药品生产管理新GM培训

生产管理的一般要求翟铁伟2010-042提纲生产管理的基本要求工艺规程和批生产记录、批包装记录生产和包装操作防止污染和交叉污染2010-043一、生产管理的基本要求对药品生产全过程控制，实现药品制造过程的有效性和适宜的确认、执行和控制。在生产管理中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态的可重现。最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。2010-044二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（一）工艺规程的文件化要求：1．每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。2．工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。2010-045二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（一）工艺规程的文件化要求：3．工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。4．制剂的工艺规程的内容应包括三个部分的文件内容：生产处方

生产操作要求

包装操作要求2010-046二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：1．原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。2010-047二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：2．批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。2010-048二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点1．确定检查关键点的基本思路：药物制剂关键质量属性潜在关键参数检查的关键区域关键步骤关键参数2010-049二、工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点2．制剂产品的质量属性举例2010-04片剂成品的属性检验是否关键控制方式鉴别所有鉴别测试关键质量体系外观物理测试关键过程控制物料控制颜色厚度完整性硬度脆碎度药片完整性、硬度、厚度测试对产品质量很关键，对安全和有效不关键工艺过程脆碎度含量和含量均匀度片重差异关键工艺过程和原料药含量均匀度纯度有机杂质关键原料药溶出度释放度崩解时限关键原料药溶出度微生物限度微生物总量关键工艺过程、物料和环境控制菌生产性能（混合流动性和压片粘冲）压片过程中的物料流动性关键原料药和工艺片重差异药片表面缺陷（麻片）2010-0411二、工艺规程和批批生产记录、、批包装记录录（三）从风险险原则出发，，确定检查关关键点寻找生产企业业需要控制的的关键工艺步步骤，针对关关键工艺步骤骤展开检查。。关注关键属性性的风险管理理方法工序操作制粒干燥混合压片配制分散度崩解度硬度含量含均降解稳定性外观鉴别水份微生物控制策略处方和工艺已有知识EFPIAPATTG,2006质量属性2010-04考虑患者风险险工序操作EFPIAPATTG,2006工序操作

/

质量属性

配制（原料药性质)

