慢性肾小球肾炎的中西医研究的研究与治疗

慢性肾小球肾炎的中西医研究的研究与治疗慢性肾小球肾炎（CGN）是指由多种原因引起、由多种病理类型组成的、原发于肾小球的一组疾病，以蛋白尿、血尿、高血压、水肿为基本临床表现，可伴有不同程度的肾功能减退，病情迁延，最终可发展成慢性肾衰竭。因此，及早治疗是预防慢性肾小球肾炎发展至慢性肾衰竭的关键。关键词：慢性肾小球肾炎中西医研究进展1西医学研究进展1.1西医学病因和发病机制慢性肾小球肾炎的病因与发病机制尚不明确。在慢性肾炎人群中，少数是由急性肾炎发展而来，其发病机制主要与免疫炎症损伤有关，在此基础上炎症介质（如补体、细胞因子等）的参与及大量蛋白尿、高血压、高血糖等非免疫因素也会造成肾损伤。1.1.1免疫学发病机制多数肾炎为免疫介导疾病。循环免疫复合物形成后经血循环沉积于肾小球，或由抗原与相应抗体在肾小球局部结合形成原位免疫复合物，激活补体等炎症介质，从而引起组织损伤。研究表明[1]，大部分患者由于肾小球循环免疫复合物沉积而使补体激活，从而导致一系列炎症反应。有研究证实，存在于血液循环中的抗α5（Ⅳ）NC1抗体能够结合肾小球基底膜诱发免疫炎症反应[2]。也有研究发现，在C3肾小球疾病（C3G）和Ig相关膜增殖肾小球肾炎（Ig-MPGN）中，补体的替代途径经常被稳定C3转化酶C3bBb的自身抗体如抗FB和抗C3b抗体过度激活[3]。T淋巴细胞是细胞免疫的主要执行者，参与反应的T淋巴细胞亚群主要为CD4和CD8，它们共同调节体内淋巴细胞免疫平衡，若二者数量失衡，会导致自身免疫功能的紊乱[4]。1.1.2细胞介导炎症与炎症介质炎症细胞在肾脏病的发生发展中有重要的作用。肾脏的炎症效应细胞主要包括T淋巴细胞、单核/巨噬细胞、中性粒细胞、肾脏的固有细胞等。研究表明，白细胞介素-6由活化的T细胞和成纤维细胞产生，IL-6作为淋巴因子，可使B细胞前体转化为抗体，促进原始骨髓来源细胞的生长和分化，增强自然杀伤细胞的溶原功能[5]。肿瘤坏死因子-α由巨噬细胞产生，可引起血管出血和坏死，诱导IL-2和IL-6的产生，促进凝血因子和组织因子的活性，引起某些自身免疫性疾病的病理损伤[5]。转化生长因子-β具有多种生物学活性，能够诱导间充质干细胞向成熟细胞转化，参与某些炎症反应，并可调节细胞外基质代谢[6]。热休克蛋白90(HSP90）是一组细胞内蛋白质，通过恢复和利用受损的蛋白质分子来保护细胞免受损伤，主要表达于肾的远端小管、皮质及髓质集合管[7]。HSP90最重要的功能之一是调节炎症，它能够通过激活核转录因子kB(NFkB）激活免疫炎症。一项研究表明，跨膜衔接蛋白LIME是炎症趋化因子介导的信号传导以及随后的效应T细胞向炎症位点迁移的关键调节剂[8]。1.1.3基因学秦秀娟[9]通过比较阿霉素诱导CGN大鼠与正常大鼠间LncRNA在肾小球组织中的表达，发现10种LncRNA的表达均有差异，它们可能在CGN的发展过程中起重要作用，其中某些关键基因，如Il6,Ptprc,TOP2a,Fos,Myc等可能是CGN的关键生物标志物。高建荣[10]通过相似研究发现了关键基因Cd44,Rftn1,Runx1等可能是CGN的重要生物标志物。1.2西医治疗临床中对于CGN的治疗主要应用糖皮质激素、细胞毒类药物、免疫抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂及利尿等对症治疗。糖皮质激素、细胞毒类药物及免疫抑制剂因其副作用较大（如库欣综合征、骨质疏松、消化系统的并发症），一般不主张积极应用。肾素—血管紧张素系统（RAS）阻断剂ACEI和ARB不仅可降压、减少蛋白尿，且可减缓肾脏病进展[11]，主要机制如下[12]：扩张出球小动脉的作用强于入球小动脉，在有效降压的基础上进一步降低球内压；血管紧张素II作用于肾小球滤过膜孔屏障，使滤过膜孔开口增大，滤过物质增加，同时通过直接或间接激活促进纤维化相关因子的表达，造成细胞外基质合成增多并集聚增加，导致肾脏功能的进一步减退甚至衰竭。