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文档简介
2
药品生产的现场管理
王勇平
Tel:
Email:
sunyueping@
2014年11月25日,浙江花园药业
GMP的由来1963年:美国FDA首先颁布了GMP(1962年修订了联邦食品药品化妆品法)1969年:世界卫生组织(WHO)颁发了自己的GMP,一部较全面的GMP1971年:英国制订了第一版GMP、1977年修订了第二版,1983年又发布了第三版。现已由欧盟GMP替代1972年:欧共体公布了(GMP)总则,并于1983年作了较大的修改,1989年又编制了一本补充指南。1992年公布了新版本指导欧共体国家药品生产1982年:中国医药工业公司参照先进国家GMP制订了(药品生产管理规范)(试行稿)进行修改,并在一些企业试行,1984年变成(药品生产管理规范)(修订稿),经国家医药管理局批准后,正式颁布在全国推行,1988年,国家卫生部正式颁布了我国第一部(药品生产质量管理规范),1998年总结了这么多年的经验,颁布了修修订版,于1999年8月1日开始施行。
药品生产的现场管理1.2.3.4.5.6.7.8.基于风险的GMP体系质量风险管理的程序和方法生产现场的GMP管理人员管理厂房与设备维护仓储与物料管理生产工艺过程控制药品生产环境的控制
3
1.基于风险的GMP体系GMP企业区别于非GMP企业的四个基本特征:
To
ensure
that
all
foods,
drugs,
and
medical
devices
are
pure,
safe
and
effective.
确保食品、药品和医疗器械的安全、有效和高质量;
Do
what
you
say,
document
what
you
do
!!!
按照你说的去做,把所做的一切形成文件!
Complete
traceability
for
entire
process,
from
incoming
raw
material
to
the
shipping
of
final
product.
具备从物料进入直至成品发送的全过程的完全可追溯性;
QA
system
acts
as
a
filter
to
help
eliminate
product
contamination,
mix-ups,
and
errors.
QA体系应成为帮助排除产品污染、混淆和差错的过滤器。GMP的条款符合性要服从于体系符合性。4
1.基于风险的GMP体系GMP体系或基本理念的演变:
1963年美国FDA首次颁布《药品生产质量管理规范》,要求对药
品生产过程进行规范的管理,此时的GMP体系是基于质量控制,
即
“好的产品是控制/检验出来的”。
问题:即使有了QC的控制体系,但产品的不合格率仍然很高。
1978年6月,FDA
GMP发布的《药品工艺检查验收标准》,提出
验证的要求。将GMP体系的基础从“质量控制”提升至“质量保证”
,即“好的产品是生产出来的”。
问题:经过验证的体系为变更和创新增加了难度,法规要求过于
僵化,限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业发展。
因此GMP必须寻找新的基础,以适应、鼓励和促进技术创新,并
促进质量体系的不断完善。5
1.基于风险的GMP体系“以风险为基础的CGMP”是GMP发展的第三个里程碑:
2002年8月,美国FDA提出“Pharmaceutical
CGMPs
for
the
21st
Century
–
Risk-based
approach”,2004年9月发布最终文
稿,将GMP建立在风险管理的基础上。
该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证
体系,促进现代质量管理技术的的应用,引入了“工艺分析技术”
(Process
analysis
technology,PAT)、实时放行(real-
time
release)等新的概念。
首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念——“build
quality
into
product”,即“好的产品质量是设计出来的”。6
7
1.基于风险的GMP体系“以风险为基础的”药品质量管理的法规框架
FDA的“21世纪GMP”促使ICH三方共同建立新的质量体系。
在ICH
Q部分中增加了Q8、Q9、Q10,使质量保证体系整体提升
为“以风险为基础”的法规框架:
Q8–药品研发:从已有的经验数据到QbD、PAT和设计空
间。
Q9–质量风险管理:从无意识的应用到系统的风险管理理
念、程序和评估工具。
Q10–质量体系:从条款
的符合性(GMP审核表)
到质量保证体系符合性,
并通过持续的研发和知识
管理促进产品在生命周期
中的不断完善。