制粒

干燥

混合(硬脂酸镁）

压片

包装

分散度

API粒径

动力消耗

已有知识

非质量关键因素

非质量关键因素

已有知识

崩解度

API粒径

水量及吸湿率

已有知识

非质量关键因素

非质量关键因素

已有知识

硬度

已有知识

已有知识

已有知识

非质量关键因素

非质量关键因素

已有知识

含量

已有知识

已有知识

已有知识

已有知识

红外测定

已有知识

含均

已有知识

动力消耗

非质量关键因素非质量关键因素

红外测定

已有知识

降解

已有知识

水量及吸湿率

非质量关键因素

已有知识

已有知识

已有知识

稳定性

已有知识

已有知识

控制水分含量

已有知识

已有知识

已有知识

外观

已有知识

已有知识

非质量关键因素

已有知识

非质量关键因素

已有知识

鉴别

原料药红外检测

已有知识

已有知识

已有知识

已有知识

已有知识

水份

已有知识

已有知识

控制水分t

已有知识

已有知识

已有知识

微生物

起始物料标准

所用纯化水

已有知识

已有知识

已有知识

已有知识

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低处方和工艺控制策略质量属性2010-04二、工艺规程和批批生产记录、、批包装记录录（四）检查过过程应注重科科学性工艺控制及采采取的各种措措施，注重科科学性确保工艺稳定定，降低各种种风险-控制-抑制-减少-消除2010-042010-0415三、生产和包装操操作1.审查工艺流程程图与关键控控制点-典型的固体制制剂生产流程程图散剂粉碎过筛混合（造粒）压片胶囊剂颗粒剂药物包衣2010-0416三、生产和包装操操作1.审查工艺流程程图与关键控控制点-典型的固体制制剂质量控制制要点口服固体制剂剂质量控制要要点2010-04工序质量控制点质量控制项目频次粉碎原辅料异物每批粉碎过筛细度、异物每批配料投料品种、数量1次/班制粒颗粒粘合剂浓度、温度1次/班（批）筛网含量、水分干燥烘箱温度、时间、清洁度随时/班沸腾床温度、滤袋完好、清洁度随时/班压片药片平均片重定时/班片重差异3-4次/班硬度、崩解时限、脆碎度1次以上/班外观随时/班含量、含量均匀度、溶出度每批灌装硬胶囊温度、湿度随时/班装量差异3-4次/班崩解时限1次以上/班外观随时/班含量、均匀度每批包衣包衣外观随时/班崩解时限定时/班内包在包装品装量、密封性、标签随时/班？2010-0418三、生产和包装操操作2.关注生产和包包装操作过程程的科学性-举例：中间控控制检查的取取样-压片机压片过过程中进行中中间控制的取取样-密封性试验样样品的取样-举例：包衣片片，每批包三三锅-含量均匀度一一致的标准：：±3σ，±1.5σ？2010-0419三、生产和包装操操作3.包装期间，产产品的中间控控制检查应当当至少包括下下述内容：（一）包装外外观；（二）包装是是否完整；（三）产品和和包装材料是是否正确；（四）打印信信息是否正确确；（五）在线监监控装置的功功能是否正常常。4.样品从包装生生产线取走后后不应当再返返还，以防止止产品混淆或或污染。三、生产和包装操操作5.在物料平衡检检查中，发现现待包装产品品、印刷包装装材料以及成成品数量有显显著差异时，，应当进行调调查，未得出出结论前，成成品不得放行行。-黑龙江江哈尔尔滨医医大药药业有有限公公司20090901批亚砷砷酸氯氯化钠钠注射射液2010-04四、防止污污染和和交叉叉污染染污染的的分类类：-物理的的-化学的的-生物或或微生生物的的-对环境境和人人员的的GMP中列举举了多多种防防止污污染和和交叉叉污染染的措措施：：2010-04第一百百九十十七条条生生产过过程中中应当当尽可可能采采取措措施，，防止止污染染和交交叉污污染，，如：：（一））在分分隔的的区域域内生生产不不同品品种的的药品品；（二））采用用阶段段性生生产方方式；；（三））设置置必要要的气气锁间间和排排风；；空气气洁净净度级级别不不同的的区域域应当当有压压差控控制；；（四））应当当降低低未经经处理理或未未经充充分