精神分裂症的复发现状及长效针剂在预防复发中的作(总院讲座)用

精神分裂症的复发现状及长效针剂在预防复发中的作用江开达上海市精神卫生中心目录精神分裂症的复发从循证医学和疾病的本质来认识精神分裂症的复发问题长效针剂在预防复发中的作用以预防复发为目标的精神分裂症治疗理念

从循证医学和疾病的本质来认识精神分裂症的复发问题

精神分裂症的高复发率

为什么精神分裂症有如此高的复发率？

精神分裂症复发的严重危害

精神分裂症的复发对首发精神分裂症患者前瞻性、纵向研究：

首发精神分裂症患者具有极高的复发率n=104RobinsonD,etal.ArchGenPsychiatry

1999;56:241–7累计的复发率(%)54827801020304050607080901002years5years第一次复发5years第二次复发第三次复发864years复发高危人群精神分裂症的疾病特点决定了患者一经诊断即面临反复复发的风险！1986-1996年，104例首发精神分裂症患者治疗方案：均首先给予氟奋乃静2年的1次累计复发率高达54%，5年82%RobinsonDetal.ArchGenPsychiatry.1999;56:241–247.经典抗精神病药物年代：精神分裂症复发率高RabinowitzJ.AmJPsychiatry.2001;158:266-269.纳入268例口服利培酮患者1年复发率为30%非典型抗精神病药物预防复发尽管有进步，但仍然不能令人满意非典型抗精神病药年代：形势依然不容乐观

国内对精神分裂症复发的流行病研究较少，因此该研究为了解在自然非干预状态下精神分裂症患者的服药依从性、复发率和再住院率情况?抗精神病药物依从性及精神分裂症复发情况调查研究报告?——北大六院药物临床研究机构选择按照ICD-10确诊为精神分裂症的住院患者，分型不限，男女不限，年龄65岁以下按出院当月后推1年〔±1个月〕进行随访完成问卷主要结果分为依据病历中提取的信息对被调查者一般资料的描述根据访问形式获得的被调查者用药依从性等信息的统计结果及说明?抗精神病药物依从性及精神分裂症复发情况调查研究报告?北京大学第六医院115例、回龙观医院81例、河北省第六人民医院137例及锦州市康宁医院150例出院一年的复发率达41.3%，远高于国外水平！平均复发时间为，而出院后6个月内复发的患者高达近1/3中国复发流行病学—复发率高达41.3%

复发距出院时间（月）数据M±S6.02±3.590~6个月(%)36.6%7~12个月(%)35.5%出院一年中复发情况频数比例（%）复发18341.3无变化25557.6缺失51.1

从循证医学和疾病的本质来认识精神分裂症的复发问题

精神分裂症的高复发率

为什么精神分裂症有如此高的复发率？

精神分裂症复发的严重危害

精神分裂症的复发精神分裂症不是单纯的功能性疾病Kraepelin提出“早发性痴呆〞“多巴胺假说〞Bleuler首次提出精神分裂症的命名“谷氨酸假说〞“神经发育性疾病〞Stefan,Murray1997

灰质体积减小

脑室体积增大Hegarty,J.DOnehundredyearsofschizophrenia:ameta-analysisoftheoutcomeLiterature.Am.J.Psychiatry151,1409–1416(1994).Nature:精神分裂症是一种神经发育性疾病

ThomasR.Insel 美国精神卫生研究所(NIMH)主任 ?自然?杂志 2021年11月

JohnCsernansky.May,2002,China

-6-4-202

46810精神分裂症症状变化诊断时间(年)阳性症状阴性症状认知缺陷症状严重度学说的依据：临床表现的提示临床表现的提示精神分裂症多起病于青壮年，病程迁延，缓慢进展，这一特点恰与许多变性疾病类似！对多数患者来说，服药后精神病症会有一定缓解，停药便会复发，但最终预后差，说明疾病已到了不可逆转的阶段！学说的依据：影像学的表现DeLisi,199750首发精分患者

