第5章染色体和病

Humanchromosome&chromosomedisorders第五章人类染色体和染色体病

历史1922年Painter提出人体的染色体数目为2n＝481952年徐道觉发现低渗处理方法1956年蒋有兴和Levan采用低渗处理及秋水仙素终止细胞分裂中期技术，确定了人类染色体数目为46条1959年发现第一例染色体异常患者1970年代显带技术应用于临床诊断1980年代以来与分子遗传学技术结合，出现了FISH等新方法用于基因定位等一、人类染色体标本的制备（一）标本的获取

基本条件：有核的活细胞外周血淋巴细胞骨髓细胞羊水脱落细胞胎儿绒毛细胞脐血细胞进入母体循环的胎儿淋巴细胞(1/5000-1/20000）皮肤成纤维细胞肿瘤细胞第一节人类染色体的研究方法（二）染色体标本的制备步骤

（外周血淋巴细胞）1)非显带(non-bandingmethod)2)显带(bandingmethod)秋水仙素46,XX47,XY,+21

小鼠正常染色体12345678910111213141516171819XY40,XY（三）人类染色体形态和分类染色单体长臂（q）短臂（p）端粒(Te)着丝粒（Cen）着丝粒：是有丝分裂纺锤体微管附着的部位，与染色体分裂相关。次级缢痕：是主缢痕外染色体上的第二个凹陷，染色较浅，因为它的大小和位置是恒定的，因此和主缢痕一样，次缢痕可作为染色体的鉴别标志。次缢痕两端有异染色质。

初级缢痕：位于两臂之间，染色体在此处凹陷，即着丝粒。此处属于结构异染色质，转录不活跃。随体：在近端着丝粒染色体的次缢痕末端由一条染色质丝连着一小段染色体称为随体。端粒：染色体末端的端粒不含基因，是由端粒DNA和端粒蛋白构成。端粒DNA是由简单大量重复序列(TTAGGG)n，端粒蛋白可使端粒免受酶或化学试剂降解，对染色体结构的稳定起着重要作用。它可防止与其它染色体结合形成双着丝粒染色体，或者自体结合形成环状染色体。目前认为端粒与衰老和肿瘤发生有关。人类染色体端粒DNA的荧光原位杂交中着丝粒染色体（Metacentricchromosom）亚中着丝粒染色体（Submetacentricchromosome）近端着丝粒染色体

（Acrocentricchromosome）根据着丝粒的位置，可以将人类染色体分为三种类型：（四）人类染色体的多态性

染色体多态性（chromosomalpolymorphism）是指在正常健康人群中，存在各种恒定的微小变异，包括结构长短、带纹宽窄和着色强度等染色体变化常见部位包括：1.Y染色体的长度变异，这种变异存在着种族差异。2.D组、G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部次缢痕区（NOR）的变异。3.第1、9和16号染色体次缢痕的变异，表现为次缢痕的有无或长短的差异。（一）非显带染色体分类依据及分组（二）显带技术及其应用（三）G显带染色体的识别（四）常用的染色体分析方法二、人类染色体的研究方法相对长度（Relativelength)=臂比率(armratio)=着丝粒指数(centromereindex)=有无随体(withorwithoutsatellite)1.染色体分组的标准（一）非显带染色体分类依据及分组

2.各组的特征ABCDEFGCABCDEFG中着丝粒亚中着丝粒近端着丝粒亚中着丝粒近端着丝粒中着丝粒

中，亚中着丝粒

把人体某个细胞中的全部染色体按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像称为核型（karyotype）。核型分析（karyotyping）就是将待测细胞的染色体按染色体的分组标准逐一进行分析的过程，所得核型可用于确定染色体是否正常。3.核型及核型分析的概念4.非显带染色体核型分析的应用发现了三种染色体数目畸变：①Down综合征患儿有1条额外的21号染色体；②Turner综合征妇女只有1条X染色体；③Klinefelter综合征有2条X染色体和1条Y染色体。但是由于技术的限制，到1960年代末要精确鉴别一条染色体的畸变还有困难。比如21号染色体后来经荧光显带技术发现是G组中最小的一条，只因长久沿用下来，故仍保留这一错误的序号。中期染色体经固定后直接用Giemsa染液染色，染色体着色均匀，没有在染色体上显示深浅条纹，称之为非显带染色体（non-bandingchromosome）。荧光等染料可使染色体显示亮暗相间的条纹结构，这种带有亮暗条纹的染色体被称为显带染色体（bandingchromosome）。