处处理的的空气气再次次进入入生产产区导导致污污染的的风险险；（五））在易易产生生交叉叉污染染的生生产区区内，，操作作人员员应当当穿戴戴该区区域专专用的的防护护服；；（六））采用用经过过验证证或已已知有有效的的清洁洁和去去污染染操作作规程程进行行设备备清洁洁；必必要时时，应应当对对与物物料直直接接接触的的设备备表面面的残残留物物进行行检测测；（七））采用用密闭闭系统统生产产；（八））干燥燥设备备的进进风应应当有有空气气过滤滤器，，排风风应当当有防防止空空气倒倒流装装置；；（九））生产产和清清洁过过程中中应当当避免免使用用易碎碎、易易脱屑屑、易易发霉霉器具具；使使用筛筛网时时，应应当有有防止止因筛筛网断断裂而而造成成污染染的措措施；；（十））液体体制剂剂的配配制、、过滤滤、灌灌封、、灭菌菌等工工序应应当在在规定定时间间内完完成；；（十一一）软软膏剂剂、乳乳膏剂剂、凝凝胶剂剂等半半固体体制剂剂以及及栓剂剂的中中间产产品应应当规规定贮贮存期期和贮贮存条条件。。2010-04企业可可根据据实际际情况况采用用一种种或数数种防防止污污染和和交叉叉污染染的措措施，，或者者采用用其它它防止止污染染和交交叉污污染的的措施施。应注意意企业业是否否根据据风险险级别别选择择了不不同方方式。。2010-04四、防止污污染和和交叉叉污染染四、防止污污染和和交叉叉污染染1.界定问问题或或疑问问-哪些地地方需需要保保护?-什么样样的保保护是是适当当的?2010-04四、防止污污染和和交叉叉污染染2.确定风风险的的程度度-不同产产品的的风险险?颗粒物物污染染（如如.来自于于设备备、环环境的的颗粒粒）微生物物污染染（如如.物料易易于微微生物物生长长）交叉污污染（（如如.清洁不不彻底底和（（或））物料,空调系系统,使用密密闭系系统））-同时操操作的的风险险？厂房设设计(多功能能,专用,密闭系系统)特殊产产品组组的要要求(如.高毒性性)-产品由由暴露露环境境到生生产环环境带带来的的风险险暴露时时间,情形(如.桶/容器)2010-04四、防止污污染和和交叉叉污染染3.企业采采取的的控制制风险险的措措施是是否与与风险险的程程度相相当，，采取取措施施后风风险是是否被被接受受？-同时操作的的风险？-不同产品的的风险?-产品由暴露露的外界环环境到生产产环境带来来的风险？？2010-042010-0427总结根据产品工工艺的风险险评估做出出检查计划划，确定检检查重点检查过程中中应注重科科学性。检查过程中中发现的问问题不能孤孤立看待，，应汇总分分析，得出出结论。第三百一十十一条企企业可以采采用经过验验证的替代代方法，达达到本规范范的要求。。2010-0428谢谢大家！！原料药生产产管理的GMP检查翟铁伟2010-0430提纲从风险原则则出发，确确定检查关关键点：关键质量量属性、关关键工艺参参数和关键键工艺步骤骤工艺流程和和生产操作作特点中间控制和和取样混合不合格中间间产品或原原料药的处处理中药制剂的的生产检查查2010-0431一、从风险险原则出发发，确定检检查关键点点（一）检查查关键区域域的确定药物制剂原料药的关键质量属性潜在的关键参数检查的关键区域关键步骤关键参数企业必须考考虑原料药药最终制剂剂的用途2010-04属性测试关键或非关键工艺控制或GMP控制鉴别所有鉴别关键的GMP控制物理化学特性PH，熔点、折射率可以是关键的也可以是非关键的，依赖于API的物理特性及其使用的目的工艺控制和/或GMP控制，依赖于药物性状描述物理状态（固体、液体等）关键的GMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响）含量含量测试关键的工艺控制纯度有机杂质（HPLC杂质）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）残留溶媒重金属＊手性杂质（手性含量和对映体）关键的工艺控制颗粒度颗粒大小堆密度关键非关键工艺控制微生物纯度总量内毒素控制微生物关键非关键工艺控制和/或GMP控制，（如水的质量，环境监控）多晶性晶形测试关键非关键工艺控制＊如果工艺不不进行控制制或不影响响属性，可可以用GMP控制。