舒普深-反对意见处理

舒普深的反对意见处理反对意见处理

舒普深皮试出血腹泻酶抑制剂区分DDD值一、舒普深-皮试一、舒普深---皮试模糊的建议说明书：青霉素过敏患者禁用舒普深。说明书：没有规定舒普深皮试方法。国家药典没有明确规定头孢菌素是否需要皮试。明确的要求某些医院规定：头孢菌素使用前必须皮试。5皮试问题解答

理论：头孢菌素需要皮试吗？正方-需要皮试β-内酰胺类抗生素有相似的结构。理论上所有的β-内酰胺类抗生素都可能导致过敏，严重者出现过敏性休克，甚至死亡。个别患者曾使用青霉素或者青霉素皮试阴性，但对头孢菌素过敏。2002年4月1日，《关于民事诉讼证据的若干规定》举证倒置。反方-不需要皮试青霉素的严重过敏反应较为常见（国外报道为0.2%，我国为0.4%-1.5%，死亡率0.02%）；且青霉素皮试的结果符合率为60%，有临床参考价值。头孢菌素类过敏性休克罕见(0.0001%-0.1%)，与其他几千种药物(尤其是抗菌药)相近。头孢菌素皮试预报率不及30%。《中华人民共和国药典》及药品说明书中均没有明确规定使用头孢菌素类药物之前必须做皮试。许多专家认为应用头孢菌素时，特别是进口的品种，可以不进行皮试6皮试问题解答

实际：头孢菌素常用皮试方法各种头孢菌素之间没有共同的抗原决定簇，建议采用原液皮试。皮试液常用浓度为0.5mg/mL或0.3mg/mL。皮试方法：取皮试液0．1ml注入左前臂掌侧近横腕纹上三横指中点处（尺、桡神经皮支末梢分布最少），15～20分钟后观察，局部皮丘隆起，并出现红晕硬块，直径大于1cm或红晕周围有伪足、痒感判断为阳性。皮试液配制：1g头孢菌素加生理盐水2ml，得到500mg/ml药液。用1ml注射器吸取500mg/ml药液0.1ml，再吸生理盐水0.9ml，在注射器内混匀，得到50mg/ml药液。推掉0.9ml药液剩余0.1ml，再吸入0.9ml生理盐水混匀，得到5mg/ml药液。推掉0.9ml药液剩余0.1ml，再吸入0.9ml生理盐水混匀，得到0.5mg/ml药液。即为皮试液。舒普深原液皮试方法:

舒普深1.5g，加生理盐水30（20）mL，摇匀后取0.1mL,加生理盐水10mL稀释。这样浓度就是500μg/mL。取0.1mL做皮试（相当于50μg）。观察方法和判断标准与青霉素皮试相同。

8皮试问题解答

如何避免皮试假阳性溶媒：选用生理盐水。注射用水为低渗液，易使皮肤局部充血、潮红出现假阳性。消毒：酒精过敏者用75％乙醇消毒后，消毒部位皮肤出现局部红晕现象；乙醇消毒皮肤后未挥发干净急于穿刺，乙醇随针头进入皮内，也易产生假阳性；可用0．9％氯化钠溶液清洁皮肤或采用0．1％氯己定溶液进行皮肤消毒。其他：头孢菌素皮试和输注时应避免饥饿，以防空腹时机体对药物的耐受性降低，产生晕针或假过敏反应。注意：用药5分钟内应视为过敏性休克的高危期。皮试前、注药前以及在使用过程中都应严格观察，并随时做好抢救准备。9皮试问题解答

如何避免头孢菌素皮试假阴性抗组胺药抑制I型变态反应，应在试验前24小时停药；阿司咪唑因其长效应用，应停药l周；肾上腺素能药、黄嘌呤类药对I型变态反应的皮试有抑制，需停药12小时；皮质激素对速发皮试反应无抑制作用，但可抑制迟发相反应，若为观察迟发相反应，应停药；局部用药影响不大，试验前数小时停药即可。头孢菌素皮试问题解答