（二）显带染色体及其应用

人类染色体主要显带技术

显带技术代号带型处理方法染色方法QFQQ荧光

氮芥喹吖因染液GTGG胰酶Giemsa染液RHGR高温加热Giemsa染液CBGC氢氧化钡Giemsa染液带型Q特点：在荧光镜下黄光亮暗带形，AT-DNA

亮带；GC-DNA暗带。对Y染色体的长臂远侧显示亮的荧光。缺点：条纹带界限不清，很快消失无法长久保存，只能以照片保存下来。

1.Q带带型G（322-410bands）特点：可在普通光镜下区分明带和暗带，染色体两臂末端为浅带，可长时间保存。缺点：稳定性和重复性较差QG2.G带正常男性G显带染色体3.R带特点：与G显带相反，常用于染色体末端的研究。GR（反带）4.C带特点：对高度重复的DNA和结构异染色质区域染色。这些区域位于着丝粒和Y染色体。

高分辩G带（1000-1500bands）5.高分辨G带“深带”表示被Giemsa着色的带纹，“浅带”表示不着色或基本不着色的带纹。“浓”、“淡”表示深带着色的强度。近侧段、中段、远侧段表示距离着丝粒的远近。（三）G显带染色体的识别1.姐妹染色单体互换2.荧光原位杂交3.比较基因组杂交4.染色体脆性部位检测技术（四）常用的染色体分析方法

一、人类细胞遗传学国际命名体制发展简史

1977年巴黎会议公布人类细胞遗传学命名的国际体制(InternationalSystemforCytogeneticNomenclature,ISCN)，以染色体上的某些明显而稳定的标志将染色体臂分成区(region)，区再分成带(band)。第二节人类细胞遗传学

国际命名体制二、常用符号及其意义

符号字源意义+,－符号前表示整条额外增加或丢失，符号后表示部分增长或缺失/嵌合体→从→到?识别没有把握，或为可疑者:断裂::断裂后从接;区分涉及结构重排的染色体cencentromere着丝粒deldeletion缺失dupduplicaton重复二、常用符号及其意义

符号字源意义iisochromosome等臂染色体insinsertion插入invinversion倒位rringchromosome环形染色体robRobertsoniantranslocation罗伯逊易位ttranslocation易位terterminal染色体末端三、染色体命名和书写原则（一）正常人类染色体核型书写规则正常人类核型常染色体22对，性染色体1对，女性为XX，男性为XY，常染色体分成七组，按照大小和着丝粒的位置进行排列。（二）正常和异常核型的命名1.基本公式正常男性46，XY；正常女性46，XX2.非显带染色体核型的书写规则3.显带染色体核型的书写规则界标

(landmark)

：染色体上一些具有显著形态学特征的指标，包括端粒、着丝粒和稳定且显著的带。区

(region)

：两相邻界标之间为区。带

(band)

：显带处理后染色体呈深浅或明暗的部分。3.显带染色体核型的书写规则书写方式染色体号数、臂的符号、区号、带号.亚带号、亚亚带号……例如：

2p132q3121q22.12第三节人类染色体畸变

染色体畸变（chromosomeaberration)：体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。一、染色体畸变发生的原因（一）环境因素诱变1.化学因素:药物、毒物、食品添加剂2.物理因素：X射线、γ射线、α粒子、β粒子、中子3.生物因素:SV40病毒、Rous肉瘤病毒……（二）遗传因素所致母亲生育年龄等二、染色体数量畸变及其产生机制