原料药的关关键质量属属性与GMP的关联2010-0433一、从风险险原则出发发，确定检检查关键点点（一）检查查关键区域域的确定并非所有的的关键质量量属性都受受工艺影响响，很多属属性是由GMP来控制的。。-鉴别：准确确使用批记记录、原料料、和标签签。温度、、摩尔比等等工艺参数数很难影响响。需要关注操操作的难易易程度和关关键工艺参参数的范围围关注污染和和交叉污染染-污染的主要要来源：异异物和杂质质2010-0434一、从风险险原则出发发，确定检检查关键点点（二）HACCP方法确定检检查关键区区域中的关关键控制点点识别工艺中中所有的关关键工艺步步骤。需要要按照工艺艺流程图，，对每个单单元操作进进行分析，，有潜在污污染的那些些单元操作作被认为关关键工艺步步骤。-一般说来，，那些无法法在工艺中中被有效去去除的杂质质产生的工工序被定义义为关键工工艺步骤。。关键控制点点的确定，，考虑以下下两个方面面-单元操作中中的风险是是否存在控控制措施；；-为了预防、、抑制或减减少对产品品的危害以以及对患者者的风险，，单元操作作的控制措措施是否必必须的2010-0435二、原料药药的工艺流程和和生产特点点（一）原料料药生产的的特点往往包含复复杂的化学学变化和/或生物变化化过程具有较为复复杂的中间间控制过程程生产过程中中往往会产产生副产物物，通常需需要有纯化化过程不同品种的的生产设备备与操作工工艺大为不不同同一反应设设备有时会会于不同的的反应自动化程度度越来越高高，自动化化生产设施施设备、过过程分析技技术的应用用越来越多多有些化学反反应和生物物反应的机机理尚未彻彻底明了污染更多可可能来自设设备中物料料的降解物物，可能会会随着工艺艺带到别的的设备中2010-04起始原料或中间体合成反应过滤萃取、分层溶剂、试剂或催化剂脱色一般生产区D级洁净区过滤水解、分层脱色过滤结晶离心过筛干燥包装碱液盐酸精制用溶剂冷纯化水冷盐水母液去回收塔有机层去回收塔有机层去回收塔图6-4典型的合成成工艺路线线化学原料药药的典型工工艺流程2010-0437三、中间控控制和取样样（一）必要的中间控制中间控制数数据有助于于对工艺过过程进行监监控pH控制、反应应终点、结结晶，水分分、残留溶溶媒等干燥燥检查应当综合考考虑所生产产原料药的的特性、反反应类型、、工艺步骤骤对产品质质量影响的的大小等因因素来确定定控制标准准、检验类类型和范围围。前期生生产的中间间控制严格格程度可较较低，越接接近最终工工序（如分分离和纯化化）中间控控制越严格格。2010-0438三、中间控控制和取样样（一）必要的中间控制有资质的生生产部门人人员可进行行中间控制制，并可在在质量管理理部门事先先批准的范范围内对生生产操作进进行必要的的调整。在在调整过程程中发生的的中间控制制检验结果果超标通常常不需要进进行调查。。2010-0439三、、中中间间控控制制和和取取样样（二二））取取样样有应应当当制制定定操操作作规规程程，，详详细细规规定定中中间间产产品品和和原原料料药药的的取取样样方方法法。。应当当按按照照操操作作规规程程进进行行取取样样，，取取样样后后样样品品密密封封完完好好，，防防止止所所取取的的中中间间产产品品和和原原料料药药样样品品被被污污染染。。取样样工工具具应应当当具具有有一一套套清清洗洗规规程程来来进进行行控控制制，，且且在在不不使使用用时时，，应应当当被被恰恰当当地地储储存存以以避避免免污污染染。。在取取样样过过程程中中，，应应当当将将外外部部污污染染风风险险降降到到最最低低。。-当对对API中间间产产品品取取样样时时，，应应当当考考虑虑使使用用原原位位取取样样探探头头，，或或者者采采用用保保护护性性遮遮盖盖物物来来对对有有生生产产设设备备打打开开的的区区域域进进行行保保护护。。至至少少在在取取样样点点的的周周围围区区域域应应当当进进行行很很好好的的维维护护，，以以证证明明不不存存在在剥剥落落的的油油漆漆、、铁铁锈锈、、灰灰尘尘或或其其他他可可能能的的污污染染源源。。