1.基于风险的GMP体系以风险为基础的GMP的最新理念:
产品质量不是空洞的概念,ICH
Q8要求在研发期间要建立产品质
量目标档案(QTPP),并识别产品的关键质量特性(CQAs)。
在研发资料向生产场地转移之后,应进一步研究生产过程中可能
对药品CQAs产生影响的所有潜在因素。8
1.基于风险的GMP体系“以风险为基础”的GMP体现在要从所有潜在影响因素中通过风险分析确定需要控制的关键影响因素:
“关键影响因素”是经风险评估后认为其对产品质量的风险不可接
受,因此需要对其进行控制。
“非关键影响因素”是经风险评估后认为对产品质量的影响可以接
受,接受了的风险称为“残留风险”。
质量保证(QA)目标是使影响产品质量的所有关键因素都得到有
效控制,因此质量风险管理是QA体系的基础,而GMP现场管理
是QA体系的一部分。
新版GMP第二条:
企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量
的所有因素,包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划
的全部活动。9
1.基于风险的GMP体系影响药品质量的所有因素可概括为人、机、料、法、环:
人员操作:关键岗位的人员标准、关键操作的标准、监控标准等
厂房与设备维护:关键设备的使用、校准、清洁和维护标准等
仓储与物料管理:关键物料的质量标准、供应商标准、仓储运输
环境标准、控制标准和检测方法等
生产工艺过程控制:各种过程控制标准,如关键步骤和关键控制
参数的控制范围、中间产品和成品的质量标准和检测方法等
药品生产环境的控制:空气中尘埃粒子和微生物的控制标准、压
差和气流控制标准、温湿度标准等GMP符合性的关键是系统符合性,任何一个关键质量控制环节的不符合,也会导致整个系统不符合。即:
99%符合,1%不符合=不符合10
1.基于风险的GMP体系质量管理部门应根据质量控制战略建立“质量控制的标准体系”,并对其进行“验证/确认/核实/校准”:
上述四个词含义是相似的,目的都是确定符合性,但依对象和范
围的不同而使用不同的词。
验证(Validation)是针对一个项目,确认(Qualification)是
针对一个特定的对象(如厂房、设备、人员、物料等),核实(
Verification)是针对一个特定的指标,校准(Calibration)是
针对仪器仪表。
要先有可接受标准,然后才有验证/确认/核实/校准,不能反其道
而行之。
因此,QA体系的建立应预先确定需要进行验证/确认/核实/校准的
范围(影响质量的所有因素)和并设定每个影响因素的可接受标
准和控制方法(回到前一张幻灯片的论题)。11
1.基于风险的GMP体系以风险为基础的GMP体系与传统的GMP体系有何区别:12
2.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序:
质量风险管理是对药品生命周期内的质量风险进行持续不断的评
估、控制、沟通、审核的系统过程,包含三种类型:
预先对产品质量风险进行评估:在风险识别方面应有计划地积
极主动地综合考虑所有与特定风险相关联的因素;
投诉、偏差、不合格产品、审计缺陷等事件触发的风险评估:
在风险识别上的特点是调查不良事件产生的根本原因,决定是
否需要制定预防措施及预防措施的有效性;
风险审核:定期回顾既往的风险评估结果,考察风险降低措施
的有效性,是否引发其他风险和已接受的残留风险是否真的可
以接受。如果发现风险仍然存在,应制定进一步的风险控制措
施。
应尽量采用ICH
Q9的风险管理程序,也可以使用其他的模式。13
启动质量风险管理程序风险评估
风险识别
风险分析
风险评定风险控制风险降低风险接受风险沟通风险管理工
具
质量风险管理流程的结果/输出风险审核
审核事件不可接受
14
2.质量风险管理的程序和方法中国新版GMP采纳了ICH
Q9的基本原则:
第十三条
质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回
顾的方式,对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程
。
第十四条
应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估,以保
证产品质量。
第十五条
质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成
的文件应当与存在风险的级别相适应。GMP的符合性不仅要符合条款要求,更重要的是要有质量体系不断完善的机制,而质量风险管理是质量体系不断完善的基础。15
2.质量风险管理的程序和方法ICH
Q9的QRM程序应与GMP管理程序相融合,例如:
偏差和OOS结果的调查和预防纠正措施
投诉和召回
变更控制和设施设备变更
