乳腺癌化疗药物和方案个体化实施策略

乳腺癌化疗药物和方案个体化实施策略1995-20001990-19941985-19891980-19841974-1979GiordanoSH,etal.Cancer.2004;100:44-52.SurvivalafterRecurrence0106121824303642485460Time(mo)Cumulativesurvival目录抗肿瘤药物的心脏毒性蒽环类药物剂量与疗效关系含紫杉类方案剂量调整个体化范例

蒽环类药物心脏毒性

-剂量限制性毒性了解下列因素有助于减少心血管毒副反应的发生率与程度药物相关因素给药剂量累积剂量给药方案药物间同时还是序贯方式脂质体蒽环类药物能够降低心脏毒性患者因素年龄既往心血管疾病（Previouscardiovasculardisease）放射治疗史（Radiationtherapy）代谢异常（Metabolicabnormalities）药物超敏反应（Drughypersensitivit）能够增加蒽环类药物心脏毒性的药物环磷酰胺

[1,2]高剂量时与阿霉素联合时紫杉醇Paclitaxel[3可导致心动过缓、高血压和阿霉素血浆浓度增加等赫赛汀导致短暂性心肌收缩功能降低使阿霉素诱导的心脏毒副作用呈显性1.MinowR,etal.Cancer.1977;39:1397-1402.2.AppelbaumF,etal.Lancet.1976;1:58-62.3.GianniL,etal.AnnOncol.2001;12:1067-1073.辅助治疗临床研究中LVEF改变（CEFvsCMF）ShepherdLE,etal.ASCO2006.Abstract522.PatientsExperiencingNotedLVEFDecrease(%)<10%10%to20%>20%020406080100CEF(n=139)CMF(n=144)CEF(n=291)CMF(n=296)LVEFdecrease:6Months（半年）60Months（5年）警告蒽环类诱导的心脏毒副作用不同于赫赛汀，有其自身的发生机制赫赛汀引起的心脏功能不全似乎大多数为可复性，而前者大多永久性。并非所有化疗诱导的心脏损害表现一样。I型和II型治疗相关心脏毒性比较TypeI剂量累积相关性不可逆性(细胞死亡)有典型的活检病理学改变阿霉素属于该类型TypeII非剂量累积相关性大多不可逆性(细胞功能障碍)活检没有阿霉素典型的病理学改变赫赛汀属于该类型心脏毒性的风险管理蒽环类诱导（I型）与其他引起的不可逆CHF非常相似治疗上类似于非化疗药物诱导心脏毒性避免增加心脏方案控制高血压鼓励生活方式改变药理学手段的干预考虑心脏移植（hearttransplant）typeII针对心脏的特殊治疗未被证实针对有症状的患者治疗再次使用typeII心脏毒性药物不一定加重心脏毒性程度联合应用I型和II型心脏毒性药物时做到永久性和非永久性的平衡并进行相应的处置。心脏毒性的风险管理临床上如何避免或降低心脏毒性的发生限制累积剂量[1]

剂量累积<300mg/m2

时心脏毒性不明显，而400mg/m2时发生率约≤5%[2]

一旦接受达到累积剂量时或患者有心脏病史风险增加时，不考虑再使用蒽环类药物脂质体制剂[2-4]

liposome-encapsulateddoxorubicin1.EwerMS,etal.JClinOncol.1984;2:112-117.2.ValeroV,etal.JClinOncol.1999;17:1425-1434.3.HarrisL,etal.Cancer.2002;94:25-36.4.BatistG,etal.JClinOncol.2001;19:1444-1454.改变给药方式[1-3]

每周给药可以降低心脏毒性（甚至达到每疗程200mg/m2

的报道）。有数据提示阿霉素心脏毒性和其峰浓度相关（分次给药）。使用静滴优于快速静注

[4]

使高剂量给药也能同样可能达到较低的心脏毒性。1.VonHoffD,etal.AmJMed.1977;62:200-208.2.VonHoffD,etal.AnnInternMed.1979;91:710-717.3.ChlebowskiR,etal.CancerTreatRep.1980;64:47-51.4.LeghaSS,etal.AnnInternMed.1979;91:847-852.Dexrazoxane—EDTA衍生物降低蒽环类药物灌注时心肌细胞内三价铁（oxidizediron）水平[1,2]。推荐在阿霉素累积剂量超过300mg/m3时的转移性乳腺癌患者中使用（10:1的比例使用）。由于担心降低抗癌药物疗效，不推荐在一开始就使用[3]

