乳腺癌分子分型与辅助化疗的优化选课件

关于乳腺癌分子分型与辅助化疗的优化选现在学习的是第1页，共27页背景乳腺癌并非由单一基因导致流行病学危险因素、临床转归及全身与局部治疗反映各异单一模式的癌症治疗、预防策略以及生存期规划将被个体化替代仅按临床特征分类已不能满足从本质认识该病这一要求，亦不能适应多种治疗手段的发展现在学习的是第2页，共27页分子分型的意义乳腺癌为高度异质性疾病，分子分型反映疾病本身的基因类型，可提供重要的预后信息，并为治疗策略的选择提供参考形成了对危险度分类（根据患者临床特征来确定）的良好补充虽然分子分型最初是通过基因芯片分析判定的，但其中涉及的一些指标（ER、PR、HER2、Ki-67等）可以通过IHC等病理学检测方法来进行判定现在学习的是第3页，共27页乳腺癌分子分型与免疫组化GEP技术进行分子分型，但费用高，不易应用以简单实用的IHC代替IHC分类建议采用6种抗体组合进行乳腺癌分子分类：ER、PR、HER2、CK5/6、EGFR、Ki-67第12届St.Gallen专家组达成共识：采用Cheang等的4种标记IHC（ER、PR、HER2和Ki-67）进行乳腺癌近似分子分型，特称为“临床病理分类”现在学习的是第4页，共27页乳腺癌分子分型与治疗选择现在学习的是第5页，共27页存在问题几乎所有过去的临床试验均不是根据分子分型设计的，所有结果均来自于回顾性的亚组分析IHC虽有诸多优点，如简单实用、敏感性与特异性高，但其最大问题是因检测的准确性受诸多因素影响致实验差异性大目前尚缺乏统一的Ki-67检测和评估的方案现在学习的是第6页，共27页目前临床根据危险度评估预后并选择方案临床上综合运用多项临床病理学参数对乳腺癌患者进行分类，包括年龄、腋窝淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分类分级、浸润程度、激素受体情况及人表皮生长因子受体2(HER2)状态等目前国际上流行的多种乳腺癌危险性分类评估方案，如St.Gallen标准，美国国立卫生研究所(NIH)公示标准、诺丁汉(Nottingham)预后指数和辅助在线(AdjuvantOnline)等均综合运用了各种参数现在学习的是第7页，共27页低危险度淋巴结阴性并具备所有以下特征pT≤2cm病理分级为1级未侵犯肿瘤周边血管无HER2/neu基因过表达或扩增年龄≥35岁中危险度:淋巴结阴性并至少具备以下特征中的一项pT＞2cm病理分级为2－3级有肿瘤周边血管侵犯HER2/neu基因过表达或扩增年龄＜35岁淋巴结阳性（1－3个淋巴结受累）和无HER2/neu基因过表达或扩增

高危险度:淋巴结阳性（1－3个淋巴结受累）和HER2/neu基因过表达或扩增淋巴结阳性（4个或4个以上淋巴结受累）术后复发风险评估

（STGallen诊疗规范/CBCS指南）现在学习的是第8页，共27页根据不同风险度NCCN推荐的化疗方案中危低危高危AC×4→T×4（多西他赛）

FEC×3→T×3（多西他赛）

TAC×6（同时G-CSF支持）密集化疗AC-P(2W)CAF×6CEF×6TC×4激素受体状态？不化疗？CMF×6AC×4~6EC×4~62010NCCNGuideline现在学习的是第9页，共27页紫杉类辅助化疗使早期乳腺癌(EBC)患者的

死亡风险一降再降PetoRonbehalfofEBCTCGMeta-analysis2005-2006.PresentedatSABCS20074.3%32.2%vs.36.4%p<0.00001相比不化疗，CMF显著降低EBC的10年死亡率相比CMF，蒽环类显著降低EBC的10年死亡率4.3%27.0%vs.31.3%p<0.00003相比蒽环类，紫杉类显著降低EBC的10年死亡率5.1%25.9%vs.31.0%p<0.0000170年代80年代90年代现在学习的是第10页，共27页BCIRG001研究与GEICAM9805研究：

TACvs.FAC

R6xTAC多西他赛 75mg/m2多柔比星 50mg/m2环磷酰胺 500mg/m2氟尿嘧啶 500mg/m2多柔比星 50mg/m2环磷酰胺 500mg/m26xFACDay1,every3weeksMartínM,etal.NEnglJMed.2005;352:2302-2313.MartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.MartinMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.BCIRG001(N=1491)淋巴结阳性分层因素：淋巴结数量、研究中心不采用G-CSF一级预防应用主要终点：DFSGEICAM9805(N=1059)淋巴结阴性分层因素：绝经状态、研究中心G-CSF作为一级预防应用主要终点：DFS现在学习的是第11页，共27页BCIRG001:TAC较FAC显著改善了淋巴结阳性早期乳腺癌的无病生存率MartínMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.728496108120HR=0.80

95%CI:0.68–0.93

Log-rankP=0.0043降低复发风险20%中位随访：120个月0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC:76%FAC:69%随访时间(月)无病生存率中位随访：55个月降低复发风险28%HR=0.72

