予防投与多施设化比较试験

インダシン予防投与多施設ランダム化比較試験・二次解析報告大阪府立母子保健総合医療センター森臨太郎インダシン予防投与による脳室内出血予防に関する多施設共同ランダム化比較試験・長期予後の検討インドメタシン予防投与の効果が周産期因子により変化するかを二次解析により検討アウトカムは１歳半、３歳時の後遺症なき生存運動発達遅延、脳性まひ、てんかんがなく、視力・聴力ともに正常で、DQが８５以上在胎週数、出生体重、母体ステロイド投与、性別、母体中毒症、院内出生、分娩様式、アプガースコアなどを検討二次解析の結果（多変量解析）１歳半時の後遺症なき生存オッズ比９５％信頼区間ｐ値在胎週数26週未満2.411.045.590.04在胎週数26週以降1.450.802.620.22全体（調整前）1.56全体（調整後）1.721.072.790.03３歳時の後遺症なき生存オッズ比９５％信頼区間ｐ値在胎週数26週未満2.361.065.240.04在胎週数26週以降0.710.391.290.27母体ステロイド投与、性別、母体中毒症、院内出生、分娩様式、アプガースコアはインドメタシンの効果に交絡していなかった在胎週数は１歳半時には交絡し、３歳時には相互作用を示した相互作用検定p=0.33相互作用検定p=0.02インダシン予防投与による脳室内出血予防に関する多施設共同ランダム化比較試験・長期予後の検討

（ロジスティック多変量解析）２６週未満児において特にインダシン予防投与の３歳時の後遺症なき生存への効果が明らかp=0.33p=0.021.001.0026週未満26週以降全体(調整前)全体(調整後)26週未満26週以降得られた示唆インドメタシン予防は児の在胎週数によって効果の程度が違う26週未満の児では、それ以上の週数児に比べ、インドメタシン予防の3歳児の後遺症なき生存への効果が明らかNRNJapanDatabase

日本の新生児医療改善のために大阪府立母子保健総合医療センター森臨太郎周産期データベース周産期ネットワーク・データベース全国の総合周産期センターを中心とした新生児医療データベース２００３年より当該施設に入院した出生体重１５００グラム以下の児の入院中データをすべて収集まずは施設間格差が死亡危険度に影響しているか？

（マルチレベル・ポワソン多変量解析）施設間格差の死亡危険度への影響（ランダム効果による分散）重症度を調整した施設間格差の死亡危険度への影響0.07[0.01,0.13]0.05[-0.08,0.19]上記に診療の違いによる影響を取り除くと極低出生体重児の入院時における各種重症度を示す因子で調整しても施設間格差が有意に死亡危険度に影響している。この差は診療行為因子により有意でなくなる＝施設間格差の死亡危険度への影響の一部は診療行為の違いで説明できる0影響大周産期データベースから分かるもの

ある施設編大阪府立母子保健総合医療センター森臨太郎研究上の疑問施設Ａの極低出生体重児治療成績は他の総合周産期センターよりも良好か、だとすればなぜかさらに治療成績を改善させるにはどうすればよいか前提対象：2003年から2006年までに入院した極低出生体重児比較：施設Ａ入院児とNRNJapanにデータを提出している他の総合周産期センター入院児結果：退院時死亡率ハザード比で表現（リスク人日比）＝死亡危険度と表現まず無調整の死亡率相対死亡危険度0.75