。在一些研究中显示改善生存还不清楚是由于改善了心脏功能所致可能加重血小板减少症和粒细胞减少症1.VonHoffDD.SeminOncol.1998;25:31-36.2.SwainS,etal.JClinOncol.1997;15:1333-1340.3.HensleyML,etal.JClinOncol.1999;17:3333-3355.赫赛汀、蒽环类和CTX联合导致严重心脏事件的发生率约在16%以下[1]。患者可能表现为一种以上的症状策略上应该避免三药同时使用（simultaneously）有更严格的心脏功能监测计划赫赛汀所致心脏毒性为可逆性，因此很少有严重的心脏事件赫赛汀诱导的心脏毒性为可逆性停止给药治疗自身心脏疾病

对左心功能不全适当治疗积极给予ACE抑制剂和倍他受体阻断剂这些治疗是否真正有效还有待证实1.PerezEA,etal.JClinOncol.2004;22:322-329.

2.EwerMS,etal.JClinOncol.2005;23:7820-7826.小结目录抗肿瘤药物的心脏毒性蒽环类药物剂量与疗效关系含紫杉类方案剂量调整个体化范例

NewEnglandJournalofMedicine1976;294:405-410

NewEnglandJournalofMedicine1995;322:901-966给药剂量与疗效相关性RFSOSIstitutoNazionaleTumori,Milan,Italy

GianniBonadonnaetal.

1973-1975FACx6CMFx6C:500mg/m2,D1

A:50mg/m2,D1

F:500mg/m2,D1q3wC:600mg/m2,D1

M:60mg/m2,D1

F:600mg/m2,D1q3wGEICAM,Spain1987-1991AnnalsofOncology2003;14:833-8425-yrDFS全组LN+LN-CAF58%52%75%CMF50%50%67%p0.0560.3790.0378随访时间个月985

例绝经状态、淋巴结状态和受体状态均不限2690例腋LN阴性不限绝经状态和激素受体状态但具有高危因素*CAFx6TAMCMFx6TAMC:100mg/m2/d,D1-14

M:40mg/m2,D1,8

F:600mg/m2,D1,8q4wq4wINT0102,北美1989-1993JournalofClinicalOncology2005;23:8313-8321随访时间:10年高危因素有:肿瘤<2cm&HR(+)者：

高S期比例肿瘤>2cmHR(-)CAFx6CMFx6C:100mg/m2/d,D1-14

A:30mg/m2,D1,8

F:500mg/m2,D1,8CMF/CMFTCAF/CAFT第

1-3疗程中92%81%开始第4-6疗程时的病例92%78%第

4-6疗程中83%74%完成的剂量强度INT0102DFSOS伴有高危因素淋巴结阴性乳腺癌患者术后辅助化疗选择含蒽环类方案显示出明显的生存优势。CEF120x6CMFx6C:75mg/m2/d,D1-14

E:60mg/m2,D1,8

F:500mg/m2,D1,8q4wC:100mg/m2/d,D1-14

M:40mg/m2,D1,8

F:600mg/m2,D1,8q4wMA5,NCICCTG,

加拿大1989-1993随访时间:10年JournalofClinicalOncology2005;23:5166-5170RFSOS710

例绝经前患者腋LN:阳性受体状态：不限NewEnglandJournalofMedicine2006;354:2103-11MA5研究Her2受体与患者生存比较RFSOSNewEnglandJournalofMedicine2006;354:2103-11Her2阳性患者从蒽环类获益Her2阴性患者不能从蒽环类获益2391例绝经状态、淋巴结状态和受体状态均不限C:100mg/m2/d,D1-14

M:40mg/m2,D1,8

F:600mg/m2,D1,8q4wBR9601和NEAT

（2个来自英国的研究）1996-2001NewEnglandJournalofMedicine2006;355:1851-1862Ex4CMFx4CMFx6NEATBR9601Ex4CMFx4CMFx8E:100mg/m2,q3wC:750mg/m2,D1

M:50mg/m2,D1

F:600mg/m2,D1q3w+RFSOSE-CMFCMFpNEAT94%92%<0.001BR

960196%93%0.06剂量强度Verygood!BR9601和NEAT

（2个来自英国的研究）1996-2001621例绝经前腋LN:阳性受体状态：不限FEC50x6C:500mg/m2

E:50mg/m2

F:500mg/m2q3wFASG011986-1990JournalofClinicalOncology2003;21:298-305FEC50x3FEC75x3DFSP1550pts