特别提醒详细询问是否有头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏史如果药品种说明书注明“用前应做皮试或做皮试为宜”,必须照做按常规,如注射给药,必须留驻观察30分钟,以防不测。提高产品质量---杂质是致敏的重要原因之一。三类患者禁做皮试:过去几年曾发生过强烈的过敏反应者正在使用β受体阻滞剂的患者,因这些药物可促发该患者发生非预期的过敏性休克反应。患有广泛皮疹疾病的患者,因可混淆皮试结果二、舒普深-出血出血机制维生素K相关维生素K合成异常：广谱抗生素抑制肠道菌群产生VitK.维生素K代谢异常：有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素在体内干扰VitK循环.血小板相关血小板减少：药物在体内成为免疫介导物，引起免疫反应破坏血小板.血小板功能减退：7位碳原子的取代基中有COOH基团，能阻抑血小板凝聚的功能.13出血的危险因素维生素K异常老年肾功能不全营养不良、吸收不良（如肺囊性纤维化患者）、长期静脉输注营养制剂酒精成瘾、接受抗凝血药治疗以及本身存在出血异常等血小板减少高龄肝肾功能不全营养不良等重症感染手术创伤或有创操作14舒普深说明书

SFDAApprovedonMay22,2009本品通常耐受良好。大多数不良反应为轻度或中度，可以耐受，不影响继续治疗。血液系统：曾发生过血小板减少症(0.8%，11/1414)、低凝血酶原血症(3.8%，10/262)。Anopentrialofcefoperazoneplussulbactamforthetreatmentoffeverincancerpatients舒普深—出血15前瞻性研究673例发热(肿瘤)患者1.5:140例，2:1633例，q6h6例(0.9%)发生凝血障碍，无出血Beta-lactamantibiotictherapyinfebrilegranulocytopenicpatients.Arandomizedtrialcomparingcefoperazonepluspiperacillin,ceftazidimepluspiperacillin,andimipenemalone.舒普深—出血16MAINRESULTS:Cefoperazoneandceftazidime,whengivenincombinationwithpiperacillin,wereequallyeffective(responseratesof75%(104of138patients)and74%(101of137patients),respectively).Monotherapywithimipenemhadaresponserateof82%(111of136patients)andwasaseffectiveasdoublebeta-lactamtherapy.Overallantibiotic-relatedtoxicitywasminimal,althoughseizureswereassociatedwithhighdosesofimipenem.Seizuresoccurredin3of29patients(10.3%)whowerereceiving4g/dofimipenem,in3of136patients(2.2%)whowerereceivingcefoperazonepluspiperacillin,in0ofthe132patientswhowerereceivingceftazidimepluspiperacillin,andin1of106patients(0.9%)whowerereceiving2g/dofimipenem(Plessthan0.005).The2-gdailydoseofimipenemwasaseffectiveasthe4-gdailydose.Diarrheawasmorefrequentinpatientsreceivingcefoperazone,whereasnauseaoccurredmoreoftenwithimipenem.Noantibiotic-relatedhemorrhageornephrotoxicitywasobserved.Superinfectionscausedbybeta-lactam-resistant,gram-negativebacilliwereuncommonbutoccurredmorefrequentlywithdoublebeta-lactamtherapythanwithimipenemmonotherapy(11of268patientscomparedwith1of135patients;P=0.06).Xanthomonasmaltophiliasuperinfectionsoccurredonlyinpatientsreceivingimipenem(3of135patientscomparedwith0of268patients;P=0.03).Imipenemmonotherapywastheleastexpensivetherapy.前瞻性研究发热伴粒细胞减少患者头孢哌酮138例，3gq12h无出血AnnInternMed.1991Dec1;115(11):849-59.舒普深—出血所有的头孢菌素都具有抑制肠道菌群产生VitK的作用，因此具有潜在的致出血作用。头孢菌素中含有的硫甲基四氮基团侧链结构，均与谷氨酸相似，它可干扰VitK参与的羧化反应，阻碍凝血酶合成，扰乱凝血机制，导致出血。在7位C原子的取代基中有COOH基团的头孢菌素可阻断ADP与血小板膜糖蛋白受体结合，抑制血小板凝集，导致出血。所以建议患者外源性的补充VitK，高危患者同时检测凝血酶原时间即可。舒普深—出血

