点的评估方法和标准NHL和CLL的疗效评估存在研究者的主观偏倚，在这类临床试验中涉及影像学结果的终点，例如PFS，往往采用独立评估委员会来尽可能避免偏倚。完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)、疾病稳定(SD)ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.ChesonBD,etal.Reportofaninternationalworkshoptostandardizeresponsecriteriafornon-Hodgkin’slymphomas.JClinOncol.1999;17:1244-1253终点的评估方法和标准

NHL临床试验中的疗效评估：CR疗效分类1999年标准当前标准(2007年更新)完全缓解(CR)体检正常正常症状无无淋巴结正常(治疗前最大直径>1.5cm的淋巴结治疗后≤1.5cm；治疗前1.1-1.5cm的淋巴结治疗后≤1cm)或SPD减少超过75%如PET阴性则允许存在淋巴结肿块；如果未PET扫描或初始PET阴性，则定义为治疗前最大直径>1.5cm的淋巴结治疗后≤1.5cm；治疗前>1cm的淋巴结治疗后≤1cm脾脏如果治疗前肥大，则治疗后必须缩小；脾脏必不可触及如果治疗前肥大，则治疗后必须缩小；脾脏必不可触及骨髓如在治疗前已受累，则治疗后必须活检阴性如在治疗前已受累，则治疗后必须活检阴性；如果形态学无法确认，则必须免疫组化阴性ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.ChesonBD,etal.Reportofaninternationalworkshoptostandardizeresponsecriteriafornon-Hodgkin’slymphomas.JClinOncol.1999;17:1244-1253SPD=最大直径乘积之和终点的评估方法和标准

NHL临床试验中的疗效评估：CRu疗效分类1999年标准当前标准(2007年更新)未确认的完全缓解(CRu)与CR类似，但满足以下1项条件残余淋巴结肿块>1.5cm同时SPD减少>75%骨髓情况无法确定移除此类别ChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.ChesonBD,etal.Reportofaninternationalworkshoptostandardizeresponsecriteriafornon-Hodgkin’slymphomas.JClinOncol.1999;17:1244-1253SPD=最大直径乘积之和终点的评估方法和标准

NHL临床试验中的疗效评估：PRChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.ChesonBD,etal.Reportofaninternationalworkshoptostandardizeresponsecriteriafornon-Hodgkin’slymphomas.JClinOncol.1999;17:1244-1253SPD=最大直径乘积之和；FDG=18氟脱氧葡萄糖疗效分类1999年标准当前标准(2007年更新)部分缓解(PR)淋巴结6个最大淋巴结或淋巴结肿块的SPD减少≥50%其他淋巴结大小并未增大6个最大淋巴结或淋巴结肿块的SPD减少≥50%其他淋巴结大小并未增大肝、脾体积未增大结节必须缩小≥50%体积未增大结节必须缩小≥50%其他脏器非可测量的疾病非可测量的疾病骨髓非可测量的疾病；若为阳性则必须明确细胞类型非可测量的疾病；若为阳性则必须明确细胞类型其他无新病灶无新病灶若治疗前PET扫描阳性，则治疗后仍有≥1处既往受累位点阳性CT标准仅用于FDG高亲和性疾病终点的评估方法和标准

NHL临床试验中的疗效评估：PDChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.ChesonBD,etal.Reportofaninternationalworkshoptostandardizeresponsecriteriafornon-Hodgkin’slymphomas.JClinOncol.1999;17:1244-1253SPD=最大直径乘积之和；FDG=18氟脱氧葡萄糖疗效分类1999年标准当前标准(2007年更新)疾病进展(PD)淋巴结任意既往异常淋巴结SPD较其最小值时增加≥50%任意既往异常淋巴结或其他病灶(如脾、肝)的SPD或直径增加≥50%任意既往确诊>1cm的淋巴结体积增加≥50%其他出现任意新病灶出现任意>1.5cm的新病灶若为FDG高亲和性疾病，或治疗前为PET阳性，则病灶也应为PET阳性终点的评估方法和标准