T1N1,T2N1Menopausal:bothHormone:bothCALGB8541

1985-?JournaloftheNationalCancerInstitute1998;90:1205-1211High-dose

CAFx4Moderate-dose

CAFx6Low-dose

CAFx4C:600mg/m2,D1

A:60mg/m2,D1

F:600mg/m2,D1,8C:400mg/m2,D1

A:40mg/m2,D1

F:400mg/m2,D1,8C:300mg/m2,D1

A:30mg/m2,D1

F:300mg/m2,D1,8Allq4wDFSOSCALGB93441993-19993121ptsMenopausal:bothLN:positiveHormone:bothJournalofClinicalOncology2003;21:976-983A60Cx4A75Cx4A90Cx4A60Cx4A75Cx4A90Cx4Tx4Tx4Tx4A:60/75/90mg/m2,D1

C:600mg/m2,D1

q3wPaclitaxel:175mg/m2,q3wDFSDoxorubicin

doselevelFASG05,France

1990-1993565ptsMenopausal:bothLN:positiveHormone:bothJournalofClinicalOncology2005;23:2686-2693FEC50x6F:500mg/m2,D1

E:50/100mg/m2,D1

C:600mg/m2,D1

q3wFEC100x6DFSOSPP10-yrfollow-up小结术后辅助化疗剂量强度降低可能影响疗效。最初的含蒽环类化疗主要对于高危因素的LN(-)患者有明显的生存获益。高剂量表阿霉素的方案在LN(+)乳腺癌患者中也显示出明显的生存获益（HER-2阴性患者除外）。“E(100mg/m2)X4→CMFX4”对于如何患者（不管月经、受体和淋巴结状态以及年龄不同）都存在优势。含蒽环类方案临床研究结果存在不一致有蒽环类药物自身的特性：阿霉素剂量与疗效的线性关系在达到60mg/m2以上进入平坦，而表阿霉素在50mg/m2至120mg/m2之间仍呈线性关系。目录抗肿瘤药物的心脏毒性蒽环类药物剂量与疗效关系紫杉类药物的特性剂量调整个体化范例

CMFACx4ACx4Px4CALGB9344NSABPB28FECFE100CFASG05FACEvolutionofadjuvantchemotherapyACx4Px4(q2w)CALGB9741FE100Cx3Tx3PACS01TACBCIRG001E-CMFNEAT?TCUSO9735密度（2周）疗法与常规（2周）疗法比较Dose-denseChemotherapy:CALGB9741TrialStudyDesignCitronML,etal.JClinOncol.2003;21:1431-1439.TherapyEvery3WeeksTherapyEvery2Weeks

+FilgrastimRegimenIIRegimenIRegimenIIIRegimenIV33weeks22weeks21weeks14weeksDoxorubicin60mg/m2IVCyclophosphamide60mg/m2IVPaclitaxel175mg/m2IVover3hours剂量密度方案（2wk）能够改善早期乳腺癌生存(CALGB9741)改善DFS，使复发风险降低26%(P=0.01)改善OS，使死亡风险降低31%(P=0.013)CitronML,etal.JClinOncol.2003;21:1431-1439.Dose-dense(Q2W+filgrastim)3年随访结果85929081020406080100PPPatients(%)Disease-freeOverallQ3W密度化疗（CALGB9741实验）长期随访结果比较

VariableJCO20031

n=2005

SABCS20052n=1972Medianfollow-up,y36.5DFSevents,n(%)315(16)508(26)OSevents,n(%)182(9)370(19)1.CitronML,etal.JClinOncol.2003;21:1431-1439;2.HudisC,etal.SABCS2005.

Abstract41.DFSbyDoseDensity(Q2vsQ3)11/30/20050101234567YearDisease-freesurvivalq3wkq2wkPQ2n=988Events=230Q3n=984Events=278CALGB9741结果密度治疗（Q2W）比常规方案（Q3W）明显改善DFS和OS。常规的三周疗法4度中性粒细胞减少发生率高。Dose-dense(Q2W)优于Q3W方案。1.CitronML,etal.JClinOncol.2003;21:1431-1439;2.HudisC,etal.SABCS2005.