2010-0440三、、中中间间控控制制和和取取样样（二二））取取样样取样样应应科科学学合合理理，，考考虑虑的的风风险险因因素素如如下下：：–物料料的的关关键键程程度度（（与与关关键键质质量量属属性性相相关关））–包装装控控制制–历史史数数据据–均匀匀性性不同同性性质质物物料料的的取取样样-固体体-浆体-均匀的液体-托盘干燥产品品2010-0441四、混合（一）原料药药或中间产品品的混合（定定义）将符合同一质质量标准的原原料药或中间间产品合并，，以得到均一一产品的工艺艺过程。将来自同一批批次的各部分分产品（如同同一结晶批号号的中间产品品分数次离心心）在生产中中进行合并，，或将几个批批次的中间产产品合并在一一起作进一步步加工，可作作为生产工艺艺的组成部分分，不视为混混合。2010-0442四、混合（一）原料药药或中间产品品的混合（要要求）拟混合的每批批产品均应当当按照规定的的工艺生产、、单独检验，，并符合相应应质量标准。。不得将不合格格批次与其它它合格批次混混合。2010-0443四、混合（一）原料药药或中间产品品的混合（要要求）物理性质至关关重要的原料料药（如用于于口服固体制制剂或混悬剂剂的原料药）），其混合工工艺应当进行行验证，验证证包括证明混混合批次的质质量均一性及及对关键特性性（如粒径分分布、松密度度和堆密度））的检测。混合可能对产产品的稳定性性产生不利影影响的，应当当对最终混合合的批次进行行稳定性考察察。混合批次的有有效期应当根根据参与混合合的最早批次次产品的生产产日期确定。。2010-0444四、混合（二）原料药药或中间产品品混合的情形形将数个小批次次混合以增加加批量；将同一原料药药的多批零头头产品混合成成为一个批次次。2010-0445五、不合格中中间产品或原原料药的处理理（一）返工和重新加加工不符合质量标标准的中间产产品或原料药药可重复既定定生产工艺中中的步骤，进进行重结晶等等其它物理、、化学处理，，如蒸馏、过过滤、层析、、粉碎方法。。多数批次都要要进行的返工工，应当作为为一个工艺步步骤列入常规规的生产工艺艺中。除已列入常规规生产工艺的的返工外，应应当对将未反反应的物料返返回至某一工工艺步骤并重重复进行化学学反应的返工工进行评估，，确保中间产产品或原料药药的质量未受受到生成副产产物和过度反反应物的不利利影响。经中间控制检检测表明某一一工艺步骤尚尚未完成，仍仍可按正常工工艺继续操作作，不属于返返工。2010-0446五、不合格中中间产品或原原料药的处理理（二）物料和和溶剂的回收收回收反应物、、中间产品或或原料药（如如从母液或滤滤液中回收）），应当有经经批准的回收收操作规程，，且回收的物物料或产品符符合与预定用用途相适应的的质量标准。。溶剂可以回收收。回收的溶溶剂在同品种种相同或不同同的工艺步骤骤中重新使用用的，应当对对回收过程进进行控制和监监测，确保回回收的溶剂符符合适当的质质量标准。回回收的溶剂用用于其它品种种的，应当证证明不会对产产品质量有不不利影响。未使用过和回回收的溶剂混混合时，应当当有足够的数数据表明其对对生产工艺的的适用性。回收的母液和和溶剂以及其其它回收物料料的回收与使使用，应当有有完整、可追追溯的记录，，并定期检测测杂质。2010-0447五、不合格中中间产品或原原料药的处理理（二）溶剂回回收回收溶溶剂的的检验验项目目：-多于初初始进进厂溶溶剂？？-等于初初始进进厂溶溶剂？？-少于初初始进进厂溶溶剂？？回收溶溶剂的的质量量标准准：-高于初初始进进厂溶溶剂？？-等于初初始进进厂溶溶剂？？-低于初初始进进厂溶溶剂？？2010-0448五、不不合格格中间间产品品或原原料药药的处处理（三））经检检验不合格格的中中间产产品有有无可可能被被直接接使用用？2010-0449六、中中药制制剂的的生产产检查查（一））中药材材前处处理、、中药药提取取工艺艺的检检查应当对对中药药材和和中药药饮片片的质质量以以及中中药材材前处处理、、中药药提取取工艺艺严格格控制制。在在中药药材前前处理理以及及中药药提取取、贮贮存和和运输输过程程中，，应当当采取取措施施控制制微生生物污污染，，防止止变质质。中药材材来源源应当当相对对稳定定。注注射剂剂生产产所用用中药药材的的产地地应当当与注注册申申报资资料中中的产产地一一致，，并尽尽可能能采用用规范范化生生产的的中药药材。。