冠心病低危患者早期他汀干预的临床意义

冠心病低危患者

早期他汀干预的临床意义CIMT进展：心血管事件的标志CIMT：是良好的评估心血管危险的替代指标，与心梗和心血管死亡事件相关性佳HodisHNetal.AnnInternMed1998;128:262-269.CHD风险11.62.32.8P<0.001<0.011mm/y0.018–0.033mm/y0.0011–0.017mm/y>0.033mm/yIMT(动脉内膜中层厚度)超声检测适用于相对低危人群的斑块测定常用测定部位：颈动脉颈内动脉颈总动脉颈动脉窦颈动脉扩张颈外动脉颈动脉血流分叉处探头血流他汀治疗动脉粥样硬化降低LDL-C保护内皮，减少炎症减轻斑块负荷稳定斑块减少心肌缺血减少心血管事件他汀对动脉粥样斑块的作用稳定斑块不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑制斑块破裂对中心脂质的消耗和稳定作用抑制巨噬细胞等抗血小板血栓形成抑制血小板聚集和沉积降低纤维蛋白原、血粘度和PAI-1减少炎症反应恢复内皮功能改善内皮依赖血管扩张改善血管反应上调内皮细胞一氧化氮（NO）合成酶的表达使NO合成增加IMT研究临床试验主要危险因素METEOR高胆固醇血症ARBITER冠心病、高血压、高胆固醇血症程度较严重ASAP家族性高胆固醇血症CAIUS高胆固醇血症；颈动脉斑块

KAPS高胆固醇血症；吸烟程度较严重LIPID既往有心肌梗死的病史PLAC-II冠心病，颈动脉斑块；高胆固醇血症ACAPS高胆固醇血症；颈动脉斑块MARS冠状动脉疾病METEORMeasuringEffectsonIntimaMediaThickness:anEvaluationOfRosuvastatinOngoingtrialMETEOR采用B型超声来评价瑞舒伐他汀治疗是否能延缓亚临床动脉粥样硬化病变的进展和/或使其逆转本研究针对处于冠心病(CHD)低危风险的无症状个体，探讨瑞舒伐他汀对颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的影响JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)主要入选标准男性：45-70岁；女性：55-70岁除了年龄之外没有其他的CHD危险因素的患者，LDL‑C≥120且<190mg/dL(≥3.1–<4.9mmol/L)≥2个危险因素、10年内发生CHD事件危险<10%的患者，LDL‑C≥120且<160mg/dL(≥3.1–<4.1mmol/L)HDL-C≤60mg/dL(≤1.6mmol/L

)TG<500mg/dL(<5.7mmol/L)在独立的2次超声检查中测定的CIMT最大值≥1.2-<3.5mmCrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)无CHD症状的患者(n=984)IMT最大值≥1.2–<3.5mm中度的高胆固醇血症男性(年龄介于45-70岁)女性(年龄介于55-70岁)METEOR-研究设计瑞舒伐他汀40mg(n=702)安慰剂(n=282)CIMT血脂安全性CIMT

安全性血脂

安全性CIMT血脂安全性血脂

安全性

CIMT

安全性CIMT

安全性随访:周数:

1–6405661372683995210651178129113104筛选/符合标准

2–4

3–2CIMT=颈动脉内膜-中膜厚度

CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)研究终点主要终点

CIMT最大值变化的速率(mm/yr)，包括颈动脉12个节段(左、右颈总动脉，颈动脉窦以及颈内动脉的近\远端血管壁)次要终点下述部位左侧和右侧的近端和远端血管壁CIMT最大值变化的速率(mm/yr)：颈总动脉、颈动脉窦、颈内动脉左、右侧颈总动脉的近端和远端血管壁CIMT平均值变化的速率(mm/yr)血脂和脂蛋白与基线相比的变化情况安全性CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)LDL-C、HDL-C、TG、TC和

非HDL-C变化的百分比#时间－权重的修正均数*p<0.001vs安慰剂

瑞舒伐他汀40mgn=624安慰剂n=252-48.88.0-15.7-33.7-45.1-0.32.810.10.30-60-50-40-30-20-1001020LDL-CHDL-CTGTC非HDL-C自基线变化的百分比均值#(%)*****CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)主要终点:

颈动脉12个部位的IMT最大值变化速率左侧右侧颈内动脉颈动脉窦颈总动脉时间IMT最大值每个节段

2年内对颈动脉12个部位的IMT最大值都进行了测定，以计算变化的速率。CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)主要终点：动脉12个部位

IMT最大值的变化速率安慰剂;CIMT的变化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的变化(95%CI)时间(年)颈动脉12个部位IMT的变化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03进展逆转P=NS(瑞舒伐他汀和零斜率比较安慰剂+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P<0.0001(瑞舒伐他汀和安慰剂比较)CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)瑞舒伐他汀40mgn=624安慰剂n=252主要

