第六章B 细胞通讯与信号转导

6.3通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递◆与细胞表面受体结合的信号分子：

亲水性信号分子◆6.3.1细胞表面受体分类：

A、离子通道偶联受体B、G蛋白耦联受体C、酶连受体信号分子离子信号分子（二聚体）质膜信号分子G蛋白活化的G蛋白活化的酶酶无活性的催化结构域活化的催化结构域

一、

离子通道偶联的受体：

◆参与可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应。

◆具有信号分子结合的部位,同时本身又是离子通道跨膜蛋白。

◆信号分子与离子通道偶联受体结合，可改变通道蛋白的构象,导致离子通道的开启或关闭,使某种离子发生瞬间快速的内流或外流,改变靶细胞的膜电位。◆离子通道有：化学门控、电压门控和机械性门控通道。乙酰胆碱受体结构模型

神经肌肉接点处的离子通道型受体

二、G蛋白耦联受体的结构与激活

G蛋白耦联受体：G蛋白：三聚体GTP结合调节蛋白

◆由α、β、γ三个亚基组成◆β、γ两亚基紧密结合形成异二聚体,蛋白变性时会分开。◆α和βγ异二聚体分别通过共价结合脂分子锚定于质膜内侧。◆α亚基具有GTPase活性，是分子开关。

◆α亚基具有三个功能位点：①GTP结合位点；②鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)活性位点；③ADP-核糖化位点。◆G蛋白的活化与失活：G蛋白耦联受体蛋白结构：7次跨膜的膜蛋白哺乳类三聚体G蛋白的主要种类及其效应器见P232

表8-2三、

G蛋白在信号传递中效应（激活或抑制效应酶活性）的产生:6.3.2G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路cAMP信号通路磷脂酰肌醇信号通路G蛋白耦联离子通道信号通路一、cAMP信号通路：⒈特点：以cAMP为第二信使，Gα亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷酸环化酶活性的变化调节胞内第二信使cAMP的浓度水平，进而影响信号通路的下游事件。⒉cAMP信号通路的组分

①激活型激素受体（Rs）或抑制型激素受体（Ri）；②活化型调节蛋白（Gs）或抑制型调节蛋白（Gi）；③腺苷酸环化酶（Adenylyl

cyclase）⒊腺苷酸环化酶：12次跨膜蛋白，跨膜区有2组整合结构域。胞质侧具有2个大而相似的催化结构域。在Mg2+和Mn2+存在时，腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP。正常情况下细胞内cAMP浓度≤10-6。腺苷酸环化酶激活后，cAMP水平急剧增加，使靶细胞产生快速应答。细胞内cAMP水平下降导致信号反应终止。cAMP浓度在细胞内的迅速调节是细胞快速应答胞外信号的重要分子基础。环腺苷酸降解⒋腺苷酸环化酶激活与抑制腺苷酸环化酶受不同受体-配体复合物的激活或抑制激活型与抑制型受体进行信号传导的效应★GS的调节作用：

图示GS信号转导过程模式图

⑴当细胞没有受到激素刺激，Gs处于非活化态，α亚基与GDP结合，此时腺苷酸环化酶没有活性；⑵当激素配体与Rs结合后，导致Rs构象改变，暴露出与Gs结合的位点，使激素-受体复合物与Gs结合，Gs的α亚基构象改变，从而排斥GDP，结合GTP而活化，使三聚体Gs蛋白解离出α亚基和βγ基复合物，并暴露出α亚基与腺苷酸环化酶的结合位点；⑶结合GTP的α亚基与腺苷酸环化酶结合，使之活化，并将ATP转化为cAMP。⑷随着GTP的水解α亚基恢复原来的构象并导致与腺苷酸环化酶解离，终止腺苷酸环化酶的活化作用。⑸

α亚基与βγ亚基重新结合，使细胞回复到静止状态。⑹活化的βγ亚基复合物也可直接激活胞内靶分子，具有传递信号的功能，如心肌细胞中G蛋白耦联受体在结合乙酰胆碱刺激下，活化的βγ亚基复合物能开启质膜上的K+通道，改变心肌细胞的膜电位。此外βγ亚基复合物也能与膜上的效应酶结合，对结合GTP的α亚基起协同或拮抗作用。Gi的调节作用：

Gi对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过两个途径：①通过Giα亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；②通过Giβγ亚基复合物与游离Gs的α亚基结合，阻断Gs的α亚基对腺苷酸环化酶的活化。⒌细菌毒素对cAMP信号途径的影响细菌毒素通过催化Gsα或Giα发生化学修饰而影响cAMP信号途径.◆霍乱毒素(choleratoxin)霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，致使α亚基丧失GTP酶的活性，结果GTP永久结合在Gs的α亚基上，使α亚基处于持续活化状态，腺苷酸环化酶永久性活化。导致霍乱病患者小肠细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。◆百日咳毒素(whoopingcouchtoxin)百日咳毒素催化Gi的α亚基ADP-核糖基化，结果降低了GTP与Gi的α亚基结合的水平，使Gi的α亚基不能活化，从而阻断了Ri受体对腺苷酸环化酶的抑制作用，导致气管上皮细胞内cAMP水平增高，促进液体、电解质和黏液分泌减少。⒍

cAMP信号通路的主要效应通过蛋白激酶A完成A、激活靶酶：B、开启基因表达：§⒈

cAMP依赖的蛋白激酶A§⒉

cAMP依赖的蛋白激酶A的活化§⒊

活化的蛋白激酶A所催化的生化反应§⒋

靶细胞中cAMP引发的效应●

影响细胞代谢和细胞行为------细胞快速应答胞外信号的过程●

影响细胞基因表达------细胞缓慢应答胞外信号的过程§⒌

影响靶细胞基因表达的cAMP信号途径的反应链

激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→依赖cAMP的蛋白激酶A→基因调控蛋白→基因转录。★拓展：由G蛋白偶联的受体介导的信号通路，为什么通过类似的机制会引发不同的细胞反应？？二、磷脂酰肌醇信号通路：

