拉米夫定优化治疗的结局

贺普丁优化治疗的真实结局内容为什么要优化治疗优化治疗的由来贺普丁优化治疗方案贺普丁优化治疗方案的成本－效益为什么要优化治疗……HBVDNA下降不理想血清转换率不高应答不佳比例升高停药后复发…….ChangTT,etal.JGastroHepatol.2004;19:1276-1282.LokASetal.Gastroenterol.2003;125:1714-1722.ChangTT,etal.NEnglJMed.2006;354:1001-1010.ChangTT,etal.Hepatology.2006;44(suppl1):229A.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-816.

MarcellinP,etal.Hepatology.2006;44(suppl1):548A.LaiCL,etal,Hepatology.2005;42(suppl1):748A.

LaiCL,etal.Hepatology.2006;44(suppl1):222A.HanS,etal.AASLD2007.A938.*(ETV-022+ETV-901)较ETV-022研究的HBeAg血清转换率31%增加16%(第二年).长期治疗只有约50%的患者可以

实现HBeAg血清转换目标50474029220204060LAMADVETVLdT12345治疗时间（年）患者(%)患者(%)8010047*3731210204060801004813020406080100232912345治疗时间（年）患者(%)020406080100患者(%)非头对头；

不同患者人群和研究设计293735各种核苷类似物治疗后

仍有相当比例的患者应答不佳PietroLamperticoetal.journalofHepatology2009;50:644-647

2.NancyLeungetal.Hepatology2009;49:72-799.57.7HBVDNA检测到的比例(%)LAMLDTETV68%29%55%20%55%02040608010024周基线HBVDNAHBeAg(+)HBeAg(-)优化治疗策略的萌芽：早期应答与远期疗效24周时的HBVDNA12周时的HBVDNAFarciP,etal.EASL2005Abstract484.2.ZeuzemS.EASL2006.Abstract51.PCR阴性患者(%)020406080100PegIFNalfa-2a治疗48周停药24周[1]

HBeAg阴性<400c/mL≥400c/mLn=613170106LAM治疗52周[2]

HBeAg阳性<QL≥QL8420146317干扰素NAs203578310714663791651781816101572024LdT 104周时HBVDNA转阴率(%)6140208878632073602876860255820102030405060708090100<QLQL-33-4>4<QLQL-33-4>4LAMHBeAg+HBeAg–24周时的HBVDNA(log10copies/mL)DiBisceglieAetal.Hepatology2006;44(Suppl1):230A.Abstract112.优化治疗的基础：路线图现象

Ldt临床研究数据**LAM治疗24周HBVDNA水平>或者<4log的患者5年治疗结束时的疗效Man-FungYuen,etalAASLD2006优化的本质：早期改善疗效，远期获益020406080100对LAM-Rcli者LAM±ADV(2001–2003)对LAM-Rvbk者LAM±ADV(2003–2005)35%LAM单药治疗(1996–2001)LAM+ADV应答者LAM单药治疗应答者100%HBVDNA<3.3logcp/ml的患者（%）治疗失败者83%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186[Abstract499].N=1245-年治疗HBVDNA达到检测不出水平的比例演变治疗方案优化的可能性贺普丁优化治疗的策略与实践2010版中国指南

预测疗效和优化治疗:

有研究表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。基线优化贺普丁通过基线参数选择患者，

治疗5年预后好基线HBVDNA＜109copies/mLALT≥2×ULN5年88%ALT复常82%HBeAg血清转换77%HBVDNA＜104copies/mL76%未出现耐药****耐药定义为病毒突破患者中伴有YMDD变异1.LiawY-F,LeungN,KaoJ-Hetal.HepatolInt2008;2:263-283.2.YuenM-F,FungJ,SetoW-Ketal.AntivirTher2009;14:679-685

HBeAg阳性患者贺普丁通过基线参数选择患者，

治疗2年预后好基线HBVDNA<107copies/mL1ALT升高12年67%PCR阴性11.GaneE,ChenY-C,ThongsawatS.HepatolInt2008;2:S37-S211(AbstractOL-108).2.LaiC-L,GaneE,LiawY-Fetal.NewEngJMed2007;357:2576-88HBeAg阴性患者疗效评估贺普丁优化治疗方案疗效评估

时间点如何界定根据基线参数分组根据基线HBVDNA和ALT水平患者分为3组HBVDNA<9logs拷贝/mL

&ALT≥2×ULN

HBVDNA<9logs拷贝/mL

&ALT<2×ULN

HBVDNA≥9logs拷贝/mL

组1:n=17组2:n=22组3:n=35FungJF,LaiCl,SetoWK,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelwithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.APASAL2009poster贺普丁基线优化结果符合组1基线参数的患者，5年预后最佳：ALT复常:88.2%HBVDNA抑制<4logs拷贝/mL:76.4%

(<35拷贝/mL:41.2%)HBeAg血清转化:82.4%YMDD低变异率但仍不满意:35.5%FungJF,LaiCl,SetoWK,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelwithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.APASAL2009poster贺普丁基线优选和治疗第4周

HBVDNA应答第一时间点：4周截点值:<4logs

拷贝/mL达到截点值的组1患者：5/17

(29.4%)FungJF,LaiCl,SetoWK,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelwithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.APASAL2009poster贺普丁基线优选和治疗第4周应答

即治疗过程的进一步优化后治疗5年的结局所有患者均为HBVDNA检测不到(<35拷贝/mL)！所有患者均为ALT复常！所有患者均实现HBeAg血清转换！所有患者均无YMDD变异！FungJF,LaiCl,SetoWK,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelwithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.APASAL2009poster这个节点过于严格，过于理想化！贺普丁基线优选和第24周