95%CI:0.59–0.88

Log-rankP=0.001现在学习的是第12页，共27页BCIRG001:主要亚组分析一致显示TAC组DFS优于FAC组(中位随访：120个月)DFSITTTAC更佳FAC更佳0.81.01.21.4淋巴结：1-3淋巴结：4+*HR+*HR–*HER2+*HER2–绝经前绝经后*CentrallyconfirmedMartinMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.HazardRatio(95%CI)(n=1491)(n=926)(n=565)(n=1132)(n=359)(n=319)(n=943)(n=661)(n=830)现在学习的是第13页，共27页BCIRG001:TAC较FAC显著延长淋巴结阳性

早期乳腺癌总生存期降低死亡风险30%0.000.200.400.600.801.0001224364860TAC:87%FAC:81%总生存率HR=0.70P=0.008随访时间（月）中位随访：55个月MartinMetal.NEnglJMed.2005;352:23022313;MartinMetal.SABCS.2010;AbstractS4-3.728496108120HR=0.74P=0.002降低死亡风险26%中位随访：120个月现在学习的是第14页，共27页MartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.1.00.20.001224364860728496HR=0.67[95%CI,0.48–0.94]分层log-rankp=0.0181TAC91%86%FAC无病生存率随访时间(月)降低复发风险33%中位随访：67个月GEICAM9805:TAC较FAC显著改善了高危、淋巴结阴性早期乳腺癌的无病生存率87.8%81.8%降低复发风险32%HR=0.68[95%CI,0.49–0.93]MartinM.NEngJMed.2010;363:2200-2210中位随访：77个月现在学习的是第15页，共27页主要亚组分析一致显示TAC优于FACMartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract51个高危因素0.64(0.30,1.39)≥2个高危因素0.69(0.47,0.99)绝经后 0.73(0.44,1.20)绝经前 0.63(0.40,0.99)HR+ 0.59(0.36,0.95)HR– 0.73(0.45,1.16)DFS 0.67(0.48,0.94)HR(95%,CI)TAC更佳FAC更佳HazardRatio(95%CI)中位随访：67个月现在学习的是第16页，共27页TAC较FAC改善淋巴结阴性早期乳腺癌总生存MartinMetal.ProcASCO.2008;26(No15S):16s.Abstract542.TAC组死亡风险下降30%

(HR0.70;95%CI,0.41–1.22;P=0.21)＊

53例死亡(TAC=22,FAC=31)＊入组患者仍在随访中GEICAM9805中位随访：67个月中位随访：77个月TAC组死亡风险下降24%

(HR0.76;95%CI,0.45–1.26)＊

60例死亡(TAC=26,FAC=34)MartinM.NEngJMed.2010;363:2200-2210现在学习的是第17页，共27页多西他赛为基础的TAC方案

治疗早期高危乳腺癌无论淋巴结状态都有效阳性－BCIRG001阴性－GEICAM9805（高危）现在学习的是第18页，共27页

最后一次化疗后4周内给予放疗激素受体阳性的绝经后妇女在化疗结束后给予他莫西芬20mg/天，共5年分层:中心年龄:<或

50淋巴结:1-3＋;4＋RochéHetal.

JClinOncol.2006;24:5664-5671.PACS01研究:FECvsFEC-DSURGERY6FE100C Fluorouracil500mg/m²d1 Epirubicin100mg/m²d1 Cyclophosphamide500mg/m²d1 6cyclesq21d3FE100C–3Docetaxel 3cyclesofFEC100mg/m2q21d followedby 3cyclesofDocetaxel100mg/m²d1q21dN=1999RSURGERY6FEC100: 5－氟尿嘧啶500mg/m²d1

表阿霉素100mg/m²d1

环磷酰胺500mg/m²d121天重复，共6个周期3FEC100-3多西他赛:

FEC100（同上）

d121天重复，共3周期 序贯 多西他赛100mg/m²d121天重复，共3周期N=1999R现在学习的是第19页，共27页5年无病生存率(DFS)，ITTLog-rank未调整:P=0.012Log-rank调整后:P=0.014概率0.00

0.250.500.751.00时间(年)0123456783FEC100-3多西他赛:78.3%6FEC100:73.2%HR(Cox模型)=0.83

[0.69-0.99],P值=0.041

复发事件=482218(21.7%)264(26.5%)现在学习的是第20页，共27页治疗组的总生存率（OS）ITT概率0.000.250.500.751.00时间(年)012345678死亡事件=235100(10.0%)135(13.5%)Log-rank未调整：P=0.013Log-rank调整后：P=0.017HR(Cox模型)=0.77[0.59-1.00],P值=0.0503FEC100-3多西他赛:5年总生存率=90.7%6FEC100:5年总生存率=86.7%现在学习的是第21页，共27页NSABPB-30R4xTAC*q3wTaxotere® (75mg/m2)Doxorubicin (50mg/m2)Cyclophosphamide (500mg/m2)4xATq3wDoxorubicin (50mg/m2)Taxotere® (75mg/m2)4xAC→4xTq3wDoxorubicin (60mg/m2)Cyclophosphamide (600mg/m2)Taxotere® (100mg/m2)NumberofpositivenodesTamoxifen(Y/N)SurgeryandradiotherapyN=5351Allpatientsreceivedtamoxifenx5yMedianfollow-up:73mo*TACx4notconsideredastandardregimen.Swainetal.SABCS2008.Abstract75.现在学习的是第22页，共27页B-30:OS(PrimaryEndpoint)

MortalitywithAC→Tisdecreasedby14%,whichisamarginalbenefitvsTAC(p=0.086)MortalitywithAC→Tissignificantlydecreasedby17%vsAT(p=0.034)ATisasefficaciousasTAC(p=0.67)Swainetal.SABCS2008.Abstract75.现在学习的是第23页，共27页N=