在以维生素Ｋ为辅助因子的羧化酶作用下，将谷氨酸残基羧化成γ羧基谷氨酸，与Ca2＋鳌合可促成血液凝固。另一方面，维生素K2、3环氧化物经环氧化物还原酶（VKOR）作用，去除环氧而成为维生素K。维生素K缺乏会使血液凝结中重要的谷氨酸残基上的羧化作用受损。维生素K辅助因子舒普深—出血19舒普深对凝血系统的影响一般在使用2-3天后出现，若使用当天出现凝血的异常则一般不是舒普深的原因。轻度肝功能不全的患者使用时没有影响，中、重度肝功能不全患者使用时可以联合10%VitK使用。这样就基本避免了类似问题的发生。高危人群1、老年病人2、低蛋白血症病人3、使用肠外营养液的病人来自于北医三院急诊科临床试验（未发表）21预防和治疗预防高危患者密切观察合并其他可能导致出血的药物时，应加强监测正确的剂量和疗程治疗（医生决定方案）必要时停药补充维生素K补充血小板三、舒普深-腹泻抗生素相关性腹泻

AntibioticsAssociatedDiarrhea,AAD在抗生素治疗过程中发生的不能用其他原因解释的腹泻很多抗生素会引起腹泻临床表现：不成形大便或水样便到严重的结肠炎发生率3%-50%AAD---机制二重感染艰难梭菌的感染(CDAD)非艰难梭菌的感染产气荚膜梭菌金黄色葡萄球菌念珠菌大肠糖类代谢的异常胆汁酸代谢的异常抗生素的直接作用AAD危险因素医疗操作外科手术鼻胃管灌肠？诊断性内镜检查？药物抗感染药物肿瘤和化疗药物制酸剂宿主年龄>65岁女性合并疾病免疫受损AAD病史病原体接触情况住院时间延长同病室患者罹患AAD医疗机构类型既往住院史定植压力舒普深-腹泻-发生率

循证医学证据舒普深-腹泻-发生率舒普深说明书

SFDAApprovedonMay22,2009本品通常耐受良好。从约有2500位患者参加的比较性或非比较性临床试验数据库中观察到下列不良反应：胃肠道反应：最常见的副作用。腹泻/稀便最为常见（3.9%），其次为恶心和呕吐（0.6%）。[Clinicalevaluationofsulbactam/cefoperazoneinlowerrespiratorytractinfections]

多中心研究217例下呼吸道感染患者不良反应2.8%(主要为皮疹、腹泻)竞争产品-腹泻-比较舒普深vs泰能前瞻随机对照研究，血液科患者头孢哌酮/舒巴坦3gq8h227例亚胺培南0.5q6h225例

舒普深

vs

泰能

前瞻随机对照研究，血液科患者

头孢哌酮/舒巴坦

3g

q8h

227例亚胺培南0.5

q6h

225例副反应亚胺培南+万古霉素头孢哌酮/舒巴坦+万古霉素P值（n=225）（n=227）人数百分比（%）人数百分比（%）腹泻010.4-发热10.40-肝脏毒性010.4-恶心/呕吐125.300.0004皮疹62.783.50.60红人综合征52.200.03肾毒性020.90.50癫痫10.40-合计25111250.02表6、