CIMT最大值(所有12个部位)

次要下列部位的CIMT最大值:-

CCA颈动脉窦ICA颈总动脉CIMT平均值

-0.01+0.02+0.010.00CIMT变化情况,mm/y(95%CI)-0.0014*

(-0.0041~0.0014)+0.0131

(0.0087~0.0174)-0.0038*

(-0.0064~-0.0013)+0.0084

(0.0043~0.0124)-0.0040*

(-0.0090~0.0010)终点+0.0172

(0.0094~0.0251)+0.0039**

(-0.0009~0.0088)+0.0145

(0.0068~0.0221)+0.0004*

(-0.0011~0.0019)+0.0088

(0.0064~0.0112)CIMT=颈动脉内膜-中膜厚度;CCA=颈总动脉;ICA=颈内动脉*瑞舒伐他汀和安慰剂相比，p<0.001;**瑞舒伐他汀和安慰剂相比，p=0.02CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)瑞舒伐他汀对颈动脉IMT的影响临床意义METEOR的重要性在于这是唯一一项证明：对于有疾病早期征象的冠心病低危(Framingham10年发病危险<10%)人群的动脉粥样硬化病变瑞舒伐他汀具有积极疗效METEOR证实瑞舒伐他汀所具有的对LDL-C和HDL-C的突出疗效与其对动脉粥样硬化显著的改善作用有关CrouseJR,etal.JAMA2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)2.2.NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565基于METEOR的结论，

2007年11月8日FDA批准瑞舒伐他汀新的适应证：延缓动脉粥样硬化进展JUPITER他汀类用于一级预防的证明：评价瑞舒伐他汀的干预性研究JustificationfortheUseofstatinsinPrimaryprevention:anInterventionTrialEvaluatingRosuvastatinRidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207JUPITER–研究目的主要目的是探究针对LDL-C水平正常或低于正常、但CRP水平升高而评价为心血管风险升高的个体，和安慰剂相比，瑞舒伐他汀20mg长期治疗是否能降低首次重大心血管事件的发生率RidkerPM.Circulation2003;108:2292–2297AFCAPS/TexCAPS：降低LDL-C

对胆固醇不高患者的积极意义%DTCLDL-CHDL-CMICUARV对象:6,60585%男性,45-73年龄

15%女性,55-73年龄基线血脂:TC:221mg/dLLDL-C:150mg/dLHDL-C:男性,36mg/dL

女性,40mg/dL治疗:洛伐他汀20-40mg/dC=冠脉事件定义为致死性心梗、猝死、和不稳定性心绞痛；MI=致死性/肺致死性心梗；UA=不稳定型心绞痛;RV=血管再建术.P<0.001P=0.002P=0.02P=0.001DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622.-20-265-33-22-31*-35-30-25-20-15-10-50510ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307.*P<0.0005；†

P=0.042；‡

P=0.051.对象:6,595男性年龄:45-64岁基线TC:272mg/dL基线LDL-C:192mg/dL为期:5年治疗:普伐他汀40mg/d†TCLDL-CHDL-C非致死性MI/CHD死亡CHD

死亡全因死亡WOSCOPS:一级预防试验

男性降脂，冠脉事件显著减少‡%+JUPITER研究对象与

既往针对无明确CHD病史患者的研究进行比较AFCAPSWOSCOPSJUPITER患者人数6605659517802男性百分比8510062时限，年5.24.91.9糖尿病

%610基线血脂

mg/dL*

总胆固醇221272183 LDL-C150192104 HDL-C36–404451

甘油三酯158164138hsCRP,mg/L0.2NA4.3他汀类洛伐他汀

20–40mg普伐他汀

40mg瑞舒伐他汀

20mgCVD=心血管疾病;CHD=冠心病;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇;hsCRP=高敏C反应蛋白;*基线血脂水平为平均值.RidkerPMetal.AmJCardiol2007;100:1659–1664RidkerPMetal.NEnglJMed.2001344:1959-65JUPITER研究设计脂质CRP耐受性脂质CRP耐受性HbA1C安慰剂导入

1

–6

2

–43

04

13最终3-4年

6个月随访:

周数:随机化

脂质CRP耐受性20mg瑞舒伐他汀(n=7500)安慰剂(n=7500)导入/合格无CAD史

男性≥50岁女性≥60岁LDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/LCAD=冠状动脉疾病;LDL-C=低密度脂蛋白;CRP=C-反应蛋白;HbA1C=糖化血红蛋白NEngJMed2008;359:2195-207JUPITER：

瑞舒伐他汀有效改善血脂，降低CRP-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP自基线变化的百分比

(%)50%4%17%37%p<0.001p<0.001*p<0.001p<0.001NEngJMed2008;359:2195-207JUPITER：瑞舒伐他汀