新产品和新工艺的引入
抽样和检测方法
供应商确定及物料供应链的耐用性和可追溯性
验证和确认
返工、再加工和工艺监控
产品、工艺和程序的定期回顾
--
详见PIC/S组织2012年3月26日发布的
“QRM执行情况评估”的检查员备忘录16
2.质量风险管理的程序和方法ICH
Q9列出了一些风险评估的工具和方法,包括:
基本风险管理简易办法(流程图,检查表等)
失效模式的效应分析(FMEA)
失效模式、影响及危害性分析(FMECA)
判断图分析(FTA)
危害分析和关键控制点(HACCP)
危害的可操作性分析(HAZOP)
预先危害分析(PHA)
风险排序和过滤
支持性统计工具17
2.质量风险管理的程序和方法如何使用风险评估工具:
质量风险管理方法和配套统计的工具可以联合应用(如可能的风
险评估)。如流程图、工艺图、生产能力的统计与FMEA风险测
量在工艺验证方案制定中的联合应用。
质量风险管理的严格程度和正规化程度应反映现有的知识水平,
与被表述的问题的复杂性和危险程度相适应。
方法和工具的选择取决于风险评估所需的详细程度和量化程度,
以及掌握的知识和数据详实程度。
在质量保证体系的建立和维护过程中灵活使用可以使质量风险管
理的原则融入GMP体系之中。18
19有助于风风险识别别的简易易工具——工艺图((processmapping):在使用其其他工具具前,工工艺图有有助于理解、、解释和和系统地地分析复复杂工艺以及及关联的的风险。。例:片剂剂生产工工艺图基于生产产操作单单元,对对相关步步骤做清晰、、简单直直观的表表述;可增加一一些参数数指标,,并注明明某些参数指指标是如如何相互互关联的的;说明每一一操作单单元应达达到的目目标/输出。混合流化床包衣压片包装制粒硬脂酸镁镁过筛过筛空气r2.质量风险险管理的的程序和和方法空气备料Scale20否是是否是是否否否是2.质量风险险管理的的程序和和方法简易风险险识别工工具——决策树((举例::变更分分级)是否2.质量风险险管理的的程序和和方法简易风险险识别工工具——原因和影影响图((鱼骨图图)将明确的的准备分分析的问问题放在在鱼骨的的顶端,,考虑“什么是该该问题(风险))的主要要原因”,并将这这些原因因注明在在每一条条分支上上。每一条线线可进一一步分解解以找出出根本原原因,如如果某一一分支过过于拥挤挤可考虑将将该分支支拆解下下来单独独构成新新的鱼骨骨图。综合所有有的潜在在的原因因,筛选选出关键键的或根根本的原原因,或或需要进进一步研究究的问题题。人员检测系统统环境设备物料方法欲分析的问题21222.质量风险险管理的的程序和和方法2.质量风险险管理的的程序和和方法在风险识识别之后后,要对对所有识识别的风风险进行行风险分分析:对识别的的风险进进行估算算,确定定“出错的可可能性有有多大??”和“后果(严重性))是什么么?”,即对危危害进行行定性和和定量分分析。常用的风风险评估估工具/方法:概率计算算:运用用统计学学工具计计算概率率数值((后果发发生的可可能性)),用于具具有统计计学因果果关系的的风险评评估。风险测量量:常用用工具为为失效模模式影响响分析((FMEA),将严严重性、可能性性及可监监测性等等具有多多重等级级的因数数相乘,,得到风风险优先先数值,可可用于不不可比事事件的风风险排序序和关键键影响因因素的筛筛选。定性评估估:常用用工具有有危害分分析和关关键控制制点(HACCP),常用用于工艺关关键控制制点的识识别。232.质量风险险管理的的程序和和方法FMEA(failuremodeeffectiveanalysis)是重要要的风险评估方方法,其其特点为为:可用于风风险预期期,识别别和筛选选高风险险因素、、关键步步骤或参参数以进进行验证。。根据风险险大小对对潜在问问题排序序,对高高于风险险限度的的问题采采取降低低风险的措措施。能覆盖盖微小小的风风险,,并通通过预预先设设定的的风险险可接接受阈阈值确确定是是否需要采采取风风险降降低措措施。。也可用用于风风险控控制措措施有有效性性的审审查。。242.质量风风险管管理的的程序序和方方法FMEA的基本本步骤骤:设定风风险评评判的的指标标,通通常选选择以以下三三个评评判指指标::严重性性(Severity)):对对患者者或对对产品品质量量的危危害((或对对企业业的影响响)可能性性(Probability)::失效效发生生的可可能性性可监测测性((Detectability)):发发现失失效的的能力力每个指指标可可定义义若干干个评评判等等级,,等级级分越越高风风险越越大将所有有指标标的等等级分分相乘乘,即即为风风险优优先数数值。。风险优优先数数值((RiskPriorityNumber)=S*P*D252.