PPT课件-补体系统

第四章补体系统本章教学内容

第一节补体系统的概述第二节补体的激活第三节补体活化的调控第四节补体受体

第五节补体的生物学作用

本章教学目的：1、掌握补体的概念、C3和C5转化酶2、熟悉补体系统的组成、命名3、掌握补体激活的激活的经典途径4、熟悉比较补体激活的两条途径的异同点5、掌握补体的生物学活性6、了解补体的调节、补体的临床意义本章教学重点及难点1、补体的概念；2、补体活化的经典途径、替代途径；3、补体激活的两条途径的异同点4、补体的生物学活性；

第一节补体系统的概述1、补体系统的组成

2、补体系统的命名3、补体的性质第四章补体系统第一节补体系统概述

在血液或体液内除Ig分子外，还发现另一族参与免疫效应的大分子，称为补体分子。19世纪末J.Bordet，发现在新鲜免疫血清中加入相应的细菌，无论进行体内或体外实验，均可以发现细菌的溶解，称之为免疫溶菌现象。如将免疫血清加热60℃，30min则可丧失溶菌能力。进一步证明免疫血清中含有两种物质与溶菌现象有关。一种对热稳定的组分为抗体；另一种对热不稳定的组分，可存在于正常血清中，其产生与抗原刺激无关，称为补体（Complent，C）。补体为正常血清中的组分，它可被抗原与抗体形成的复合物所活化，产生溶菌和溶细胞现象。而单独的抗体或补体均不能引起细胞溶解现象。补体是由一系列功能蛋白组成的系统。蛋白质成分之间相互作用，表现出有效的体液免疫和炎症应答的功能。

一、补体系统的组成1.补体的固有成分：指存在于体液中、参与补体激活级联反应的补体成分，包括经典激活途径：C1q、C1r、C1s、C4、C2；旁路激活途径：B因子、D因子、P因子；以及上述两条途径的共同末端通路的C3、C5、C6、C7、C8和C9。2.以可溶性或膜结合形式存在的补体调节蛋白，包括：备解素、C1抑制物、I因子、C4结合蛋白、H因子、S蛋白、Sp40/40、细胞膜表面促衰变因子、膜辅助因子蛋白、同种限制因子、膜反应溶解抑制因子等。3.介导补体活性片段或调节蛋白生物效应的受体：补体受体（CR）包括CR1～CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。体内多种组织细胞均能合成补体蛋白，其中肝细胞和巨噬细胞是补体的主要产生细胞。

二、补体系统的命名由于补体系统组成和功能的复杂性，其命名较为复杂，一般有以下规律可循：1、参与补体经典激活途径的固有成分，按其被发现的先后分别命名为C1(q、r、s)、C2、……C9；2、补体系统的其他成分以英文大写字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子；3、补体调节蛋白多以其功能命名，如C1抑制物（INH）、C4结合蛋白、促衰变因子等；4、补体活化后的裂解片段，以该成分的符号后面附加小写英文字母表示,如C3a、C3b等；5、当2种或3种成分的分解组分再组合成一种新的复合物时，命名时则将各组分的数字代号和小写英文字母写在C的后面。如C4b2a。6、具有酶活性的成分或复合物，在其符号上划一横线表示，如C4b2a；7、灭活的补体片段，在其符号前或后加英文字母i表示，如iC3b。三、补体系统的性质1、所有补体成分均为糖蛋白，大多属于β球蛋白；2、肝细胞和巨噬细胞是主要的补体产生细胞；3、补体在血清中含量稳定，各组分含量相差较大，C3最多，D因子最少；4、多数补体成分性质不稳定，极易失活。在56摄氏度时30分钟即灭活；5、具酶活性的组分，被激活后才能发挥作用；6、作用为非特异性。

（甘露聚糖结合凝集素）第二节补体系统的激活一、概述二、经典激活途径三、旁路激活途径四、两条激活途径的比较五、补体激活过程的调节第二节补体系统的激活一、概述在生理情况下,血清中大多数补体成分均以无活性的酶前体形式存在。只有在某些活化物的作用下，或在特定的固相表面上,补体各成分才依次被激活。每当前一组分被激活，即具备了裂解下一组分的活性，由此形成一系列放大的连锁反应,最终导致溶细胞效应。同时，在补体活化过程中产生的多种水解片段，它们具有不同的生物学效应，广泛参与机体的免疫调节与炎症反应。补体的激活过程依据其起始顺序的不同，主要包括三条途径：1、经典途径（classicalpathway）：最先被人们所认识。从C1q-C1r2-C1s2开始，抗原-抗体复合物为主要激活物；