Abstract41.给药方案不同（每周疗法与三周疗法）ECOG1199REligibility:OperableStageIIorIIIAbreastcancer

Nodepositiveorhigh-risknodenegativeN=50004xACq3w→4xpaclitaxelq3w4xACq3w→12xpaclitaxelq1w4xACq3w→4xTaxotere®q3w4xACq3w→12xTaxotere®q1wUpdatedSparanoetalASCO07MedFU64mo1048eventsStratificationFactors:ER/PRexpressionNo.positivenodesTsize(<5vs>5cm)MastectomyvsBCSE1199StudyDesignACTaxaneRTHormonalTherapyP3P1D3D1A:60mg/m2C:600mg/m2Every3weeksMaximumtotaldoseDose/

cycle175Paclitaxel80700Paclitaxel960100Docetaxel35400Docetaxel420mg/m2mg/m2SparanoJA,etal.ASCO2007.Abstract516.020406080

MonthsfromrandomizationDFSProbabilitySecondaryComparisons:DFS

5-YearDFSRates(No.Events)--------------------------------------------------------P3:76.9%P1:81.5%D3:81.2%D1:77.6%N=296N=237N=244N=271E1199研究中有患者出现≥5%的3-4度毒性比较AdverseEventP3P1D3D1Neutropenia4%2%47%3%GCPfever<0.5%1%16%1%Infection3%3%13%4%Stomatitis<0.5%0%5%2%Fatigue2%3%9%11%Neuropathy5%8%4%6%Myalgia7%2%6%1%Arthralgia6%2%6%1%Tearing<0.5%0%<0.5%5%BCIRG005:StudyDesign4xAC4xDocetaxel60/600mg/m2100mg/m26xTAC75/50/500mg/m2Dexamethasonepremedication:8mgBID,3daysProphylacticciprofloxacin:500mgBID,Days5-14EiermannW,etal.SABCS2008.Abstract77.HER2normal(FISH)(N=3298)Stratification:Nodes:1-34+HR+/-Center两个方案各药物总剂量比较（mg/m2）下降值ACX4-TX4TACX6多西他赛50100X4=400↓75X6=450阿霉素6060X4=240↓50X6=300环磷酰胺600600X4=2400↓500X6=3000BCIRG005PrimaryAnalysis:DFSDisease-FreeProbability01224364860728496HR=1.002

(95%CI:0.86-1.16)Logrank

P=.9878.9%78.6%PatientsEventsTAC1649352AC→T1649356Total3298708MosEiermannW,etal.SABCS2008.Abstract77.TACAC→TBCIRG005PrimaryAnalysis:

OverallSurvivalSurvivalProbability01224364860728496HR=0.91

(95%CI:0.75-1.11)Logrank

P=.3788.9%88.1%PatientsEventsTAC1649202AC→T1649187Total3298389EiermannW,etal.SABCS2008.Abstract77.TACAC→TMos提高紫杉类药物剂量是否增效？

Abraxane在MBC治疗中的关键性临床研究纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane®）对比聚乙烯蓖麻油紫杉醇治疗女性乳腺癌的III期随机研究临床研究编号：CA012CA012TrialDesignABRAXANE®260mg/m2

紫杉醇30分钟静脉注射，每3周应用不使用标准的预防用药TAXOL®175mg/m2

紫杉醇

静脉注射3小时，每3周应用

使用标准的地塞米松和抗组胺药物预防用药随机(1:1)

n=460Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803既往治疗Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803ABRAXANE®

n=229TAXOL®

n=225既往使用蒽环类药物(%)7778转移后使用蒽环类治疗(%)5058既往（转移后）治疗(%) 无4240

1个方案4143

2个方案1016

>2个方案72给药剂量ABRAXANE®

n=229TAXOL®n=225中位周期数/患者65平均周期数/患者5.65.2平均剂量/m2/周期255mg171mg计划剂量的百分比(%)9898平均紫杉醇总量/患者/m21459mg909mgGradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803总有效率:研究者评价所有治疗的患者一线治疗患者ABRAXANE®n=229泰素®n=225ABRAXANE®n=97泰素®

n=89CR+PR(%)3319422795%CI(%)27–3914–2432–5218–36P

值†P<0.001P=0.029†Cochran-Mantel-Haenszel检验Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803CI,可信限;CR,完全缓解;

PR,部分缓解

研究者评价疗效优于对照组独立评价委员会确认了更好的总有效率

Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803ABRAXNAE®TAXOL®229225n总有效率(±95%CI)

978913213617617517618233.2%42.3%18.7%27.0%26.5%13.2%34.1%18.3%33.5%18.7%PPPPPNote:Pvaluefromlog-ranktestABRAXANE®(n=229)TAXOL®(n=225)中位=23.0weeks(19.4–26.1)中位=16.9weeks(15.1–20.9)P疾病进展时间明显延长(所有患者)Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803未进展患者比例周081624 324048566472808896104112120HR,风险比