两组患者抗生素相关的副反应舒普深vs美平中国老年医学杂志2005,25:900美罗培南与头孢哌酮/舒巴坦治疗老年重度医院感染肺炎的临床评价随机对照研究头孢哌酮/舒巴坦2gq12h40例腹泻4例美罗培南1gq12h51例腹泻5例舒普深vs马斯平第一军医大学学报2005,25:1199头孢吡肟与头孢哌酮/舒巴坦治疗儿童呼吸系统中重度细菌性感染的疗效观察随机对照研究头孢哌酮/舒巴坦50-100mg/Kg50例腹泻0例头孢吡肟50mg/Kg50例腹泻1例预防避免输注过快，减少对肠道水电解质转运的影响。补充活菌制剂，预防二重感染导致腹泻。治疗多数AAD停药后即可好转。是否需要停药，由医生根据临床具体情况做出判断。对症治疗；如果怀疑CDAD，可针对性抗菌治疗。TheLancet1982:740BMJ2002;324:1345–6预防和治疗要点腹泻是抗菌药物常见的不良反应。

腹泻未必是二重感染。

抗生素相关性腹泻与宿主、医疗措施等有关，与抗生

素的种类和疗程有关，与规格无关。

舒普深和常用竞争产品相比，腹泻发生率相似。

抗生素相关性腹泻可以防治。四、酶抑制的区分舒普深是唯一的三代头孢和酶抑制剂的复合制剂

底物结构不同三代头孢：青霉素类：头孢哌酮氨苄西林哌拉西林阿莫西林替卡西林舒普深是唯一的三代头孢和酶抑制剂的复合制剂

头孢哌酮对常见革兰阴性菌的耐药性低于其它酶抑制剂复合制剂底物大肠埃希菌(n=235)肺炎克雷伯菌(n=220)其它克雷伯杆菌(n=31)变形杆菌属(n=20)阴沟肠杆菌(n=68)枸橼酸菌属(n=23)不动杆菌(n=211)铜绿假单胞菌(n=1790)293187.278.267.74589.760.925.821.718.62319.429.4556.540.429.125.854.42053.153.1R(%)上海市细菌耐药性监测协作组.上海地区细菌耐药性监测.中国抗感染化疗杂志.2002;2(1):1-9.李家泰,李耕,王进.我国医院和社区获得性感染革兰阴性细菌耐药性监测研究.中华医学杂志.2003;83(12):1035-1045.李家泰,李耕,齐慧敏等.2002－2003年中国革兰阴性细菌耐药性监测.中华检验医学杂志.2005;28(1):16-26.舒巴坦穿透细菌外膜的能力更强FarmerTH,DegnanBA,PayneDJ.Penetrationofbeta-lactamaseinhibitorsintotheperiplasmofgram-negativebacteria.FEMSMicrobiolLett.1999Jul1;176(1):11-5.30424365615411.5179大肠埃希菌(产TEM-1)大肠埃希菌(产TEM-1)肺炎克雷伯菌(产TEM-1)肺炎克雷伯菌(产K-1)膜穿透系数**：膜通透系数值越低表明通过外膜的能力越强舒普深中的酶抑制剂穿透细菌外膜的能力更强，体内浓度更高，作用更全面舒普深中的酶抑制剂穿透细菌外膜的能力更强，体内浓度更高，作用更全面舒巴坦体内浓度更高，抑制β－内酰胺酶的作用更全面酶抑制剂他唑巴坦克拉维酸β－内酰胺酶种类**舒巴坦ABCD+-±*v++--++--vv*：仅对摩根摩根菌AmpC菌敏感，对其它菌株耐药**：根据β－内酰胺酶的结构不同可分为A、B、C、D四类，其中B类包括金属酶，C类包括AmpC酶＋＋：强抑制剂；＋：中等强度抑制剂；±：虽然曾有报道有低的l50，但只有弱的β－内酰胺底物活性增强；－：活性或活性很低；V：活性易变LivermoreDM.Beta-lactamase-mediatedresistanceandopportunitiesforitscontrol.JAntimicrobChemother.1998Jun;41SupplD:25-41.舒普深说明书.Zosyn说明书.Timentin说明书.常用酶抑制剂复合制剂药物中常规推荐剂量(g/d)平均血药浓度（mg/ml）1.0-4.0130.2＃1.5-2.00.4-0.634＃＃8＃＃＃#：静脉注射2g头孢哌酮/舒巴坦（1g头孢哌酮和1g舒巴坦）##：静脉注射4.5g哌拉西林/他唑巴坦（4g哌拉西林和0.5g他唑巴坦）###：静脉注射3.1g替卡西林/克拉维酸（3g替卡西林和0.1g克拉维酸）舒普深体外抗菌活性更强头孢哌酮/舒巴坦对常见革兰阴性杆菌MIC90低于其它酶抑制剂复合制剂王辉,陈民钧.1994-2001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁.中华医学杂志.2003;83(5):385-390.王辉,陈民钧.中国重症监护病房革兰阴性菌耐药性连续7年监测研究.中华医学杂志.2003;83(5):375-381.大肠埃希菌(n=360)肺炎克雷伯菌(n=256)费劳地枸橼酸杆菌(n=36)酮绿假单胞菌不动杆菌属MIC90(mg/L)04080120160300500700头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸以上数据来自2001年中国重症监护病房（ICU）革兰阴性菌耐药性（中国医院内病原菌耐药监测项目）。采用Etest法。舒普深抗菌活性更强头孢哌酮/舒巴坦对常见革兰阴性杆菌耐药性明显低于其它酶抑制剂复合制剂马越,李景云,张新妹等.2002年临床常见细菌感染耐药性监测.中国检验医学杂志.2004;27(1):38-45.大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肠杆菌属变形杆菌属铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌其它不动杆菌15.817.717.67.62245.629.429.129.314.839.937.524.511.829.910.73231.732.1R(%)以上数据来自2002国家细菌耐药性监测网数据。耐药性数据分析采用WHONET5软件。五、抗菌药物使用强度解析1.