以人二倍体为标准，体细胞染色体数目（整组或整条）的增加或减少称为染色体数目畸变。（一）整倍体(euploid)畸变（二）非整倍体(aneuploid)畸变（三）嵌合体(mosaic)畸变（一）整倍体(euploid)畸变

体细胞染色体数目为46条（2n）称为二倍体（diploid)

配子细胞染色体数目为23条（n）称为单倍体（haploid）如果染色体的数目变化是n的整倍数地增加或减少，称为整倍体畸变。正常人如：三倍体（triploid）69，XXY

四倍体（tetraploid)92,XXYY

多倍体一般不能存活，多倍体细胞多见于肿瘤细胞或流产儿细胞。

超过二倍体的整倍体被称为多倍体(polyploid），染色体数目≥3n三倍体严重的生长迟缓，早期死亡偶尔成活的婴儿伴有严重畸形常见病因为双受精整倍体改变机制：1.双雌受精(digyny)2.双雄受精(dispermy)3.核内复制(endoreduplication)一次细胞分裂时，DNA不是复制一次，而是复制了两次，而细胞只分裂了一次。4.核内有丝分裂(endomitosis)在细胞分裂时，染色体正常复制一次，但至分裂中期时，核膜仍未破裂、消失，无纺锤丝形成和无后期等胞质分裂。92,XXXY四倍体（二）非整倍体(aneuploid)畸变1.亚二倍体(hypodiploid)(2n-x)

体细胞中的染色体数目少了一条或数条。如45,XY,-21（21单体）；45,X02.超二倍体(hyperdiploid)（2n+x）体细胞中的染色体数目多了一条或数条。如47,XX,+21（21三体）；47,XXY3.假二倍体(pseudodiploid)(2n+1-1)

指某对染色体减少一个，同时另一对染色体又

增加一个，染色体的总数不变。

如46,XY,-18,+21（三）嵌合体(mosaic）嵌合体:一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系。产生原因:

在受精卵的卵裂过程中及胚胎发育早期的细胞分裂过程中发生染色体不分离现象，使一个胚胎的部分细胞发生染色体的数目畸变，形成一个个体具有几种不同核型的细胞系。如45,X/46,XX/47,XXX。非整倍体的形成机制染色体不分离(non-disjunction)(2)染色体丢失(loss)或后期延滞（anaphaselag)①第一次减数分裂不分离③

有丝分裂不分离②第二次减数分裂不分离（1）染色体不分离(non-disjunction)①第一次减数分裂不分离正常受精后，1/2形成超二倍体(2n＋1)，1/2形成亚二倍体(2n－1)。②第二次减数分裂不分离

正常受精后，1/2为二倍体，1/4形成超二倍体(2n＋1)，1/4形成亚二倍体(2n－1)。③有丝分裂不分离（一）染色体结构畸变及其产生原因染色体发生断裂(breakage)

然后片断重接（reunion)引起，即重排（rearrangement）。（1）缺失

(deletion,del)（2）重复(duplication,dup)（3）倒位(inversion,inv)（4）易位(translocation,t)（5）环形染色体(ringchromosome,r)（6）等臂染色体(isochromosome,i)三、染色体结构畸变（structuralaberration）（二）结构畸变类型1.缺失(deletion,del)

指染色体臂的部分缺失。（1）末端缺失：染色体的长臂或短臂发生一次断裂，缺失了末端节段。（2）中间缺失：染色体的长臂或短臂内发生了两次断裂，两断裂面之间的断片脱离后两断裂面又重新结合。缺失(deletion,del)1Chro末端缺失46,XX,del(1)(q21)46,XX,del(1)(pter→q21:)

中间缺失46,XX,del(1)(q21q31)46,XX,del(1)(pter→q21::q31→qter)

2.重复(duplication,dup)指同源染色体中一条断裂后，其断片连接到另一条同源染色体上的相应部位，结果造成一条同源染色体上部分基因重复了，而另一条同源染色体则相应缺失了。3.倒位(inversion,inv)