总生存(所有患者)Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803ABRAXANE®(n=229)TAXOL®(n=225)中位=65.0周(52.1–76.9)中位=55.7周(48.0–66.4)生存概率周081624 324048566472808896104112120128136144PHR=0.90(95%CI0.72–1.12)Note:Pvaluefromlog-ranktest.总生存明显延长

(二线以上治疗的患者)HR=0.71(95%CI0.54–0.94)Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803P值:log-rank检验

ABRAXANE®(n=131)TAXOL®(n=136)中位=56.4周(45.1–76.9)中位=46.7周

(39.0–55.3)生存概率周081624 324048566472808896104112120128136144P血液性毒性ABRAXANE®n=229TAXOL®n=225Pvalue†Grade3Grade4Grade3Grade4中性粒细胞减少(%)25

93222<0.001血小板减少(%)<1

0<1

00.290贫血(%)<1<1

0

<10.279发热性中性粒细胞减少(%)<1<1<1

00.491败血症引起的死亡(%)00–Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803†所有级别进行了Cochran-Mantel-Haenszel检验非血液学毒性不良事件ABRAXANE®n=229TAXOL®n=225GradeGrade2342

34Pvalue†过敏(%)<1000100.150面红(%)<100500<0.001感觉神经病变(%)201001020<0.001疲劳(%)138<1163<10.062肌痛(%)127015200.567呕吐(%)43<14100.022水肿(%)200<1<100.851Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803†对所有级别进行了Cochran-Mantel-Haenszel检验小结淋巴结阳性乳腺癌患者术后辅助治疗蒽环类基础上加紫杉类能够改善生存。常用的方案有TAC、FEC→T、A(E)C→T(P)等。序贯方案中2周（剂量密度）方案有常规（3周）方案。两个紫杉类有明显的区别，紫杉醇每周方案疗效高，而多西紫杉醇3周方案疗效高。传统紫杉类制剂增加剂量后疗效进入平坦，而毒性增加，新型紫杉类剂型剂量增加疗效也增加，毒性增加不明显。紫杉醇毒性以周围神经病变为主（发生早、程度重和恢复慢）、骨髓抑制、过敏反应，而多西紫杉醇以骨髓抑制、液体潴留（特有）为主。目录抗肿瘤药物的心脏毒性蒽环类药物剂量与疗效关系紫杉类药物的特性剂量调整个体化范例

多西紫杉醇与希罗达联合一线治疗MBC

生存获益更明显多西紫杉醇联合希罗达（TX）vs多西紫杉醇（T）关键性III期临床患者随机入组希罗达1

250mg/m2

bid,1–14天

多西紫杉醇75mg/m2,d1多西紫杉醇100mg/m2,d1主要研究目的:TTP三周为一周期(n=255)(n=256)O’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–23*Twopatientsinfourth-lineO’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–23多西紫杉醇联合希罗达（TX）vs多西紫杉醇（T）患者既往治疗状况多西紫杉醇联合希罗达（TX）vs多西紫杉醇（T）患者既往治疗状况TX方案:疾病进展时间（TTP)优势

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28概率月XT(n=255) 多西紫杉醇(n=256) O’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–23危险比=0.652Log-rankTX方案可延长生存期月XT(n=255)泰索帝

(n=256)估计概率

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28O’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–23TX组:有效率高于对照组有效率(%)

TX 泰索帝

(n=255) (n=256)6040200O’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–2342%30%多西紫杉醇联合希罗达（TX）随机比较单药多西紫杉醇疗效优势明显

1.O’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–23

EfficacyTX1,†

(n=255)T1,†

(n=256)反应率

(%)42*30TTP(months)6.1*4.2OS(months)14.5*11.5†35%(XT)and31%(T)patientstreatedasfirst-line*p<0.05

多西紫杉醇联合希罗达组不良反应更易处理XT(n=251)Taxotere(n=255)Grade3Grade4Grade3Grade4口腔炎50403020100病人(%)腹泻手足综合征恶心疲劳/乏力粒细胞减少性发热O’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–23泰索帝

Xeloda/Taxotere亚组分析：TX延长蒽环类药物

辅助化疗后2年内复发患者生存期估计概率

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28月希罗达/泰索帝

泰索帝

所有患者12年内复发者21O’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–23;2F.Hoffmann-LaRoche,dataonfile坚持TX方案治疗，生活质量优势愈趋显著8070605040总体健康状态 0 6 12 18 24 30 36 42 48时间（周）希罗