抗菌药物使用强度-计算公式抗菌药物使用强度=×100抗菌药物消耗量（累计DDD数）

同期收治患者人天数辉瑞内部使用1.抗菌药物消耗量（累计DDD数）＝

所有抗菌药物DDD数的和

该抗菌药物消耗量2.

某个抗菌药物的DDD数

=

DDD值（克/DDD值）3.

某个抗菌药物消耗量=每日消耗量×用药天数×用药人数4.

DDD值：协定日剂量(defined

daily

doses,

DDD)5.

同期收治患者人天数＝收治患者人数×同期平均住院天数辉瑞内部使用前言2011年开始的抗菌药物临床应用专项整治活动对抗感染药物的临床使用产生了重大影响。卫生部设定了一系列指标，考核医院的医疗质量。卫生部对DDD数作出了限制，“抗菌药物使用强度力争控制在40DDD以下”。因为之前对抗菌药物使用强度的概念接触较少，销售同事对DDD的理解和计算提出了大量的问题。我们制作了这一期医学时讯，包括《抗菌药物使用强度解析》和《DDD和药物利用研究-问与答》，详细介绍如何理解和计算抗菌药物使用强度，以及DDD的相关知识。1.

抗菌药物使用强度-计算公式抗菌药物使用强度=×100抗菌药物消耗量（累计DDD数）

同期收治患者人天数辉瑞内部使用1.抗菌药物消耗量（累计DDD数）＝

所有抗菌药物DDD数的和

该抗菌药物消耗量2.

某个抗菌药物的DDD数

=

DDD值（克/DDD值）3.

某个抗菌药物消耗量=每日消耗量×用药天数×用药人数4.

DDD值：协定日剂量(defined

daily

doses,

DDD)5.