也称为IP3、DG、Ca2+信号通路,或称为PKC(Protein

kinaseC)系统，或称为双信使系统。信号分子：

有各种激素、神经递质类和一些局部介质。系统组成●受体●G蛋白●效应酶----磷脂酶C(PLC)信号跨膜传递机理----第二信使的产生

胞外信号分子与细胞表面G蛋白偶联受体结合，激活质膜上的磷酯酶C(PLC)，使质膜上的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成两个第二信使，即1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)，使胞外信号转换为胞内信号。磷脂酰肌醇信号途径激活的磷脂酶C

磷脂酰肌醇

二酰基甘油

肌醇三磷酸

蛋白激酶C

内质网磷脂酰肌醇信号通路特点：信号传递过程：信号分子

G蛋白偶联受体激活G蛋白激活磷脂酶C

第二信使IP3和DAG

A、IP3—Ca2+途径：

IP3

ER膜上IP3受体钙库释放Ca2+

胞内Ca2+浓度上升级联反应生物效应；

B、DAG—PKC途径：

DAG蛋白激酶C（PKC）活化不同的底物蛋白磷酸化生物效应；IP3的功能IP3动员的钙释放细胞内Ca2+浓度水平调控机制P239图8-20质膜上的Ca2+泵、Na+-Ca2+交换器和Ca+2通道内质网膜上的Ca+2泵和Ca+2通道内质网膜上的IP3-门控Ca2+通道

Ca2+的作用◆在不同类型细胞中，可激活或抑制各种靶酶和运输系统，改变膜的离子通透性，诱导膜融合或改变细胞骨架的结构与功能------短期生理效应。◆对双信使系统本身的功能具有调节作用钙调蛋白(calmodulin，CaM)

每个钙调蛋白分子中有四个钙离子结合位点.在无信号刺激时，不与钙离子结合，没有活性；在信号刺激条件下，细胞内钙离子浓度升高，钙离子与之结合，使之活化，产生生物活性。钙调蛋白的结构◆钙调蛋白活化靶酶的过程：P240钙调蛋白激活靶酶自磷酸化钙调蛋白激酶钙调蛋白第一步第二步

DAG的作用活化与质膜结合的蛋白激酶C(PKC)蛋白激酶C(Protein

kinaseC,PKC)◆PKC是钙离子和磷脂酰丝氨酸依赖性酶，具有广泛的作用底物。◆在未受刺激的细胞中,PKC分布在细胞质中,呈非活性构象。它的激活需有Ca2+、DAG和磷脂酰丝氨酸的存在。◆信号刺激时，PIP2水解，DAG瞬间积累并结合在质膜上。◆IP3动员释放Ca2+,磷脂酰丝氨酸的存在条件下，导致PKC转位到质膜内表面与DG结合而被活化，进而使不同类型细胞中不同底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。靶细胞内PKC被激活后所引发的短期生理效应：细胞分泌细胞收缩靶细胞内PKC被激活后所引发的长期生理效应

-----细胞增殖、分化、衰老和死亡等蛋白激酶

C

的激活与基因调控无活性的蛋白激酶C有活性的蛋白激酶C编码区结合位点编码区

无转录活性的基因1与基因2

有转录活性的基因1与基因2信号通路的终止途径：●DAG信号的解除

DAG是由PIP2水解得到的暂时性产物,寿命只有几秒钟,靠两种方式进行降解:◆被DAG磷酸激酶磷酸化,生成磷脂酸(PA),PA被转化为CMP-磷脂酸,再与肌醇作用合成磷脂肌醇(PI)。◆DAG被DAG酯酶水解成单脂酰甘油,进一步水解成自由的多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油。●

IP3信号作用的终止◆IP3的水解在5’磷酸酶的作用下,水解为(1,4)IP2,并进一步水解成肌醇。5’磷酸酶是一种膜结合的酶。◆在胞浆中的肌醇磷酸脂3-激酶的作用下IP3被磷酸化成(1,3,4,5)IP4。●Ca2+信号解除

胞内Ca2+浓度持久地升高,可激活Ca2+-ATP酶（质膜、内质网膜的钙泵），从而降低胞质中的Ca2+浓度，使胞质中的Ca2+迅速恢复到基态水平(10-7M),并使活性CaM-酶复合物解离,从而酶失去活性,细胞反应终止。三、G蛋白耦联受体介导离子通道的调控：离子通道偶联受体介导的信号传递：离子通道偶联受体又称配体门离子通道或递质门离子通道。神经递质与受体结合，导致受体通道蛋白构象改变，使离子通道开启或关闭，从而改变质膜的离子通透性，瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突出后