20正常对照5年全脑体积减少侧脑室增大Rapoport,

1997,199915儿童起病精分患者

34正常对照3年灰质减少

侧脑室增大Davis,199822Kraepelinian精分患者

31非Kraepelinian精分患者5年侧脑室增大Gur,199820首发精分患者20慢性精分患者

17正常对照2年前额叶体积减少Mathalon,200124精分患者

25正常对照4年额颞叶皮质减少

脑室体积增加Lieberman,200151首发精分患者

13正常对照18个月疗效不佳的患者脑室体积增大全脑和灰质体积减小Kraepelinian定义为：完全依赖他人供给生活必需品等的病程＞5年、不能很好就业和残留精神病症多个研究证实，精神分裂症病人胎儿期〔宫内B超〕脑室已扩大，并于童年期持续存在，提示脑室扩大等脑结构异常在神经系统发育完全前已存在影像学的表现：患者大脑灰质进行性减少LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry1996;57(suppl9)5-9.SheitmanBA,etal.PsychiatricRes.1998:32:143-150.

动物试验的证据：

早期脑损伤造成成年后精神分裂症病症Rakic,PConcurrentoverproductionofsynapsesindiverseregionsoftheprimatecerebralcortex.Science232,232–235长期随访研究的证据：30年随访发现，精神分裂症患者在儿童时期智商即较正常儿童显著降低童年时还表现有注意力、记忆力下降以及反响速度慢Reichenberg,A.Staticanddynamiccognitivedeficitsinchildhoodprecedingadultschizophrenia:a30-yearstudy.Am.J.Psychiatry(2021).儿童时期的智商精神分裂症抑郁症正常对照N=1073“psychosisdoesnotemergefromacompletelyhealthybrain〞-----精神分裂病症不会产生于一个完全健康的大脑ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2021).阶段I：风险<12岁阶段II：前驱症状12-18岁阶段III：精神病期18-24岁阶段IV：慢性期>24岁髓鞘形成缺陷抑制性突触减少兴奋性突触过度修剪精神分裂症是神经发育性疾病“psychosisdoesnotemergefromacompletelyhealthybrain〞-----精神分裂症不会产生于一个完全健康的大脑遗传及环境因素干扰神经系统发育、神经元增殖、分化异常、胞突过度修剪、突触异常联系。幼年仅表现为记忆力下降等认知病症；青春期后发育缺陷开始显现，表现为分裂样病症ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2021).复杂社会条件下复发可能机制探讨药物剂量相对不足抑郁病症物质滥用家庭和社会支持不良1.生活应激事件2.高水平情绪发泄…………复发！药物依从性不佳脑内脆弱的神经网络平衡失去药物的支持ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2021).

从循证医学和疾病的本质来认识精神分裂症的复发问题

精神分裂症的高复发率

为什么精神分裂症有如此高的复发率？

精神分裂症复发的严重危害精神分裂症的复发DerivedfromLiebermanJ,etal.JClinPsychiatry.1996;57(Suppl.9):68-71复发导致再次发作频繁，病症难以控制多次复发对急性期症状控制的影响连续复发期间达到痊愈所需的天数（n=10)达到缓解的天数（d）复发次数越多，再次发作更频繁vanHaren,N.etal.(2007).Focalgraymatterchangesinschizophreniaacrossthecourseoftheillness:a5-yearfollow-upstudy.Neuropsychopharmacology,32(10),2057-2066复发将导致皮层神经元的丧失，患者对治疗的抵抗，功能的恶化，更难以康复预防复发，从疾病的早期开始大脑的病理性改变和临床表现相关第一次发作第二次发作第三次发作第四次发作随着进行性的灰质丧失，认知功能逐步恶化额叶沟回扩大，与更高的BPRS阴性病症有关10年内进行性的脑室扩张与阴性病症恶化有关侧脑室变化与BPRS阴性病症次量表评分之间有关1.SaijoT,etal.PsychiatryClinNeurosci.20012.vanHaren,N.etal.Neuropsychopharmacology.2007LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry.1996;57(suppl11):68-71.BirchwoodM,etal.BrJPsychiatry.1998;172(suppl33):53-59.精神分裂症反复发作导致社会功能下降小结精神分裂症是高复发疾病，这是疾病本质特点决定的从复发机制来分析，精神分裂症患者在发育障碍的根底上，缺乏持续有效的药物治疗是导致反复发作的关键精神分裂症的复发危害严重，反复发作导致病人预后差，这是精神分裂症治疗面临的挑战目录精神分裂症的复发从循证医学和疾病的本质来认识精神分裂症的复发问题长效针剂在预防复发中的作用以预防复发为目标的精神分裂症治疗理念