NHL临床试验中的疗效评估：SDChesonBD,etal.Revisedresponsecriteriaformalignantlymphoma.JClinOncol.2007;25:579-586.ChesonBD,etal.Reportofaninternationalworkshoptostandardizeresponsecriteriafornon-Hodgkin’slymphomas.JClinOncol.1999;17:1244-1253SPD=最大直径乘积之和；FDG=18氟脱氧葡萄糖疗效分类1999年标准当前标准(2007年更新)疾病稳定(SD)所有其它所有其它若FDG高亲和，则既往病灶应为PET阳性，且无新病灶若无治疗前PET检查或治疗前PET阴性，则治疗后CT检查中既往病灶的体积应无改变终点的评估方法和标准

CLL临床试验中的疗效评估：CRHallekM,etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:areportfromtheInternationalWorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute–WorkingGroup1996guidelines.Blood.2008;111:5446-5456.ChesonBD,etal.NationalCancerInstitute-sponsoredWorkingGroupguidelinesforchroniclymphocyticleukemia:revisedguidelinesfordiagnosisandtreatment.Blood.1996;87:4990-4997NCI-WG=NCI资助的工作组；IW-CLL=国际CLL工作组；SPD=最大直径乘积之和；FDG=18氟脱氧葡萄糖疗效分类1999年NCI-WG标准IW-CLL更新(2008年)完全缓解(CR)体检正常正常症状无无淋巴细胞(x109/L)≤4<4嗜中性细胞(x109/L)≥1.5>1.5血小板(x109/L)>100>100血红蛋白(Hb,g/dL)>11(未输血)>11(未输血或需要外源性促红细胞生成素)骨髓淋巴细胞比例<30%，无结节细胞正常；<30%；无结节终点的评估方法和标准

CLL临床试验中的疗效评估：PRHallekM,etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:areportfromtheInternationalWorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute–WorkingGroup1996guidelines.Blood.2008;111:5446-5456.ChesonBD,etal.NationalCancerInstitute-sponsoredWorkingGroupguidelinesforchroniclymphocyticleukemia:revisedguidelinesfordiagnosisandtreatment.Blood.1996;87:4990-4997NCI-WG=NCI资助的工作组；IW-CLL=国际CLL工作组；SPD=最大直径乘积之和；FDG=18氟脱氧葡萄糖疗效分类1999年NCI-WG标准IW-CLL更新(2008年)部分缓解(PR)体检(淋巴结/肝脾)减小≥50%减小≥50%外加下述至少一项嗜中性细胞(x109/L)≥1.5>1.5淋巴细胞自基线减少≥50%自基线减少≥50%血小板(x109/L)>100>100或自基线增加≥50%血红蛋白(g/dL)>11或改善50%>11或自基线增加≥50%终点的评估方法和标准

CLL临床试验中的疗效评估HallekM,etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:areportfromtheInternationalWorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute–WorkingGroup1996guidelines.Blood.2008;111:5446-5456.ChesonBD,etal.NationalCancerInstitute-sponsoredWorkingGroupguidelinesforchroniclymphocyticleukemia:revisedguidelinesfordiagnosisandtreatment.Blood.1996;87:4990-4997NCI-WG=NCI资助的工作组；IW-CLL=国际CLL工作组；SPD=最大直径乘积之和；FDG=18氟脱氧葡萄糖疗效分类1999年NCI-WG标准IW-CLL更新(2008年)疾病进展(PD)满足下述至少一项体检(淋巴结/肝脾)增大≥50%或新发增大≥50%循环淋巴细胞增多≥50%自基线增多≥50%其他Richter综合征Richter综合征；因CLL导致的细胞减少出现终点的评估方法和标准

CLL临床试验中的疗效评估：SDHallekM,etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:areportfromtheInternationalWorkshoponChronicLymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute–WorkingGroup1996guidelines.Blood.2008;111:5446-5456.ChesonBD,etal.NationalCancerInstitute-sponsoredWorkingGroupguidelinesforchroniclymphocyticleukemia:revisedguidelinesfordiagnosisandtreatment.Blood.1996;87:4990-4997NCI-WG=NCI资助的工作组；IW-CLL=国际CLL工作组；SPD=最大直径乘积之和；FDG=18氟脱氧葡萄糖疗效分类1999年NCI-WG标准IW-CLL更新(2008年)疾病稳定(SD)所有其它非CR或PR，也非PD终点的评估方法和标准