质量风风险管管理的的程序序和方方法运用FMEA作为风风险评评估的的正式式程序序:首先要要对风风险测测量的的三把把尺子子进行行定义义(举举例)):严重性性:对对患者者的危危害,,尺子子的量量度范范围1-8可能性性:危危害发发生的的频率率,尺尺子的的量度度范围围1-6可监测测性::危害害发生生的监监控水水平,,尺子子的量量度范范围1-6以上设设计体体现出出严重重性((患者者伤害害)的的权重重要高高于发发生频频率((可能性))和风风险可可监测测性,,体现现保护护患者者原则则。风险测测量值值为三三个指指标等等级分分的乘乘积,,最高高风险险得分分为288。残留风风险可可接受受标准准的制制定应应经过过慎重重的论论证。。26272.质量风风险管管理的的程序序和方方法患者伤伤害((严重重性))分级级标准准(供供参考考)::分数87654321级别非常高高高中等低描述可导致致患者者死亡亡损害害,以以及严严重的的群体体性药药害事事故。。可导致致患者者永久久性损损害,,及群群体性性药害害事故故。可引起起患者者可逆逆转的的损害害,引引起患患者高高度不不满,,或较较严重重的群体不不良反反应。。可引起起患者者可治治愈的的损害害,导导致严严重不不满和和投诉诉。可能导导致患患者的的一般般性损损害,,导致致不满满和一一定数数量的的投诉诉。不导致致患者者伤害害,损损害与与制剂剂无关关(如如微小小的包包装问问题)),可能引起个个别患者投投诉。可以被患者者注意到,,不足以产产生投诉。。没有任何可可察觉的危危害。282.质量风险管管理的程序序和方法风险的可能能性(P)评级标准准:分数654321级别非常高高中等低描述几乎不可避避免出现,,每天发生生一次以上上。经常出现,,每周发生生一次以上上。重复出现,,每月发生生一次以上上。相对很少出出现,每年年发生一次次以上。1-10年年发生一次次以上不可能出现现,10年年发生一次次或更少。。292.质量风险管管理的程序序和方法风险可监测测性(D)评级标准准:分数64321级别非常高高中等低描述监控点被忽忽视,或可可能无法被被检测(至至今没有技技术解决方方案)未按要求进进行监控和和检测。做到人工监监控和检测测,但不完完全符合要要求。按要求做到到人工监测测,采用某某种统计学学过程控制制,且产品品最终经过检测。。采用某种过过程实时监监控技术,,系统失效效可立即报报警或纠正正。2.质量风险管管理的程序序和方法风险可接受受标准的制制定(供参参考):患者危害/严重性发生频率/可能性可监测性=中等(3),无质量原原因引起的的伤害=中间值(3),1年出现一次次以上=中间值(3),有人工监监测但不够够满意这样便得出出最低可接接受标准3x3x3=27。即:认为无无质量原因因引起的患患者损害((如包装问问题)一年年出现一次以上,且且有一定程程度的人工工监控,经经风险管理理小组讨论论认为这样的风险监监控水平是是可以接受受的。而高高于这一可可接受标准准的风险必须采取措措施以使风风险降低到到这个标准准之下。303.生产现场的的GMP管理现场管理管管什么?现场管理的的目的是提提高产品质质量和工艺艺稳定性,,是QA体系的一部部分。首先要做对对的事情,,再把事情情做对。我我们做的一一切不是做做给检查员看的,尽尽量不做或或少做摆样样子、应付付GMP条款的事情情。所谓“对的事情”就是通过风风险评估确确定的需要要控制的风风险,质量量风险险管管理理是是关关键键。。现场场管管理理不不等等于于现现场场监监控控,,监监控控只只是是管管理理的的一一部部分分。。除除了了监监控控之之外,,QA应制制定定和和不不断断完完善善操操作作规规程程、、现现场场记记录录和和报报告告制制度度,,通通过过质量量回回顾顾分分析析、、偏偏差差调调查查和和监监控控报报告告不不断断发发现现新新的的问问题题,,采采取取新新的措措施施,,从从而而不不断断完完善善QA体系系。。313.生产产现现场场的的GMP管理理生产产管管理理的的常常见见误误区区和和问问题题::对生生产产工工艺艺过过程程中中影影响响产产品品质质量量的的因因素素缺缺少少统统一一明明确确的的认认识识,,一一些关关键键操操作作缺缺少少监监控控措措施施或或监监控控不不足足生产产现现场场管管理理的的整整改改计计划划依依赖赖于于GMP的检检查查或或审审计计为了了应应付付GMP条款款搞搞形形式式主主义义,,例例如如::仓库库库库房房的的灭灭蚊蚊灯灯,,一一项项没没有有控控制制标标准准的的控控制制措措施施,,也也没没有有措措施有有效效性性的的跟跟踪踪和和分分析析认为为每每个个车车间间都都要要配配备备QA监监督督员员,,但但并并未未明明确确其其职职责责,,也也缺缺少监监控控报报告告制制度度,,有有的的企企业业QA监监督督员员不不属属于于质质量量部部门门领领导导,,而属属于于生生产产管管理理人人员员现场场QA人员员的的设设置置不不合合理理,,缺缺少少QA监督督不不行行,,但但也也不不是是说说QA人员越越多多越越好好323.