有效减少主要终点事件的发生存在风险的患者人数瑞舒伐他汀 8901 8412 38931353538157安慰剂 8901 8353 38721333531 1740123456789012345年安慰剂瑞舒伐他汀20mg出现主要终点患者的百分比%危险度0.56(95%可信限0.46-0.69)P<0.000012年的NNT=955年的NNT*=25*以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据主要终点：首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛或动脉血管成形术的时间NEngJMed2008;359:2195-207-44%JUPITER：瑞舒伐他汀

显著降低总体死亡率（全因死亡）存在风险的患者人数瑞舒伐他汀8901 878743121602676227

安慰剂 8901 87754319161468124601234567012345年安慰剂瑞舒伐他汀20mg总体死亡率百分比危险度0.80(95%可信限0.67-0.97)p=0.02NEngJMed2008;359:2195-207-20%JUPITER：主要终点的组分主要终点 251(1.36) 142(0.77) 0.56 0.46-0.69 <0.001*(首次发生心血管死亡、心梗、卒中、不稳定心绞痛、动脉血管成形术的时间)非致死性心梗 62(0.33) 22(0.12) 0.35 0.22-0.58<0.001*致死性或非致死性心梗 68(0.37) 31(0.17) 0.46 0.30-0.70 0.0002非致死性卒中 58(0.31) 30(0.16) 0.52 0.33-0.80 0.003致死性或非致死性卒中 64(0.34) 33(0.18) 0.52 0.34-0.79 0.002动脉血管成形术 131(0.71) 71(0.38) 0.54 0.41-0.72<0.0001不稳定性心绞痛† 27(0.14) 16(0.09) 0.59 0.32-1.10 0.09心血管死亡、卒中、心梗 157(0.85) 83(0.45) 0.53 0.40-0.69<0.001*血管成形术或不稳定性心绞痛143(0.77) 76(0.41) 0.53 0.40-0.70<0.001*

安慰剂 瑞舒伐他汀HR95%CI p值 [n=8901]

[n=8901]n(发生率**)n(发生率**)HR–危险度;CI–可信限**发生率是每100患者年；;†

由于不稳定性心绞痛而住院;*事实上P值

<0.00001NEngJMed2008;359:2195-207JUPITER：亚组分析瑞舒伐他汀更好安慰剂更好危险度(95%CI)

N P值*年龄 0.32≤65岁 8,541 >65岁 9,261 性别 0.80男性 11,001 女性 6,801 种族 0.57白人 12,683 非白人 5,117 高血压病 0.53是 10,208 否 7,586 地区 0.51美国或加拿大 6,041 其他 11,761 代谢综合征 0.14是 7,375 否 10,296 CHD的家族史 0.07是 2,045 否 15,684 Framingham

风险积分 0.99≤10% 8,882 >10% 8,895 00.20.40.60.81.01.2NEngJMed2008;359:2195-207LDL-C>70mg/dL或hsCRP>2mg/LHR0.64(0.49-0.84)LDL-C<70mg/dL

和hsCRP<2mg/LHR0.35(0.23-0.54)安慰剂HR1.0(参考值)有危险的人数P<0.0001012340.000.020.040.060.08累积发生率随访(年)瑞舒伐他汀安慰剂7,7167,6997,6786,0403,6081,8121,2549135081457,8327,8067,7776,1143,6561,8631,263905507168JUPITER双重靶标分析：

LDL-C<70mg/dL,hsCRP<2mg/LNEngJMed2008;359:2195-207JUPITER：耐受性和安全性数据不良反应(%)

任何严重的不良反应事件 15.5 15.2 0.60

肌肉无力、僵硬、疼痛 15.4 16.0 0.34

肌病 0.1 0.1 0.82

横纹肌溶解症 0.0 <0.1* ----新诊断的肿瘤 3.5 3.4 0.51肿瘤引起的死亡 0.7 0.4 0.02胃肠道不适 19.2 19.7 0.43肾功能异常 5.4 6.0 0.08出血 3.0 2.9 0.45肝功能异常 2.1 2.4 0.13其他事件(%)新诊断的糖尿病**

2.4 3.0 0.01出血性卒中 0.1 0.1 0.44

安慰剂 瑞舒伐他汀p值

[n=8901]

[n=8901]

*研究结束后发生;**医生所报告的新诊断的糖尿病NEngJMed2008;359:2195-207JUPITER

实验室安全性数据

实验室数值，

N(%)

血清肌酐‡ 10(0.10) 16(0.20) 0.24ALT>3倍正常上限#17(0.20) 23(0.30) 0.34

糖尿† 32(0.40) 36(0.50) 0.64实验室数值,中位数(IQR) GFR*,(mL/min/1.73m2) 66.6