同期收治患者人天数＝收治患者人数×同期平均住院天数辉瑞内部使用2.

抗菌药物DDD数的计算某个抗菌药物的DDD数=

该抗菌药物消耗量DDD值（克/DDD值）

该抗菌药物每日消耗量×用药天数×用药人数

DDD值（克/DDD值）wwwwwwwww该抗菌药物每日DDD数×用药天数×用药人数

==

就某个抗菌药物而言，它的DDD值是固定不变的，

但每日DDD数会因为日剂量不同而变化。

计算抗菌药物消耗量时，仅计算主要成分的含量，

不包括酶抑制剂的含量。辉瑞内部使用3.

不同给药方案对应的DDD数抗菌药物名称头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦亚胺培南/西司他丁DDD值4g14g2g给药方案1:1

2g

q8h1:1

2g

q6h2:1

3g

q8h2:1

3g

q6h4.5g

q8h4.5g

q6h0.5g

q8h0.5g

q6h1.0g

q8h1.0g

q6h每日消耗量*3g4g6g8g12g16g1.5g2.0g3g4g每日DDD数0.751.01.52.00.861.140.751.01.52.0*

每日消耗量不包括酶抑制剂的含量药物名称（英文）药物名称（中文）DDD值(WHO-ATC)DDD值(C)给药途径备注4.0g**4.

辉瑞AI产品的DDD值汇总表以下是辉瑞AI产品的DDD值，可以根据DDD值计算出不同给药方案的每日DDD数。Cefoperazone,combinationsPiperacillin

and

TazobactamAzithromycinAzithromycinLinezolidLinezolidFluconazoleFluconazoleVoriconazoleVoriconazoleMinocyclineTigecycline头孢哌酮钠舒巴坦哌拉西林钠他唑巴坦阿奇霉素阿奇霉素利奈唑胺利奈唑胺氟康唑氟康唑伏立康唑伏立康唑米诺环素替加环素14.0g0.5g0.3g1.2g1.2g0.2g0.2g0.4g0.4g0.2g0.1gPPPOPOPOPOOP卫生部抗菌药物临床应用监测网抗菌药物分类及规定日剂量2011.8辉瑞内部使用5.抗菌药物使用强度-例题本例题为计算方便，以一月为例，药物使用也相对简化。假设某三甲成人医院，床位数2000张，平均住院日10天。则每个月出院患者为6000人，收治患者人天数为60000人天。住院患者中3000例为细菌感染患者（50%），使用药物如下：抗菌药物名称哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦头孢呋辛阿奇霉素头孢他啶亚胺培南左氧氟沙星给药方案4.5g

q8h*7天3.0g

q8h*7天1.5g

Bid

*7天0.5g

qd

*7天2.0g

bid

*7天0.5g

q8h*7天0.5g

qd

*7天治疗人数500人500人500人500人500人200人300人

辉瑞内部使用抗菌药物使用强度计算如下：累计DDD数是所有抗菌药物的DDD数的和：抗菌药物使用强度为21900/60000*100，2190036.5抗菌药物名称哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦头孢呋辛阿奇霉素头孢他啶亚胺培南左氧氟沙星给药方案4.5g

q8h*7天3.0g

q8h*7天1.5g

g

Bid

*7天0.5g

qd

*7天2.0g

bid

*7天0.5g

q8h*7天0.5g

qd

*7天每日DDD数0.8571.51.01.01.00.751.0该药物DDD数

3000

5250

3500

3500

35001050

2100辉瑞内部使用6.

正确理解抗菌药物使用强度抗菌药物使用强度是一个综合性的指标。从医院全局角度，如何控制DDD数？1.2.3.减少无指征使用抗菌药物（减少人数）减少不必要的联合用药合理的抗感染疗程（减少天数）对于患者个体，不建议仅仅根据DDD数选择抗菌药物。辉瑞内部使用(1)

避免不必