2、MBL（甘露聚糖结合凝集素）途径：与经典途径过程类似。激活起始于炎症期产生的蛋白（MBL和C反应蛋白）与病原体结合之后。随后激活的MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）具有类似活化C1s的活性。3、旁路途径(alternativepathway)：由病原微生物等提供接触表面，从C3开始激活。不依赖于抗体。

上述三条激活途径具有共同的末端通路(terminalpathway)，即膜攻击复合物(membraneattackcomplex,MAC)的形成及其溶解细胞效应。在进化和发挥抗感染作用的过程中，最先出现或发挥作用的依次是不依赖抗体的旁路途径和MBL途径，最后才是依赖抗体的经典途径。以上补体激活的途径的划分是根据关键成分C3被激活时，形成C3转化酶和C5转化酶的过程不同而划分：经典途径：形成二酶需C1、C4、C2参与；替代途径：由B、D、P因子参与。其后由C5b、C6、C7、C8、C9形成的膜攻击复合物相同。二、经典激活途径经典途径按其在激活过程中的作用，参与成分分为三组：识别单位(recognitionunit)：包括C1q，C1r，

C1S；活化单位

(activationunit)：包括C4，C2，C3；膜攻击单位(membraneattackunit)：包括C5～9。

（一）经典途径的激活物和激活条件激活物：1、抗原抗体复合物：与抗原结合的IgG1－3、IgM

分子。2、非免疫学物质：1）核酸、酸性黏多糖、肝素和鱼晶蛋白:C1q2）纤溶酶和组织蛋白酶:C1r或C1s3）病原物：逆转录病毒、菌原体等：C1q激活条件：

C1与抗原抗体复合物中免疫球蛋白的补体结合点相结合1、C1仅与IgG1－3的CH2区、IgM的CH3区结合；2、每一个C1分子必须同时与两个以上Ig分子的Fc

段结合；3、游离或可溶性抗体不能激活补体。（二）经典途径活化过程1、识别阶段2、活化阶段3、膜攻击阶段1、识别阶段即：C1与抗原抗体复合物中免疫球蛋白的补体结合点相结合→C1酯酶形成的阶段。

C1：是由三个亚单位C1q，C1r，C1S依赖于Ca2+结合成牢固的非活性大分子。

C1q：有6个Ig结合点。识别结合Ig补体结合点。

C1r：丝氨酸蛋白酶（原）。起着连接C1q和C1S

的作用,C1q启动后可引起C1r活化，C1r

进一步使C1S活化。

C1S：具有酯酶活性，即C1的活性，此酶可被

C1INH灭活。

C1q分子的C端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结合的部位，它的启动可使C1r构型改变，成为具有活性的C1r并诱导C1s的活化，成为具有酯酶活性的C1s,在Mg2+存在下可启动补体活化的经典途径。2、活化阶段C1作用于后续的补体成分，至形成C3转化酶（C4b2a

）和C5转化酶（C4b2a3b

）的阶段。1）C4是C1的底物，在Mg2+的存在下，裂解为

C4a，C4b两个片段。2）C2也是C1的底物，在Mg2+的存在下C2结合到细胞膜上C4b分子，形成C4b·C2

，C2与C4b结合后就会在C1s的作用下裂解为C2a，C2b。3）C4b与C2b结合成C4b2a（C42）成为C3转化酶。4）C3在C3转化酶作用下，裂解成C3a和C3b5）C3b与C4b2a相结合产生C4b2a3b为经典途径的C5转化酶。C4b2aC2bC4b2a3b3、膜攻击阶段C5转化酶裂解C5后，作用于后续的其他补体成分，最终导致细胞膜受损、细胞裂解的阶段。1）C5在C4b2b3b的作用下裂解为C5a、C5b。2）C5b不稳定，当与C6结合成C5b6时成为较为稳定的复合物。3）C5b6与C7结合成C5b67即可吸附于已致敏的细胞膜上，插入膜的磷脂双分子层中，为细胞膜受损伤的一个关键组分。4）C5b67虽无酶活性，但进一步同C8，C9结合后形成C5～9，即补体的膜攻击单位（溶膜复合物，membraneattackcomplex,MAC），可使细胞膜穿孔受损。三、旁路激活途径旁路激活途径又称替代激活途径（alternativepathway）:

指由B因子、D因子和备解素参与，直接由微生物或外源异物激活C3，形成C3与C5转化酶，激活补体级联酶促反应的活化途径。旁路激活途径在细菌性感染早期，尚未产生特异性抗体时，即可发挥重要的抗感染作用。（一）旁路途径的主要激活物：多种颗粒性物质1、各种多糖：特别是菌多糖2、各种G-和G+3、寄生物：如孟氏血吸虫的幼虫4、IgA、IgE、IgG4和F(ab’)2片段的大量聚集。（二）旁路途径活化过程：（一）生理情况下的准备阶段

在正常生理情况下，C3与B因子、D因子等相互作用，可产生极少量的C3b和C3bBb（旁路途径的C3转化酶），但迅速受H因子和I因子的作用，不再能够激活C3和后续的补体成分，只有当H因子和I因子的作用被阻挡之际，旁路途径方得以激活。(二)替代途径激活的启动1、由C3b启动,C3b与B因子结合使替代途径激活开始。即C3本身就能启动此途径。2、当细菌的脂多糖、肽聚糖、病毒、肿瘤细胞等激活物质出现时，H因子、I因子不能灭活C3b、C3bBb时使旁路途径被激活。（三）C3转化酶与C5转化酶的形成1、C3转化酶的形成在经典途径中产生或自发产生的C3b可与B因子结合；血清中D因子继而将结合状态的B因子裂解成小片段Ba和大片段Bb。Ba释放入液相，Bb仍附着于C3b,所形成的复合物C3bBb即是旁路途径的C3转化酶,具酯酶活性C3bBb

。其中的Bb片段具有蛋白酶活性,可裂解C3。极不稳定,可被迅速降解。血清中的备解素(properdin,P因子)可与结合，并使之稳定。2、C5转化酶的形成旁路途径C3转化酶水解C3生成更多C3a和C3b,C3b沉积在颗粒表面并与C3bBb结合。若两个以上C3b与Bb结合成C3bBb3b,该复合物即旁路途径的C5转化酶,写为C3b(n)Bb，n>2。其功能与经典途径的C5转化酶类似，能够裂解C5,引起相同的末端效应。（三）激活效应的扩大

当C3被激活后，裂解为C3b，C3b又可在B因子和D因子的参与作用下合成新的C3bBb，进一步促使C3裂解，血浆中有丰富的C3、B因子、Mg2+，就可能在激活部位产生显著的扩大效应。有人称此为依赖C3b的正反馈途径，或称C3b的正反馈途径。

旁路途径的激活与调节具有以下两个重要的特点：

1.旁路途径可以识别自己与非己：正常情况下,体内不断产生低水平的C3b,少数C3b可以随机方式与颗粒表面形成共价键。若沉积在自身细胞表面,C3b可被调节蛋白迅速灭活,并中止级联反应。反之,若与缺乏调节蛋白的微生物表面结合,则C3b可与B因子形成稳定的C3bB，进而形成具有酶活性的C3bBb。

2.旁路途径是补体系统重要的放大机制

四、两条激活途径的比较两条激活途径的共同点（1）两条途径都是补体各成分的连锁反应；（2）许多成分在相继活化后被裂解成一大一小的两个片段；（3）不同的片段或其复合物可在靶细胞表面向前移动，在激活部位就地形成复合物。

比较项目经典激活途径旁路激活途径激活物质抗原抗体复合物细菌脂多糖，凝聚IgG，IgA参与的补体成分C1～C9C3，C5～9，B因子，D因子，P因子所需离子Ca2+，Mg2+Mg2+C3转化酶C4b2aC3bBbC5转化酶C4b2a3bC3bBb3b作用参与特异性体液免疫的效应阶段参与非特异性免疫,