生产产现现场场的的GMP管理理生产产管管理理的的常常见见误误区区和和问问题题((续续))::对生生产产现现场场发发现现的的问问题题和和监监控控措措施施的的有有效效性性缺缺少少回回顾顾性性跟跟踪踪评评价价对经经验验和和知知识识缺缺少少系系统统的的管管理理,,缺缺少少生生产产现现场场监监控控报报告告,,很很多多生生产和和质质量量管管理理会会议议形形成成的的决决议议、、论论证证和和报报告告没没有有形形成成文文件件对人人员员表表现现和和培培训训中中出出现现的的问问题题没没有有报报告告制制度度,,人人员员在在生生产产过过程程中出出现现的的操操作作失失误误或或违违反反SOP的情情况况以以惩惩罚罚为为主主,,很很多多偏偏差差没没有有上报报企业业缺缺少少良良好好的的质质量量文文化化,,部部门门之之间间缺缺少少沟沟通通和和合合作作,,相相互互推推脱脱责任任,,难难以以制制定定有有效效的的整整改改计计划划,,或或计计划划的的实实施施不不顺顺畅畅333.生产产现现场场的的GMP管理理QA的职职责责是是对对生生产产现现场场进进行行监监控控,,及及时时发发现现、、调调查查和和处处理影影响响产产品品质质量量和和生生产产工工艺艺稳稳定定性性的的问问题题和和不不良良趋趋势势,,不不断完完善善质质量量保保证证体体系系生产产工工艺艺规规程程的的制制定定要要严严格格遵遵循循注注册册批批准准,,要要对对所所有有影影响响产产品品质质量的的因因素素进进行行识识别别、、分分级级和和控控制制分析析每每个个岗岗位位操操作作的的质质量量风风险险和和对对人人员员的的要要求求,,确确定定人人员员标标准准和和上岗岗前前培培训训要要达达到到的的标标准准根据据风风险险评评估估明明确确药药品品生生产产的的关关键键步步骤骤和和关关键键操操作作,,确确定定现现场场监监控的的方方式式和和频频率率,,以以此此为为基基础础确确定定QA监控控人人员员的的数数量量和和职职责责建立立偏偏差差报报告告和和监监控控报报告告制制度度,,并并严严格格执执行行定期期分分析析生生产产管管理理和和操操作作人人员员的的表表现现与与岗岗位位要要求求的的差差距距,,制制定定继继续培训的计划划,并监督实实施343.生产现场的GMP管理生产部门对生生产现场的管管理职责是::严格按照规定定的工艺规程程、岗位操作作规程完成生生产指令中下下达的生产任务严格实施人员员上岗前的培培训和上岗批批准,按照绩绩效管理制度度核查和记录人员的的操作表现,,与QA共同制定人员员继续培训的的方案对关键工艺步步骤和关键操操作进行控制制,可按流程程进行横向和和纵向监督对生产设备和和公用设备的的清洁、使用用、维护和运运行实施严格格的管理强化物料使用用前的核查、、储存和转运运的管理对生产环境进进行维护、清清洁和监控,,防止出现可可能的污染、、混淆和差错准确、及时地地记录生产运运行情况,发发现异常情况况及时报告353.生产现场的GMP管理加强风险沟通通,包括要各各个部门之间间的沟通与协协调:生产部门与质质量部门的沟沟通与协调研发部门与生生产、质量部部门的沟通与与协调人力资源部门门与质量部门门的沟通与协协调厂房基建和设设备采购部门门与生产、质质量部门的沟沟通与协调……363.生产现场的GMP管理生产现场管理理应以风险管管理为基础::制定风险管理理计划,并监监督实施制定合理的风风险评估程序序,起草相应应的SOP对相关人员进进行培训,掌掌握和灵活运运用风险评估估工具确定风险管理理团队的顾问问成员,定期期对已经评估估的风险进行行回顾分析选择一个产品品或剂型为突突破点,进行行风险评估,,取得经验后后推广到其他产品或或剂型所有相关部门门管理人员和和技术人员都都要积极参与与到风险评估估活动中,为提高质质量和工艺的的稳定性共同同努力所有风险评估估和相关措施施都要有记录录和报告374.人员管理在药品生产管管理中,人员员操作对产品品质量的影响响是最不稳定的。相关的的影响因素包包括:知识水平(学学历、专业))工作经验能力(体力、、技能、智力力等)性格和性别身体状况情绪等因此,人员管管理是药品质质量保证体系系中最困难的的方面,但企业在这方面面的投入和重重视程度远远远不够。384.人员管理人员管理应加加入风险思考考:质量责任如何何分配,应避避免职责的空空缺和重叠生产操作中哪哪些是影响质质量的关键操操作,需要制制定监控措施施如何进行监控控,生产部门门自己控制还还是由QA监控如何对各种现现场操作和监监控信息的进进行记录、报报告、收集和和处理跨部门的各种种质量任务如如何执行和协协调394.人员管理谁是关键人员员?除了GMP指南上提到的的“至少应包括”的关键人员之之外,还有哪哪些岗位对药品质质量的影响最最大?建议通过风险险评估程序确确定每个岗位位的人员如何何影响产品质质量?如果操作出错错,影响的后后果是什么((严重性)??发生错误的可可能性有多大大(可能性))?谁来监监控,,如何何监控控(可可监测测性))?根据风风险排排序,,找出出哪些些岗位位是影影响产产品质质量的的关键键岗位位,在在这些岗位位工作作的人人员属属于企企业的的关键键人员员。40FMEA4.