以预防复发为目标的精神分裂症治疗理念

新型长效针剂预防复发的循证医学数据

为什么新型长效针剂能够更加有效预防复发？

新型长效针剂承载的新的治疗理念正在形成长效针剂在预防复发中的作用权威指南推荐LAI作为预防复发首选APA精神分裂症的治疗指南：“……在没有维持治疗的情况下，60％－70％的患者将在1年之内复发，大约90％的患者在2年之内复发〞抗精神病药物维持治疗被视为预防再住院的最重要因素APA指南：长效制剂是复发或依从性差患者的首选循证医学证据说明：

LAI比口服药物预防复发更好30患者类型研究类型研究药物研究结果精神分裂症处于缓解期患者随机开放对照研究RLAIvs喹硫平/阿立哌唑(n=329vs337/45)与喹硫平相比，RLAI明显延迟复发时间（P<0.0001）。而口服喹硫平(31.3%)或阿立哌唑(27.3%)2年复发率几乎是注射用利培酮微球的两倍(16.5%)首发患者自然状态下开放对照研究RLAIvs利培酮(n=22vs28)1年复发率：18%vs50%（p=0.03）2年复发率：23%vs75%（p<0.01)精神分裂症分患者观察性研究RLAI

vs口服抗精神病药(n=1345vs227)与换药前相比，2年末RLAI组住院次数（0.37vs0.2,P<0.05)、住院天数（18.74vs13.02，P<0.01）较Orals组减少更为明显精神分裂症患者RLAIvs奥氮平RLAI明显减少由于复发而导致的住院的患者比例（26%vs41%）大量的循证医学证据证实：与常规使用口服抗精神病药物〔奥氮平/喹硫平/阿立哌唑/利培酮等〕相比较，LAI预防复发优于口服药物自然观察性研究及大样本的镜像研究，由于不需要增加医疗、患者及家属格外的监督负担，更接近于目前的临床实践，更能代表真实的临床疗效，研究结果也显示出LAI预防复发优于口服药物LeuchtCetal.SchizophrRes2021;127:83–92长效针剂组复发率(21.6%)显著低于口服药物组(33.3%)不同的研究长效针剂口服药相对危险度复发事件样本总数复发事件样本总数权重分配M-H,random,

95%CIArango200510266205.2%1.28[0.56,2.93]Barnes19833193171.9%0.89[0.21,3.85]DelGuidice19752127303122.8%0.80[0.65,0.99]Falloon19788205244.2%1.92[0.74,4.95]Gaebel20105435510235518.6%0.53[0.39,0.71]Hogarty19792255325014.8%0.63[0.43,0.92]Li1996321555213715.1%0.54[0.37,0.79]Potapov20084208203.6%0.50[0.18,1.40]Rifkin19772233281.4%0.81[0.15,4.45]Schooler1979261433514712.4%0.76[0.49,1.20]样本总体

(95%CI)843829100.0%0.70[0.57,0.87]总体复发事件182276异质性检验

Tau2=0.04;Chi215.35;df=9(p=0.08);I2=41%总体效应值检验:Z=3.32(p=0.0009)RiskratioM-H,random,95%CI0.1110100有利于长效针剂有利于口服药RCT,随机对照研究;CI,置信区间;M-H,Mantel-Haenzel估计方法最新国际荟萃分析证实:

长效针剂预防复发显著优于口服药物RLAI治疗能够改善精神分裂症患者的认知功能长效利培酮注射微球显著增加前额叶脑白质容积，而利培酮那么显著减少〔采用对白质髓鞘化程度敏感的InversionRecoveryImage技术显示〕工作记忆任务、思维灵活性任务反响时间随白质容积增加而显著缩短〔采用CogStateComputerizedBattery评估，任务下较短反响时间预示较强的认知功能〕nLAInRis首发患者，治疗6个月白质体积白质体积工作记忆测试反响时间情景转移测试反响时间体积改变GeorgeBartzokis,PoH.Lu,ChetanP.Amar,etal,LongActingInjectionversusOralRisperidoneinFirstEpisodeSchizophrenia:

DifferentialImpactonWhiteMatterMyelinationTrajectory,SchizophreniaResearch132(2021)35–41

以预防复发为目标的精神分裂症治疗理念

新型长效针剂预防复发的循证医学数据

为什么新型长效针剂能够更为有效预防复发？

新型长效针剂承载的新的治疗理念正在形成长效针剂在预防复发中的作用临床改善的病人百分率

(≥20%PANSS评分)与奥氮平组相比，RLAI组更多患者在12个月后病症得到临床改善randomised,multicentre,open，53weeksRLAI:25mg-50mgvs.olanzapine:5-20mg/dn=362**p<0.001vs.olanzapineKeksNAetal.Long-actinginjectablerisperidonev.olanzapinetabletsforschizophreniaorschizoaffectivedisorder:Randomised,controlled,open-labelstudy.BrJPsychiatry2007;191:131-9.疗效：LAI较口服药物更显著的改善疾病病症可靠的递药系统-LAI的天然优势APA指出：引起精神分裂症复发的主要原因有药物不依从、药物滥用及社会应激事件等依从性好定义：服药量达医嘱量80%以上长效针剂能改善精神分裂症患者依从性半衰期长—减轻每日服药的负担，使持续治疗更简单注射方式—使医生和照顾者容易发现患者漏注射药物给药间隔长—减轻病耻感依从性差部分依从依从性好部分患者部分患者整体上提高了患者的依从性为期48周研究50例病症稳定的精神分裂症患者继续既往口服利培酮治疗或换用长效利培酮注射微球在48周终点，仍然接受治疗的受试者在PANSS评分上无显著组间差异锥体外系反响UKU,Udvalgforkliniskeundersogelser;SAS,Simpson-AngusScaleBaselineWk4Wk12Wk24Wk36Wk48UKUscores口服利培酮长效利培酮注射微球1357BaselineWk4Wk12Wk24Wk36Wk48SASscores口服利培酮长效利培酮注射微球Baietal.JClinPsychiatry2007;68:1218–1225不良反响平安性：LAI比口服药物有更好的平安性使用长效利培酮注射微球者发生以下不良反响比率显著更低：锥体外系反响(p=0.028)总体的不良反响(p=0.048)泌乳素水平(p=0.046)大样本前瞻观察性研究〔e-star〕证实：经过2年治疗RLAI组未坚持治疗的比例约是口服药物的1/210009018027038045054063072050556065707580859590%仍然坚持治疗的比例治疗进展的时间(days)76.7%63.4%81.8%86.1%RLAIpatients(n=1345)Oralpatients(n=277)Psychiatry2021;24:287-296e-STAR,electronicSchizophreniaTreatmentAdherenceRegistry;RLAI,risperidonelong-actinginjectableLAI能够提高精神分裂症患者的依从性持续治疗可以更好预防复发Schooleretal.,1993Pietzckeretal.,1993Jolleyetal.,1989,1990Herzetal.,1991Carpenteretal.,1990复发率(%)

持续治疗

间断治疗20321535730102933550102030405060LAI更容易实现持续治疗依从性:LAI能够明确提高精神分裂症患者依从性KaneJM.NEnglJMed1996;334:34–41LAI更好的药代动力学特征带来更好疗效与平安性，

是预防复发的重要根底治疗浓度窗长效利培酮微球口服利培酮24小时内的血药浓度非常平稳，口服药物波动较大

以预防复发为目标的精神分裂症治疗理念