2010-0450六、中中药制制剂的的生产产检查查（一））中药材材前处处理、、中药药提取取工艺艺的检检查鲜用中中药材材采收收后应应当在在规定定的期期限内内投料料，可可存放放的鲜鲜用中中药材材应当当采取取适当当的措措施贮贮存，，贮存存的条条件和和期限限应当当有规规定并并经验验证，，不得得对产产品质质量和和预定定用途途有不不利影影响。。2010-0451六、中中药制制剂的的生产产检查查（二））在生生产过过程中中应当当采取取防止止微生生物污污染的的措施施处理后后的中中药材材不得得直接接接触触地面面，不不得露露天干干燥；；应当使使用流流动的的工艺艺用水水洗涤涤拣选选后的的中药药材，，用过过的水水不得得用于于洗涤涤其它它药材材，不不同的的中药药材不不得同同时在在同一一容器器中洗洗涤。。毒性中中药材材和中中药饮饮片的的操作作应当当有防防止污污染和和交叉叉污染染的措措施。。中药材材洗涤涤、浸浸润、、提取取用水水的质质量标标准不不得低低于饮饮用水水标准准，无无菌制制剂的的提取取用水水应当当采用用纯化化水。。中药提提取用用溶剂剂需回回收使使用的的，应应当制制定回回收操操作规规程。。回收收后溶溶剂的的再使使用不不得对对产品品造成成交叉叉污染染，不不得对对产品品的质质量和和安全全性有有不利利影响响。2010-0452总结原料药药的生生产特特殊性性决定定了其其GMP检查更更需要要注重重风险险原则则。应根根据据企企业业的的产产品品特特性性确确定定检检查查关关键键区区域域和和检检查查关关键键点点。。检查查过过程程中中应应注注重重质质量量管管理理的的科科学学性性。。第三三百百一一十十一一条条企企业业可可以以采采用用经经过过验验证证的的替替代代方方法法，，达达到到本本规规范范的的要要求求。。2010-0453谢谢谢大大家家！！无菌菌药药品品生生产产管管理理李茜茜2010版版药药品品GMP定定义义无菌菌药药品品是是指指法法定定药药品品标标准准中中列列有有无无菌菌检检查查项项目目的的制制剂剂和和原原料料药药，，包包括括无无菌菌制制剂剂和和无无菌菌原原料料药药。。无菌菌药药品品按按生生产产工工艺艺可可分分为为两两类类：：采采用用最最终终灭灭菌菌工工艺艺的的为为最最终终灭灭菌菌产产品品；；部部分分或或全全部部工工序序采采用用无无菌菌生生产产工工艺艺的的为为非非最最终终灭灭菌菌产产品品。。2010-04无菌药品品特性无菌无热原或或细菌内内毒素无不溶性性微粒高纯度2010-042010-0457无菌药品品生产管管理原则则无菌药品品的生产产须满足足其质量量和预定定用途的的要求，，应当最大限度度降低微微生物、、各种微微粒和热热原的污污染。生产人人员的技技能、所所接受的的培训及及其工作作态度是是达到上上述目标标的关键键因素，，无菌药药品的生生产必须严格格按照精精心设计计并经验验证的方方法及规规程进行行，产品的的无菌或或其它质质量特性性绝不能只只依赖于于任何形形式的最最终处理理或成品品检验（（包括无无菌检查查）。2010-0458最终灭菌菌产品常见的有有：大容容量注射射剂、小小容量注注射剂产品通常常是耐热热的，能能通过热热处理的的方式去去除产品品中可能能存在的的微生物物；保证产品品无菌性性的主要要措施是是内包装装完毕的的产品在在工艺过过程的最最终有一一个可靠靠的灭菌菌措施，，通常采采用湿热热灭菌。。终端灭菌菌产品——大容量注注射剂2010-04起始物料料制造工艺/设备注射用水水微生物控控制API及辅料受控的生生物负荷荷、内毒素溶液制备备：加入并搅搅拌至溶溶解为降低生生物负荷荷进行过滤灌装及加加塞直接接触触药品包装材料料无菌无热热原放置时间间放置时间间经确认的的C或D级环境，，微生物监监测，设备清洁洁及消毒毒（灭菌菌）过滤完成成后的过滤器测测试经确认的的C级环境，，微生物监监测终端灭菌菌产品——大容量注注射剂2010-04起始物料料制造工艺/设备轧盖灭菌目检放置时间间设备及灭灭菌工艺艺的确认认，过程监测测次级包装装经确认的的D级环境，，微生物监测讨论基于大容量注注射剂生产过过程中微生物物污染风险，，可以从哪些些方面来进行行检查？2010-04大容量注射剂剂检查思路2010-04大容量注射剂无菌保证灭菌前微生物物污染控制2010-04人员现场操作卫生着装培训监测有调查表明，，在大容量注注射剂生产中中，有70%的污染是来自自于人！