人员管管理针对人人员操操作对对产品品质量量的影影响进进行系系统的的风险险评估估:风险识识别::从生生产操操作流流程和和岗位位操作作规程程中识识别“什么可可能出出错?”风险分分析::每项项操作作如果果出错错会导导致什什么后后果??后果果的严严重性性、发生频频率和和可监监测性性如何何?风险评评定::哪些些操作作的风风险不不可接接受,,并将将其定定义为为关键键操作作风险控控制::制定定有针针对性性的操操作规规程、、岗位位人员员标准准、人人员上上岗前的培培训方方案和和评估估程序序,及及相应应的监监控方方案,,并确确认其其有效效性风险回回顾::定期期提交交生产产现场场监控控报告告(由由车间间管理理人员员和QA现场监督督员提提交))并归归档,,定期期评估估人员员差距距,找找出哪哪些人人员操操作差距的的风险险不可可接受受风险回回顾引引发的的风险险降低低措施施:根根据人人员差差距制制定有有针对对性的的继续培训训的计计划,,由人人力资资源部部实施施,QA监控4142风险评评估风险降降低回顾跟跟踪不接受受沟通:信息收集、评估、管理、调查、报告等工具:问卷表、管理结构图、鱼骨图、等建立岗岗位职职责和和人员员管理理体系系接受4.人员管管理QA应设置置专门门的岗岗位负负责人人员的的质量量保证证:人员数数量人员质质量标标准的的制定定人员表表现的的审查查和评评估培训计计划制制定和和执行行培训师师管理理培训效效果评评估人员偏偏差和和培训训偏差差相关文文件和和档案案管理理434.人员管管理人员数数量对对药品品质量量的影影响新版GMP第18条企业应当配配备足够数量并具有适当当资质(含含学历、培训和和实践经验验)的管理理和操作人人员……人员数量不不足会导致致质量目标标难以实现现人员数量是是否足够需需要验证或或确认是否有人员员承担偏差差调查或OOS调查查、产品质质量回顾、、CAPA评估等“计划外””的工作关键岗位是是否有备用用人员444.人员管理QA对人员质量量的管理::对所有关键键人员都要要制定可接接受标准::学历(知识识)经验(年限限)能力(体能能)在QA组织结构设设计和人力力资源管理理文件中,,要制定关关键岗位的的人员质量标准准和监控机机制。确认初始的的和持续的的培训计划划的适合性性:培训的内容容、方式和和方法评估培训的的效果(有有效性)正式上岗的的批准程序序454.人员管理完善的培训训体系是提提升人员质质量的关键键,培训体体系的完善善也应建立在在风险管理理的基础上上:风险识别::人员差距距(技能、、知识、意意识等)风险分析::差距的危危害分析风险评定::确定培训训需求和制制定培训计计划风险降低::实施有效效的培训((培训师、、培训方式式方法)结果输出::培训记录录、报告风险评价和和跟踪:培培训效果调调查和评估估此流程也可可代入ICHQ9的风险评估估程序(见见下图)46FMEA47风险评估风险降低回顾跟踪不接受沟通:信息收集、评估、培训师管理、调查、报告等工具:问卷表、管理结构图、鱼骨图、等培训计划制制定或修订订的启动接受4.人员管理通过差距分分析和风险险评估确定定培训需求求:对照岗位说说明书和人人员标准,,定期核查查和评估人人员质量::自我评估班组负责人人评估QA评估列出差距,,确定哪些些是风险最最大的人员员差距,起起草评估报报告,归纳出培训训需求此外,人人员因素素导致的的偏差,,需要通通过培训训纠正和和预防只有来自自于第一一线的实实际培训训需求才才能制定定有针对对性的培培训计划划,并对培培训实际际效果进进行评估估484.人员管理理影响培训训有效性性的主要要因素::培训师::应建立培培训师档档案:谁谁是培训训师、资资质、培培训记录录和评价价信息培训师的的培训((TTT):培培训的有有效期培训师的的培训效效果评价价培训的方方式方法法:宣讲灌输输式:当当前的主主流培训训方式一对一或或一对多多辅导((Coach)):经验验传授实际操作作培训((OJT):SOPs情景培训训:问题题解决或或案例讨讨论自我培训训:指定定目标自自学,e-learning跟班培训训:工厂厂学校、、培训师师跟随其他方式式:参观观、研讨讨会、客客户交流流等494.人员管理理培训的效效果评估估:第一层级级:参加加培训的的人数和和当场反反馈第二层级级:考试试的分数数第三层级级:培训训后的实实际效果果第四层级级:培训训所创造造的效益益第五层级级:培训训对企业业发展战战略和生生存的影影响504.人员管理理小结:人人员的监监督管理理要预先识识别人员员操作可可能发生生哪些错错误,进进行风险险分析确定关键键岗位、、关键人人员和关关键操作作,建立立培训和和监控措措施对人员操操作失误误或问题题应按偏偏差报告告,并进进行根本本原因调调查,针针对根本原原因制定定预防措措施定期进行行人员差差距分析析,将关关键差距距纳入培培训计划划,并监监督实施施要建立以以风险为为基础的的培训体体系,对对培训做做有效的的监督管管理,提提高培训的的针对性性和有效效性定期回顾顾关键岗岗位、关关键人员员和关键键操作的的范围,,标准适适合性和和监控措施施的有效效性,如如发现仍仍然存在在风险,,应制定定预防纠纠正措施施51525.