[95%CI0.47–1.22],p=0.25全く交絡因子を調整しない状態では、施設Ａに入院する児は他の施設に入院する児に比べて約２５％の死亡のハザード低下を認めるものの、統計学的な有意差は認めなかった。重症度にかかわる因子で調整すると・・・児の重症度にかかわる以下の因子で調整すると出生年、母年齢、妊娠回数、分娩回数、多胎、妊娠中耐糖能の異常、妊娠中毒症、臨床的絨毛膜羊膜炎、前期破水、胎位、分娩様式、入院時日齢、性別（児）、院外出生、在胎日数、アプガースコア（1分）、出生体重、出生身長、子宮内感染、先天奇形相対死亡危険度0.51[95%CI0.29–0.89],p=0.02児の重症度による交絡因子を調整すると、施設Ａに入院する児は他の施設に入院する児に比べて有意に約50％の死亡のハザード低下を認めた。次のステップ施設Ａの極低出生体重児の治療成績は良いらしいちなみに53施設中8位ではどのような因子がそうさせるのか？母体ステロイド投与、アプガースコア5分値、蘇生時酸素使用、蘇生時気管内挿管、RDS、空気漏出症候群、肺出血、新生児遷延性肺高血圧症、動脈管開存症、PDAに対するインダシン投与、晩期循環不全ステロイド療法、新生児けいれん、脳室内出血、脳室周囲白質軟化症、敗血症、抗菌薬使用、中心静脈栄養、壊死性腸炎、特発性消化管穿孔について検討施設Ａの診療の特徴オッズ比Ｐ値母体steroid2.48<0.001アプガー5<70.830.15酸素0.640.004挿管1.98<0.001RDS1.61<0.001AirLeak0.770.53肺出血1.500.13PPHN1.270.40PDA0.780.08インダシン0.960.76オッズ比Ｐ値循環steroid0.390.02痙攣0.860.66IVH1.130.48PVL0.830.61敗血症0.980.95抗菌剤0.19<0.001中心静脈栄養7.14<0.001NEC1.380.48消化管穿孔1.340.46各因子の死亡ハザードとの関係ハザード比Ｐ値母体steroid0.65<0.001アプガー5<74.95<0.001酸素1.250.09挿管5.26<0.001RDS2.01<0.001AirLeak3.22<0.001肺出血5.83<0.001PPHN5.34<0.001PDA1.45<0.001インダシン1.200.01ハザード比Ｐ値循環steroid0.980.88痙攣4.40<0.001IVH4.56<0.001PVL0.790.20敗血症5.08<0.001抗菌剤1.85<0.001中心静脈栄養0.920.21NEC5.48<0.001消化管穿孔2.71<0.001各因子の死亡ハザードとの関係

（重症度を調整後）ハザード比Ｐ値母体steroid0.71<0.001アプガー5<71.84<0.001酸素0.720.02挿管1.330.05RDS1.300.01AirLeak2.17<0.001肺出血3.01<0.001PPHN2.57<0.001PDA0.830.03インダシン0.69<0.001ハザード比Ｐ値循環steroid0.760.14痙攣2.82<0.001IVH3.02<0.001PVL0.710.15敗血症2.89<0.001抗菌剤0.860.23中心静脈栄養0.55<0.001NEC3.54<0.001消化管穿孔1.530.02交絡因子として可能性の強いものかなり強いやや強い母体ステロイド投与中心静脈栄養アプガー5分値酸素投与痙攣敗血症抗菌剤脳室内出血NECPPHN肺出血各因子の調整による施設Ａのハザード比の変化（調整前：0.51）ハザード比変化母体steroid0.569.8%アプガー5<70.569.8%酸素0.502.0%挿管0.502.0%RDS0.502.0%AirLeak0.522.0%肺出血0.493.9%PPHN0.522.0%PDA0.502.0%インダシン0.502.0%ハザード比変化循環steroid0.6323.5%痙攣0.557.8%IVH0.4315.7%PVL0.522.0%敗血症0.557.8%抗菌剤0.493.9%中心静脈栄養0.6731.3%NEC0.502.0%消化管穿孔0.502.0%欠損値多し紫部分はこの施設が改善すべき点緑部分はこの施設が優秀な理由因子交絡因子の強さと調整後のハザード比ハザード比中心静脈栄養アプガー５母体steroid敗血症痙攣0.690.760.720.810.910.880.98最終モデルのハザード比0.98[95%CI0.56-1.72],p=0.93陰性交絡因子の検討ハザード比脳室内出血肺出血0.980.880.910.84児の重症度を調整しても、脳室内出血と肺出血が多いことにより施設Ａの治療成績を相対的に低下させているまとめ欠損値により検討できない項目もあり、重要課題施設Ａに入院した極低出生体重児の死亡危険度は重症度を加味しても、その他の施設に比べて約50％低いその低い理由は強い順番に、中心静脈栄養の使用蘇生技術（5分後アプガースコア）母体ステロイド投与敗血症予防新生児痙攣予