在感染早期发挥重要作用两条激活途径的主要不同点五、补体激活过程的调节机体通过一系列复杂的因素，调节补体系统的激活过程，使之反应适度。例如经C3b的正反馈途径即可扩大补体的生物学效应，但补体系统若过度激活，不仅无益地消耗大量补体成分，使机体抗感染能力下降，而且在激活过程中产生的大量生物活性物，会使机体发生剧烈的炎症反应，造成组织损伤，引起病理过程，这种过度激活及其造成的不良后果，可以通过调控机制而避免。这种调控机制包括补体系统中某些成分的裂解产物易于自行衰变以及多种灭活因子和抑制物的调节作用。

（一）自行衰变的调节

某些补体成分的裂解产物极不稳定，易于自行衰变，成为补体激活过程中的一种自控机制。例如：C42复合物中的C2a自行衰变，使其不能持续激活C3，限制了后续补体成分的连锁反应。（二）体液中灭活物质的调节

（1）C1抑制物（C1inhibitor，C1INH）：可与C1不可逆地结合，使后者失去酯酶活性，不再裂解C4和C2，不再形成C42（C3转化酶），从而阻断或削减后续补体的反应。

（2）C4结合蛋白（C4bindingprotein，C4bp）：能竞争性地抑制C4b与C2b结合，因此能抑制C4b2b的形成。

（3）I因子（又称C3b灭活因子，C3binactivator，

C3bINA）：能裂解C3b，使其成为无活性的C3bi，因而使C42及C3bBb均失去与C3b结合成C5转化酶的机会。（4）H因子（factorH）：H因子不仅能促进I因子灭活C3b的速度，更能竞争性地抑制B因子与

C3b的结合，还能使C3b从C3bBb中置换出来，加速其灭活。（5）S蛋白（Sprotein）：溶膜复合物抑制因子。S

蛋白能干扰C5b67与细胞膜的结合。（三）膜结合性调节分子分布于血细胞及其它细胞表面。功能：保护自身组织细胞免遭补体介导的膜破坏作用。促衰变因子（DAF）：能与自身组织细胞表面C3b和C4b结合。阻断两条途径的C3转化酶的装配。在CR1和H因子共同作用下，使2b和Bb从C4b2b和C3bBb上解离。膜辅助蛋白（MCP）：能与自身组织细胞表面C3b和C4b结合，协助I因子裂解灭活自身组织细胞表面结合的C3b/C4b。同源性限制因子：C8结合蛋白（C8bindingprotein，C8bp）C8bp可阻止C5678中的C8与C9的结合，从而避免危及自身细胞膜的损伤作用。溶膜抑制剂（CD59，MIRL）：通过与C8或C9结合抑制C9聚合成膜孔。可能是保护正常细胞最重要因子。第三节补体受体第四节补体的生物学功能一、参与宿主早期抗感染免疫1、细胞毒及溶菌作用：补体能溶解红细胞、白细胞及血小板等。补体还能协助抗体溶解或杀伤某些革兰氏阴性菌，如霍乱弧菌、沙门氏菌及嗜血杆菌等。二、调理作用

：补体裂解产物C3b与细菌或其他颗粒结合，可促进吞噬细胞的吞噬，称为调理作用。可能是抵御全身性细菌或真菌感染的主要防御机制。三、免疫黏附作用(清除免疫复合物)：体内中等分子量的循环IC可沉积在血管壁,通过激活补体而造成周围组织损伤。补体成分可参与清除循环免疫复合物.免疫复合物激活补体之后，可通过C3b而粘附到表面有C3b受体(CRl)的红细胞、血小板或某些淋巴细胞上，形成较大的聚合物，然后被肝和脾脏吞噬细胞吞噬，这对抗感染免疫有重要作用。

四、中和及溶解病毒作用：在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，则可明显增强抗体对病毒的中和作用，阻止病毒对宿主细胞的吸附和穿入。五、炎症介质作用：炎症也是免疫防御反应的一种表现。感染局部发生炎症时，补体裂解产物可使毛细血管通透性增强，吸引白细胞到炎症局部。（一）激肽样作用

C2a能增加血管通透性，引起炎症性充血，具有激肽样作用，故称其为补体激肽。

（二）过敏毒素作用

C3a、C4a、C5a均有过敏毒素作用，效应表现为致痉挛性。可使肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放组胺，引起血管扩张，增加毛细血管通透性，以及使平滑肌收缩和支气管痉挛。

C3a、C5a的过敏毒素活性，可被血清中的羧肽酶