厂房设施施设备的的确认、、改造与与维护厂房设施施设备的的确认::无论是验验证还是是确认,,都必须须要预先先设定可可接受标标准。因因此,厂厂房和关键键设备在在设计确确认之前前必须通通过正式式的风险险评估程程序识别别所有影响响GMP符合性和和产品质质量的关关键因素素,设定定控制范范围或控控制标准((URS)URS应形成正正式文件件,由质质量部门门负责人人签字批批准。厂厂房设施施设备的确认认必须符符合URS,如果需要对对URS进行修改应履履行正式的变更程序,并并重新评估风风险。特别是在厂房房的设计阶段段,应预留充充分的时间研研究制定URS,与GMP专家、工艺设设计专家合作作进行厂房的的“概念设计”。应确定再确认认周期,定期期评估厂房设设施设备的确确认状态。把GMP的符符合性设计到到厂房中5.厂房设施设备备的改造与维维护厂房设计和建建造前对URS的确认:根据人流、物物流、工艺流流等进行风险险分析,明确确对厂房设计计的设计需求,如::物流和人流减小污染昆虫的控制措措施防止混淆开放还是封闭闭型的设备洁净区还是隔隔离技术专用的或分立立的设施设备备……535.厂房设施设备备的改造与维维护厂房设计和确确认:通过危害分析析识别特定的的药品生产对对厂房设施的的要求,即关关键控制点(CCPs):对产品质量特特性的影响对生产工艺的的影响适合的评估工工具:工艺图流程图HACCPFMEA以下主要以口口服固体制剂剂生产厂房和和设备为例,,无菌制剂将将在第七部分中涉及及。545.厂房设施设备备的改造与维维护口服固体制剂剂厂房设计应应考虑到所有有潜在风险,,详细制定用户需求标准准(URS),例如:年产量和批产产量对厂房设设备的要求工艺流程和具具体的技术解解决方案专用设备或多多用途设备、、密闭设备或或开放设备、、一体化设备备或分立设备,及设设备的清洁验验证人流、物流,,及可能的交交叉污染原辅料配方比比例,物料、、中间产品的的存放空间每台设备所需需的体积、高高度和所需的的面积和空间间每个房间的定定义和需配套套的公共设施施资源空调净化系统统、压差和气气流组织粉尘污染和捕捕尘生产、质量操操作流程,如如取样、送检检、中间产品品的存储和输输送等……555.厂房设施设备备的改造与维维护口服固体制剂剂生产如何减减轻清洁验证证的压力:采用分立设备备的非专用厂厂房在变更产产品时较难通通过总残留量量不超过1/1000日剂量或总残残留小于10ppm的清洁验证标标准(图例)):565.厂房设施设备备的改造与维维护使用IBC系统生产口服服固体制剂,,与传统的分分立式设备相相比有明显优势势:提高生产能力力和产品质量量减少粉尘和交交叉污染风险险提高可追溯性性和过程控制制能力更容易符合清清洁验证要求求提高生产效率率、节约成本本其他备选的厂厂房设计理念念有:自动化控制系系统重力流系统分离走廊系统统巷导车搬运系系统575.厂房设施设备备的改造与维维护制药设备展会会上看到的国国产IBC系列设备:58595.厂房设施设备备的改造与维维护自动化控制系系统的示例((用条码系统统进行过程控控制):IBC清洗站站5.厂房设施设备备的改造与维维护重力流、巷导导车厂房系统统的示例:60615.厂房设施设备备的改造与维维护因此,在厂房房改造/重建过程中,,概念设计是是重要步骤::概念设计由GMP专家和资深设设计师承担,,应在深入沟沟通基础上细细化企业的URS,并在厂房的的概念设计中中得以实现。。A.概念设计:设设计师是GMP专家和工艺专家家,深入与企业沟沟通时间资金AAB.施工设计::设计院的设计计团队将概念设计计细化,转化成施施工图BBC.厂房建设::按照设计施工工,企业监督,做做安装确认、运行行确认CC问题:中国国95%以上的制药药厂房设计计中没有概概念设计阶阶段。5.厂房设施设设备的改造造与维护厂房设施设设备的维护护:预防性维护护是按照预预先制定的的程序对厂厂房设施设设备采取的的常规维修保养措施施。非预防性维维护源自于于生产过程程中发现的的设备故障障或不良趋趋势,应按照偏差调调查程序对对根本原因因进行调查查,并进行行风险评估估,必要时应制定相相应的预防防纠正措施施(预防性性维护措施施),并对对其有效性进行跟踪踪和审核。。定期评估生生产运行过过程中的质质量风险,,有些生产产操作中的的识别的风险源自于于厂房设备备的不完善善,可通过过厂房设施施设备的改改造提升生产工艺的的稳定性和和产品质量量的稳定性性。625.厂房设施设设备的改造造与维护小结:厂房房设施设备备现场管理理中常见的的问题由于厂房设设计过程中中对URS的认识不全全面,导致致在药品生生产的现场管理中出出现硬伤缺少定期的的设备状态态回顾,及及设备的再再验证/确认的计划划在生产运行行中,对出出现的设备备设施故障障不报告,,或没有记记录设备不具备备的可验证证性或无法法通过验证证,例如关关键的难清清洗部位无法拆卸清清洗,分立立的设备难难以通过清清洁验证等等设施设备缺缺少状态标标识或标识识不明确缺少预防性性维修计划划,或与设设备服务商商签订的技技术协议不不符合要求636.