两种药物都可以阻断血管紧张素系统从而减轻尿蛋白症状，有效延缓疾病进展。ACEI类药物通过阻断AngII的经典途径发挥作用，但无法阻断AngII的非经典途径合成，ARB则通过直接阻断AngII与相应受体的结合，对AngⅡ拮抗作用更强，且副作用较小。隋艳丽[13]选取慢性肾小球肾炎合并高血压的患者60名，对照组采用常规治疗联合贝那普利，实验组给予常规治疗联合缬沙坦，缬沙坦治疗慢性肾小球肾炎合并高血压患者的总有效率为96.7%，高于对照组83.3%，总不良反应的发生率为3.3%，低于对照组16.7%。黄敏[14]在用不同剂量的缬沙坦治疗高血压合并CGN的效果的临床研究中，以血压、24h尿蛋白定量、血清肌酐（Scr）的水平及肾小球滤过率（GFR）的水平为观察指标，对比使用大剂量的缬沙坦（160mg）与常规剂量（80mg）对于高血压合并CGN的疗效，发现大剂量的缬沙坦治疗效果更好。2中医研究进展2.1中医病因病机国医大师邹燕勤[15]认为慢性肾炎的病机中肾气亏虚为发病之本，脾肾不足为病机之要，风邪、水湿、湿浊、湿热、瘀血等病理因素为病变之标，同时脾肾亏虚会影响肺的宣发肃降，使其不能正常通调水道，导致水肿等症。马晓燕[16]的观点与邹老相似，她认为慢性肾炎的发病基础为肺脾肾亏虚，在此基础上风邪、湿热、瘀血内蕴于肾致其发病；在脏虚中，她认为以脾肾亏虚为主。叶传蕙[17]认为慢性肾炎蛋白尿的产生有内因、外因及诱因三个方面：外因为感受风湿热等邪气，内因为脾肾虚损，诱因为情志、酒色、劳累等，病机为肾络郁滞，肺脾肾功能失调，与湿热、瘀血、风邪等标实相互影响而致病。赵绍琴[18]提出“肾病非肾虚论”，他把温病的卫气营血理论运用在慢性肾炎及其他肾病的论治中，他认为慢性肾病形成的主要机理是湿热久蕴，邪毒下迫，深入下焦，伤及血分，使血热炽盛，病程迁延，湿热郁阻与下焦血热血瘀相互胶结，致使肾中清浊不分，混浊而下，可见蛋白尿、血尿缠绵不愈。吕仁和[19]认为慢性肾炎的病机为肾元亏虚，感受风邪，导致肾用失司。他还提出“肾络癥瘕”学说，以三期论治，分别为虚损、虚劳、虚衰，三期的病机特点有所区别：虚损期微型癥瘕形成，肾气虚弱；虚劳期为小、中型癥瘕形成，肾虚进一步发展累及肾阴、肾阳；虚衰期则为大型癥瘕形成，虚损进一步加剧，致多脏腑虚衰。孙成力总结童少伯[20]经验强调慢性肾炎的病机可从三焦论述，慢性肾病患者病程日久，正气耗损，易于感受外邪，邪气易犯少阳，正邪交争，枢机不利，表现在肾炎初期为咽痛、寒热等症，或影响三焦决渎，水液代谢失调，发为水肿；后期浊邪壅滞三焦，导致三焦气机升降失调。2.2中医治疗进展2.2.1辨证分型王刚等[21]提出慢性肾炎的辨证的指导思路：“本虚为纲，标实为目”，分型上以本虚证为主证，以标实证为兼证，标本结合，分本证为脾肾气虚，脾肾气阴两虚，肝肾阴虚，脾肾阳虚，兼证为外感证，湿热证，血瘀证，湿浊证，辨证的主证型可兼有1至3个兼证。田子鹤等[22]进行慢性肾小球肾炎的中医证候及证素分布规律的研究发现，此病常见证型为气阴两虚证、脾肾气虚证、脾肾阳虚证，其中慢性肾小球肾炎代偿期以脾肾气虚证为主，失代偿期以脾肾阳虚证为主；CGN的中医证素中，前四位的病性证素为气虚、阴虚、湿热、血瘀，病位证素中，主要与肾、脾二脏最为相关。田甜[23]通过数据挖掘研究李明权教授治疗慢性肾炎的用药规律，发现其中医证候分布中本虚证以肾气虚证、气阴两虚证、肺肾气虚证为主，标实证中多见湿热、风热、风寒与血瘀证。2.2.2经典方剂研究苏浩武[24]通过临床研究发现当归芍药散能明显改善慢性肾小球肾炎湿瘀互结证患者的临床症状和肾功能。宋纯东[25]研究发现越婢汤可能通过增加阿霉素肾病大鼠肾组织AQP-1、AQP-2表达水平以利水消肿、降低蛋白尿、保护其肾功能。贾评评[26]发现越婢加术汤、真武汤可通过抑制肾组织B7-1的表达以增强免疫、保护肝肾功能，降低肾脏的病理损害。李玉卿[27]观察防己黄芪汤治疗慢性肾炎疗效的临床研究中，除观察肾功能相关指标外，还比较了如IL-6、TNF-α等炎性指标，发现防己黄芪汤可明显改善慢性肾炎肾功能和血管微炎症状态。