HBVDNA应答第24周，截点值:<3logs拷贝/mL达到截点值的组1患者：10/

17(58.8%)FungJF,LaiCl,SetoWK,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelwithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.APASAL2009poster贺普丁基线优选和治疗第24周应答

即治疗过程的进一步优化后5年预后情况60%HBVDNA不可检测(<35拷贝/mL)80%HBVDNA<3logscopies/mL90%HBVDNA<4logscopies/mL100%ALT复常90%HBeAg血清转化10%HBeAg仍为阳性的患者出现YMDD变异YuenM-F,FungJ,SetoW-K,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelswithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.AntivirTher14，679-68524周是更好的时间点！贺普丁优化治疗方案贺普丁优化治疗方案：HBeAg阳性患者完全应答≤1000copies/mL

ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷贝/毫升的患者24周HBVDNA水平评估加用贺维力并进行耐药监测非完全应答>1000copies/mL54%的患者46%的患者继续单药治疗并进行耐药监测

选择贺普丁开始治疗12周：评价病毒学应答，排除原发无应答*中华感染病杂志2009；27（4）:255-256贺普丁优化治疗方案：HBeAg阴性患者完全应答≤1000copies/mLALT≥ULN和HBVDNA<107拷贝/毫升的患者24周HBVDNA水平评估加用贺维力并进行耐药监测非完全应答>1000copies/mL81%的患者19%的患者继续单药治疗并进行耐药监测

选择贺普丁开始治疗12周：评价病毒学应答，排除原发无应答*中华感染病杂志2009；27（4）:255-256贺普丁24周理想应答者，长期疗效显著YuenM-F,FungJ,SetoW-K,etal.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelswithon-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepatientsforlamivudinetherapy.AntivirTher14，679-6858090100优化的真实结局会怎样？完全应答≤1000copies/mL

ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷贝/毫升的患者？24周HBVDNA水平评估加用贺维力并进行耐药监测非完全应答>1000copies/mL59%的患者41%的患者继续单药治疗并进行耐药监测

选择贺普丁开始治疗12周：评价病毒学应答，排除原发无应答*中华感染病杂志2009；27（4）:255-25610%的失败患者（LAM耐药）的结局？LAM耐药后：

Addonorswitch?

一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBVDNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，故不宜再提倡。2010版慢性乙型肝炎防治指南耐药救援ChenEQ,etal.VirologyJ2009;6:163对于LAM治疗应答不佳患者，

加用ADV较换用ADV疗效显著

（病毒学应答）LAM耐药患者加用ADV

重获持续病毒学应答治疗年(1)病毒学应答

1 2 3

45

(n=145)

(n=134) (n=125) (n=109)(n=72)HBVDNA<60copy/ml

(2)

58% 68% 78%

88%

86%GenotypeADV-R(3)

00000病毒学突破

(4)

0

0

0

0

0Mediamfollow－Up，42month（range17－76）TaqManrealtimePCRassay，LLQ：1.5logcopies/ml>1logHBV–DNAcomparetoontreatmentnadir,testedevery3monthsrtN236TandrtA181VbyINNOLIPAVAassayLamperticoP,etal.AASLD2008：Abstract906韩国LAM耐药患者加用贺维力@比换用ETV

疗效更好，耐药率更低

HyunWoongLeeetal,2010APASL,PP14388%HBeAg(＋),n=81，疗程96周46％91％15％21％68％6％日本LAM耐药患者加用贺维力治疗3年：

耐药率为1.6%，87%患者重获持续病毒学应答

Yatsujietal,JHepatol2008;48:923-3160%HBeAg(＋),31%肝硬化,n=132中位随访期28月87％99％32％LAM耐药患者加用贺维力治疗5年：

耐药率为0%,95%患者重获持续病毒学应答

S.J.Hadziyannis,I.Rapti;AASLD2008Abstract924.95%93%0%HBeAg(-),n=41研究2：LAM耐药患者加用ADV

明显优于换用ETV1mgJournalofGastroenterologyandHepatology25(2010)1374-1380ALT复常(%)HBVPCR检测不到率(%)6个月6个月 12个月P>0.05P=0.003P=0.103加用ADV10mg(n=36)换用ADV10mg(n=44)ETV1mg挽救治疗(n=24)加用ADV换用ADVETV挽救治疗ETV挽救治疗换用ADV加用ADV时序检验P=0.022时序检验P<0.01JournalofGastroenterologyandHepatology25(2010)1374-1380加用ADV组的HBeAg血清转换率显著高于换用ADV组和ETV1mg组

加用ADV组无一例耐药发生头对头研究血清学转换和耐药率比较累积基因型耐药出现率优化的真实结局会怎样？完全应答≤1000copies/mL

ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷贝/毫升的患者？24周HBVDNA水平评估加用贺维力并进行耐药监测非完全应答>1000copies/mL59%的患者41%的患者继续单药治疗并进行耐药监测

选择贺普丁开始治疗12周：评价病毒学应答，排除原发无应答*中华传染病杂志2009；27（4）:255-25641%的应答不佳患者的结局？核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量及早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。2010版慢性乙型肝炎防治指南尽早联合应答不佳联合治疗的时机选择—阵地前移Santantonioetal,2002积极主动PCRhybridizationALTHBVDNA病毒学突破临床耐药突破病毒学生化学612monthsALT耐药管理模式优化治疗模式初始联合模式被动处理LAM加用ADV治疗LAM耐药患者:基线HBVNDA低水平者的病毒学应答优于基线高水平者月HBVDNA转阴患者比例（%）基线HBV-DNA3-6log基线HBV-DNA6-8log基线HBVDNA>8logp<0.0001仍处于危险的患者2831322214106131211914000561009440230Lamperticoetal,Hepatology