染色体发生两处断裂后，两断点之间的片断旋转180度后重接。（1）臂内倒位(paracentricinversion)

指倒位部分不包括着丝粒而仅限于一侧臂之内。（2）臂间倒位(pericentricinversion)

指倒位部分包括着丝粒。q21)臂间倒位(pericentricinversion)染色体的节段位置发生改变，即一条染色体断裂后,其片段接到同一条染色体的另一处或接到另一条染色体上去。（1）非相互易位末端易位；插入易位（2）相互易位4.易位(translocation,t)罗伯逊易位(Robertsoniantranslocation,rob)是一种涉及两条近端着丝粒的易位类型，其断裂点发生在着丝粒部位或着丝粒附近，整个染色体臂发生了相互易位，两个长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色体在分裂过程中逐步丢失。45,XX(XY),t(14;21)(q10;p10)45,XX(XY),der(14;21)(q10;p10)一条染色体的长、短臂同时发生了断裂，含有着丝粒的片段两断端发生重接，即形成环形染色体。断裂下来的远端断片通常在细胞分裂过程中丢失。

(5)环形染色体(ringchromosome,r)染色体的两臂带有相等的遗传信息。着丝粒发生了横向分裂，结果长臂、短臂各自形成了一条染色体，即形成了一条具有两个长臂和一条具有两个短臂的等臂染色体。

（6）等臂染色体(isochromosome,i)等臂染色体46,X,i(X)(p10)46,X,i(X)(q10)46,X,i(X)(pter→p10::p10→pter)46,X,i(X)(qter→q10::q10→qter)非显带染色体畸变核型书写规则：染色体总数，性染色体类型及畸变，常染色体畸变显带染色体畸变核型的书写规则简式，详式染色体结构畸变的描述方法简式：染色体总数，性染色体组成，染色体畸变类型（染色体号)(臂区带）详式：染色体总数，性染色体组成，染色体畸变类型（染色体号）（畸变染色体的组成）非显带染色体结构畸变符号

显带染色体结构畸变符号

pq2Chropq46,XX,r(2)(p21q31)46,XX,r(2)(::p21→q31::)46,X,i(X)(q10)46,X,i(X)(qter→q10::q10→qter)缺失(deletion,del)1Chro末端缺失46,XX,del(1)(q21)46,XX,del(1)(pter→q21:)

中间缺失46,XX,del(1)(q21q31)46,XX,del(1)(pter→q21::q31→qter)

2Chro5Chro46,XY,t(2;5)(q21;q31)46,XY,t(2;5)(2pter→2q21::5q31→5qter;5pter→5q31::2q21→2qter)

第四节染色体病染色体病的主要特征：①先天畸形、生长发育和智力发育落后②多为散发③少数遗传④可产前诊断一、常染色体病（一）21三体综合征（二）18三体综合征（三）13三体综合征（四）5p-综合征数目异常结构异常（一）21三体综合征

(Down综合征、先天愚型)

智力障碍，智商一般在20-60。1.临床表现:

特殊面容：鼻梁低,内眦赘皮,外眼角上翘,耳小,低位,口常张开,流涎多，裂缝舌。

50%有先天性心脏畸形，通贯手（猿线），草鞋脚。内眦赘皮（1）游离型21三体

47,XX(XY),+21（2）易位型21三体

46,XY,-D,+t(DqGq)（3）嵌合型21三体

46,XY/47,XY,+212.核型及产生机制：游离型（单纯型）形成机制易位型平衡易位染色体的传递机制平衡易位携带者核型：45,XX,-14,-21,+t(14q21q)易位型21三体核型：46,XX,-14,+t(14q21q)嵌合型核型:46,XX(XY)/47,XX(XY),+21形成机制形成机制（二）18三体综合征1960年Edwards首次报导，又称Edwards

综合征。1.临床表现：特殊的面容，手呈特殊握拳状，摇篮足……2.核型及产生机制:47,XX,+1846,XX/47,XX,+1848,XXX,+18（三）13三体综合征