建晓珂[28]通过随机对照实验发现苓桂术甘汤合真武汤联合贝那普利治疗CGN较单独使用贝那普利效果显著，不良反应发生率低，可显著改善肾功能。2.2.3医家经验温病大家赵绍琴[17]认为慢性肾炎多热多瘀，其病属实，他提出辨证的两点论，任何一症状虚可致之，实亦可致之，如慢性肾炎之神疲乏力、腰痛就常常为湿热阻遏气机，周身气血运行不畅，经脉失和所致，而非肾虚所致。治疗湿热内蕴，赵绍琴教授首创宣肺开郁之法，具体应用时善于运用风药来达到此效，临床常用荆芥、防风、紫苏叶、独活、白芷等药物，他认为以风药为主药，不仅可以宣肺气，还能够疏理气机、调畅三焦、胜湿邪、助运脾胃、宣散火郁。此外由于下焦血热血瘀，治疗应使血热得宁，络脉调和。国医大师张琪[29]认为虚实夹杂、寒热错杂是慢性肾炎的病机特点，故其治疗宜补泻兼施、寒热同调。张老将慢性肾炎蛋白尿的辨治分为四个主要证型，确定不同治法及方药。一是气阴两虚，下焦湿热，治以益气养阴，利湿清热，方选清心莲子饮加减。二是脾胃虚弱，湿邪留恋，治以补气健脾胃，升阳除湿法，方用升阳益胃汤加减。三是脾肾两虚，精微外泄，方用参芪地黄汤加味。四是脾肾两虚，湿热内蕴，治以健脾益肾，清热利湿法，方用自拟山药固下汤。吕仁和[30]教授认为风邪在慢性肾炎的发病中至关重要，临证善用药对配合以祛风，辛温散风用荆芥、防风，辛凉祛风用蝉蜕、炒栀子，疏风清热用银花、连翘，祛风除湿用秦艽、威灵仙。叶传蕙[31]教授认为肾炎蛋白尿的形成与肺脾肾三脏的功能受损有密切关系，常采用脏腑定位法即肺脾肾三脏定蛋白尿的“病位”，临床善用虫类药消除蛋白尿。她还认为湿热是常见的病理因素，故常以三仁汤为基础方加减。邹燕勤[32]认为肾气不足是慢性肾炎的发病之本，脾肾气虚是病机之要，风水湿瘀是病变之标，辨证时先辨本证气血阴阳，别脏腑病位，明确本虚病性，再辨兼夹标证，治疗以益肾健脾，补气为先，多脏同治，包括肺肾同治、肝肾同治等，并将清热利湿法贯穿慢性肾炎的病程始终。此外，邹老经验还包括活血化瘀，层次分明：即瘀血程度不同，相应的活血力度也有所不同；祛除风邪；护咽固卫。刘宝厚[33]教授认为虚损、湿热和瘀血是慢性肾炎发病中的三个基本环节，提出“湿热不除，蛋白难消，瘀血不去，肾气难复”的观点，治疗湿热，他认为当三焦分治，治上焦宜宣，中焦宜化，下焦宜渗，使湿热分利。3小结综上所述，慢性肾小球肾炎发病机制至今不明，目前治疗尚无特效的方法及药物，该病病程长，预后较差，治疗的关键在于延长慢性肾小球肾炎患者进入终末期肾病的时间，改善其临床症状及生活质量。针对于此，单独使用中医、西医治疗均不能达到理想的治疗效果，目前的研究已经证实中西医结合治疗能大大提高疗效，减轻部分药物带来的不良反应。如何利用和结合中西医治疗，更有效地提高CGN患者的生存率和依从性，值得我们深思。现代研究已对中医药治疗此病起效的内在机制进行了探索，发现中医药可能从调节免疫和抑制炎症反应等途径发挥作用。未来，对于中医药治疗CGN的机制探索还应更加深入，以求为临床治疗此病提供更多的治疗手段。参考文献[1]SakthirajanR,DhanapriyaJ,NagarajanM.Crescenticinfectionrelatedglomerulonephritisinadultanditsoutcome[J].Saudijournalofkidneydiseasesandtransplantation:anofficialpublicationoftheSaudiCenterforOrganTransplantation,SaudiArabia,2018,29(3):623-629.[2]CuiZ,ZhaoMH,JiaXY.Antibodiestoα5chainofcollagenIVarepathogenicinGoodpasture'sdisease[J].Journalofautoimmunity,2016(70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