操作人员的着着装、卫生、、操作习惯等等各方面都有有可能带来污污染的风险灭菌前微生物物污染控制2010-04确认验证日常监测OOS注射用水是注注射剂主要的的原料水中主要为革革兰氏阴性菌菌，其细胞壁壁上的脂多糖糖，是细菌类类毒素的主要要来源注射用水灭菌前微生物物污染控制2010-04空气洁净度OOS调查监测验证大容量注射剂剂在灌装过程程是暴露在空空气中的，有有些配制过程程也不是在密密闭容器中进进行的。空气中大多为为革兰氏阳性性菌，这种菌菌容易形成孢孢子，孢子一一旦和尘埃结结合，其耐热热程度就会增增加。小结以大容量注射射剂为例介绍绍基于风险进进行检查的方方法针对不同产品品、不同剂型型、不同工艺艺等检查的重重点也有所不不同2010-04非最终灭菌药药品常见的有：冻冻干粉针剂、、部分小容量量注射剂制品通常是不不耐热的，不不能通过最终终热处理的方方式去除制品品中可能存在在的微生物；；保证产品无菌菌性主要是通通过对生产的的每个阶段微微生物污染的的控制。2010-04非最终灭菌产产品——冻干制剂2010-04起始物料制造工艺/设备注射用水微生物控制API及辅料受控的生物负负荷、内毒素溶液制备：加入并搅拌至至溶解无菌过滤（2级柱式过滤器，0.2μm）灌装及加塞直接接触药品品包装材料无菌无热原放置时间放置时间经确认的C级环境，微生物监测，，设备清洁及消消毒（灭菌））经验证的无菌菌过滤；过滤器试验：：无菌过滤器在在滤前滤后预过滤器在过过滤后经确认的B级背景下的A级微生物监测放置时间非最终灭菌产产品——冻干制剂2010-04起始物料制造工艺/设备使用灭菌的盖盖子冻干加盖及轧盖目检放置时间在经确认的A级环境中运送，装载及及卸载，对微生物进行行检测加盖及轧盖需需在A级环境下或A级送风环境中进行次级包装培养基模拟灌灌装试验是评评价一个无菌菌工艺操作能能力的最有用用方法之一。。通过模拟灌装装试验，可以以证明：采用无菌工艺艺生产无菌药药品的能力无菌工艺人员员的资格符合现行的GMP要求培养基模拟灌灌装试验2010-04培养基模拟灌灌装试验应当当尽可能模拟常规的无无菌生产工艺艺，包括所有对对无菌结果有有影响的关键键操作，及生生产中可能出出现的各种干干预和最差条条件。重点关注企业业模拟灌装试试验设计：是否能体现生生产线上产生生的污染危险险因子是否能够准确确评价生产过过程控制状况况是否采用“最最差条件”有有意对工艺、、系统、设备备在更高条件件下进进行挑战。2010-04培养基模拟灌灌装试验的首首次验证，每每班次应当连连续进行3次合格试验。。空气净化系系统、设备、、生产工艺及及人员重大变变更后，应当当重复进行培培养基模拟灌灌装试验。培培养基模拟灌灌装试验通常常应当按照生生产工艺每班班次半年进行行1次，每次至少少一批。验证频率首次验证变更后验证周期性验证2010-04培养基灌装容容器的数量应应当足以保证评价价的有效性。批量较小的的产品，培养养基灌装的数数量应当至少少等于产品的的批量。培养养基模拟灌装装试验的目标是零污染染，应当遵循以以下要求：（一）灌装数数量少于5000支时，不得检检出污染品。。（二）灌装数数量在5000至10000支时：1.有1支污染，需调调查，可考虑虑重复试验；；2.有2支污染，需调调查后，进行行再验证。（三）灌装数数量超过10000支时：1.有1支污染，需调调查；2.有2支污染，需调调查后，进行行再验证。（四）发生任何微生生物污染时，，均应当进行行调查。2010-04灌装数量及试试验可接受标标准环境监测2010版药品GMP附录一中对环环境监测提出出了明确要求求，包括“静静态”和“动动态”。应当根据洁净净级别和空气气净化系统确确认的结果及及风险评估，，确定环境监监测计划。计划内容至少少包括：取样频率；取样时间；取样量；取样点的位置置；取样设备和技技术；警戒限度和纠纠偏限度，以以及应采取的的措施。2010-04检查员应重点点关注企业制制订环境监测测计划的依据据以及所做的的趋势分析，，以评估企业业对无菌操作作环境的控制制能力以及企企业员工无菌菌操作的能力力。2010-04冻干工艺冻干：又称冷冷冻干燥，是是将含有大量量水分的物质质在共晶点温温度以下冻结结，使水分变变成固态的冰