1960年Patau等人首次报导，又称Patau综合征。1.临床表现：严重的多发畸形，比21三体、18三体严重。2.核型及产生机制：

47,XX,+1346,XX,-D,+t(Dq13q)46,XX/47,XX,+13（四）5p-综合征(猫叫综合征）

1963年，Lejeune首次报导。1.临床表现：哭声如猫叫，智力落后，生长阻滞，小头畸形，宽阔鼻梁，满月脸，耳低位，眼裂斜向下方，眼距过宽，内眦赘皮，斜视，心脏畸形。2.核型及产生机制：

46,XY,5p-46,XY,del(5)(p15)46,XY,del(5)(:p15→qter)

二、性染色体病（一）性染色质1.X染色质（性染色质小体，X小体，Barr小体）2.Y染色质1.X染色质(X-chromatin)Lyon假说（1961）：①失活发生在胚胎发育早期（人类晚期囊胚期——约第16天左右）

；②X染色体的失活是随机的，异固缩的X染色体可以来自父亲也可以来自母亲

；③失活是完全的，雌性哺乳动物体细胞内仅有一条X染色体是有活性的。另一条X染色体在遗传上是失活的

；④失活是永久的和克隆式繁殖的

。X染色体的剂量补偿

（dosagecompensation）X染色质=X染色体-1雌性细胞中只有一条保持活性，其余形成X染色质。雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使两性X连锁基因产物的量保持在相同水平上。这种效应称为X染色体的剂量补偿。逃避失活基因失活通常随机，但结构异常的X染色体除外：缺失的X染色体失活；易位的X染色体不失活。X染色体失活虽广泛，但是不完全，基因并非完全失活，有一部分基因保持一定活性，至少有16个基因逃避了失活。2.Y染色质(Y-chromatin)(二)先天性睾丸发育不全综合征(Klinefeltersyndrome)1.临床表现外表男性，睾丸小，不育，男性乳房发育。其性情体态女性化。身材瘦长，体力较弱。2.核型及产生机制：47,XXY；48,XXXY；49,XXXXY；46,XY/47,XXY(三)先天性卵巢发育不全综合征(Turnersyndrome)1.临床表现：外表女性，原发闭经，卵巢萎缩，外生殖器发育不良，身材矮小（身高一般不超过1.50M），肘外翻，蹼颈，低发际，盾状胸，乳房不发育，色素痣，一般不能生育。肘

外翻发

际低蹼颈色素痣2.核型及产生机制：45,X045,X0/46,XX(四)脆性X染色体智力障碍综合征(Martin-Bellsyndrome)1.临床表现：三大一低大睾丸大头围大耳朵低智商2.核型及产生机制：fra(X)(q27.3)（CGG)n第五节染色体微缺失综合征(Microdeletionsyndrome)Prader-Willi综合征出生时吸吮困难，外生殖器发育不良。2-3岁时转为饮食过量，肥胖。轻度或中度智力障碍。染色体微缺失部位：15q11-12Angelman综合征严重运动和智力发育障碍，共济失调，肌张力减退，患儿有急冲式动作，阵发不恰当的大笑，故有“快乐木偶”综合征(Happypuppetsyndrome)之称。染色体微缺失部位：15q11-12亲代印迹(parentalimprinting)同一基因因来自父方或母方而有不同的临床表现。这是由于基因在生殖细胞分化过程中受到不同程度的修饰的结果。发生原因第六节两性畸形

(Hermaphroditism)一、真两性畸形(truehermaphroditism)患者体内兼有两种不同性腺，其外表可为男性或女性。二、假两性畸形(pseudohermaphroditism)生殖腺只有一种，（区别于真两性畸形），但其第二性征或外生殖器均有不同程度的畸形。（一）真两性畸形

(truehermaphroditism)患者的生殖腺可有如下组成：一侧卵巢(ovary),一侧睾丸(testis)约占4