血液科/肿瘤科临床试验中的毒性评估标准为了将临床试验中的不良事件报告标准化，NCI颁布了不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE)。根据NCI-CTCAE，不良事件的严重程度被分为1–5级，其一般描述符合如下定义。血液科或肿瘤科临床试验中的常见不良事件及分级见下页等级严重程度1轻度，无症状或症状轻微，无需治疗干预2中等，需要最小化的治疗，日常活动受到一定局限3严重但不危及生命，需要入院治疗，患者自理能力受限4危及生命，迫切需要治疗干预5因不良事件导致死亡NHL和CLL的临床试验设计设定患者人群配置对照组别选择研究终点实施临床研究分析研究结果实施临床研究在患者人群、治疗方案以及研究终点明确定义之后，研究设计尚未全部完成。在NHL和CLL的III期以及部分II期试验中，患者人群还需进行随机化和分层。临床研究的金标准是科学严谨、随机化、以及充分对照的试验。ChinR,LeeBY.PrinciplesandPracticeofClinicalTrialMedicine.Amsterdam,TheNetherlands:AcademicPress;2008:3-16.NationalCancerInstitute.CancerClinicalTrials:TheIn-DepthProgram./clincaltrials/education/in-depth-program/page4,AccessedOctober14,2010.实施临床研究定义目的随机化患者被随机分入一个试验治疗组(实验组或对照组)减少研究者和样本偏倚分层患者根据能够影响试验结局的一些特征(例如疾病的严重性)进行排序建立一些预后相似的随机亚组允许研究者检验治疗方案在患者亚组中的疗效ChinR,LeeBY.PrinciplesandPracticeofClinicalTrialMedicine.Amsterdam,TheNetherlands:AcademicPress;2008:3-16.NationalCancerInstitute.CancerClinicalTrials:TheIn-DepthProgram./clincaltrials/education/in-depth-program/page4,AccessedOctober14,2010.NHL和CLL的临床试验设计设定患者人群配置对照组别选择研究终点实施临床研究分析研究结果分析研究结果将临床试验所得的数据与预期结果进行比较，统计学家就可以确定这些数据的统计学显著性——即该结果是否能够代表真实存在的差异，而不是一种仅仅概率性产生的不同。下列术语常用来解读NHL和CLL临床试验中的结果：检验效能（power）p值可信区间（CI）风险比(HR)中位值回归分析Kaplan-Meier曲线

BlandM.AnIntroductiontoMedicalStatistics.3rded.Oxford,UK:OxfordUniversityPress;2000.Bandolier.Whatareconfidenceintervalsandp-values?http://www.medicinne.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/what_are_conf_inter.pdf,accessedFebruary24,2011.分析研究结果：检验效能(power)特定规模的临床试验获得具有统计学显著性结果的概率。试验入组的患者越多，从研究组和对照组之间检验出差异的效能就越大。BlandM.AnIntroductiontoMedicalStatistics.3rded.Oxford,UK:OxfordUniversityPress;2000.Bandolier.Whatareconfidenceintervalsandp-values?http://www.medicinne.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/what_are_conf_inter.pdf,accessedFebruary24,2011.分析研究结果:P值临床试验中所得的结果不是因为随机偶然而是因为研究组和对照组之间真实存在的差异的概率。一般临床试验所使用的判断统计学显著性p值上限为0.05。BlandM.AnIntroductiontoMedicalStatistics.3rded.Oxford,UK:OxfordUniversityPress;2000.Bandolier.Whatareconfidenceintervalsandp-values?http://www.medicinne.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/what_are_conf_inter.pdf,accessedFebruary24,2011.分析研究结果：可信区间(CI)研究参数的真实值可能落于的数值区间，这一区间与概率水平相关，一般是95%，常写作“95%CI”。这意味着研究者有95%的把握真实值会落于这样一个数值区间内。这个数值区间的宽窄可以从一定程度上反应研究结果的精确性。BlandM.AnIntroductiontoMedicalStatistics.3rded.Oxford,UK:OxfordUniversityPress;2000.Bandolier.Whatareconfidenceintervalsandp-values?http://www.medicinne.ox.ac.uk/bandolier/painres/download/whatis/what_are_co