仓储与物料料管理要对物料进进行分类,,以便区别别管理:核心物料::具有生物物活性的原原料药关键物料::起始物料料、与药品品接触的包包装材料普通固体物物料:普通通化学物质质有机溶剂::同时可能能是易燃易易爆物料特殊物料::易燃易爆危危险品高毒性、高高敏感性、、高活性受控物料::标签说明书书、文字包包装材料退货和不合合格品646.仓储储与与物物料料管管理理关键键物物料料::原原料料药药、、部部分分辅辅料料和和内内包包装装材材料料为什什么么关关键键??((以以片片剂剂为为例例))对含含量量和和杂杂质质含含量量的的影影响响主要要取取决决于于原原料料药药((核核心心物物料料))对含含量量均均一一度度的的影影响响对原原料料药药分分散散度度有有影影响响的的部部分分辅辅料料对生生物物利利用用度度的的影影响响原料料药药::粉粉体体性性质质、、晶晶型型辅料料::特特殊殊理理化化性性质质,,影影响响溶溶出出度度包装装材材料料的的影影响响密闭闭度度//透透气气性性::微微生生物物污污染染、、光光照照、、氧氧化化、、受受潮潮656.仓储储与与物物料料管管理理物料料供供应应商商的的管管理理::对关关键键物物料料的的供供应应商商应应执执行行严严格格的的风风险险管管理理程程序序。。运用用风风险险管管理理程程序序确确定定关关键键物物料料的的用用户户需需求求标标准准((URS),,作作为为选择择合合格格供供应应商商的的标标准准。。对关关键键物物料料的的质质量量检检测测项项目目和和方方法法进进行行风风险险评评估估,,并并与与供供应应商商签签订质质量量协协议议,,确确定定各各自自的的质质量量责责任任。。应定定期期对对关关键键物物料料供供应应商商进进行行现现场场审审计计,,根根据据风风险险分分析析制制定定现现场场审核核表表,,并并对对现现场场审审计计员员进进行行有有效效的的培培训训。。对关关键键物物料料应应定定期期进进行行质质量量回回顾顾分分析析,,考考察察质质量量稳稳定定性性,,如如发发现现异常常趋趋势势,,应应及及时时调调查查,,必必要要时时应应对对供供应应商商进进行行现现场场审审计计。。666.仓储与与物料料管理理关键物物料的的风险险管理理:风险识识别::根据据制剂剂的特特殊技技术要要求制制定关关键物物料的的“用户标标准”风险评评估::收集集资料料,评评估潜潜在风风险,,收集集的资资料包包括供应商商资质质证明明文件件质量标标准与与URS的的差距距供应商商现场场GMP审审计报报告((起草草风险险为基基础的的审核核清单单)其他::如原原料药药杂质质档案案风险评评定::供应应商的的批准准或否否决风险降降低::关键键项目目的检检测,,增加加备用用供应应商等等风险接接受::合格格供应应商目目录的的发放放风险审审核::建立立供应应商档档案,,定期期对关关键物物料进进行质质量回回顾审审核676.仓储与与物料料管理理仓储的的现场场管理理,包包括以以下内内容::物料的的接收收:接接收环环境、、物料料核查查和清清洁、、物料料接收收档案案物料的的储藏藏环境境:温温、湿湿度控控制,,昆虫虫和啮啮齿动动物的的控制制,控控制措施的的有效效性评评估,,相关关设备备的性性能确确认问问题,,门窗窗的管管理物料的的分区区存放放:注注意高高敏感感药物物的隔隔离存存放问问题物料的的标识识:标标识应应跟随随每一一个包包装物料的的取样样:取取样环环境和和捕尘尘存在在的问问题物料的的发放放:称称重的的问题题仓储信信息的的记录录、归归档和和回顾顾:仓仓储信信息应应具备备可回回顾性性物料的的使用用和中中间产产品的的管理理:称称重和和配料料前的的审核核,中中间产产品的储存存环境境68//FMEA7.生产工工艺过过程控控制生产工工艺的的研发发:首先建建立产产品质质量目目标档档案((QTPP,QualityTargetProductProfile)识别药药品的的关键键质量量特性性(CQAs)研究原原辅料料成分分的质质量特特性选择一一种适适合的的生产产工艺艺,并并设置置关键键工艺艺参数数(CPPs)制定适适合的的质量量控制制战略略研发资资料向向生产产场地地转移移之后后,应应进一一步研研究生生产过过程中中可能能对药品CQAs产生影影响的的所有有潜在在因素素。前期研研发对对工艺艺参数数变化化对产产品质质量影影响的的认识识越充充分、、越深入入,生生产过过程中中产生生的工工艺偏偏差和和变更更就越越少。。6970风险评评估风险降降低回顾跟跟踪不接受受沟通:知识经验信息收集共享、评估、调查、报告等工具:问卷表、工艺图、设计图、鱼骨图、等药品研研发项项目的的启动动接受7.生产工工艺过过程控控制应建立立不断断提高高工艺艺控制制水平平的机机制::工艺投投入生生产运运行之之后,,应定定期对对进行行回顾顾分析析或产产品质质量回回顾分析,,发现现生产产工艺艺过程程存在在的问问题和和不良良趋势势采用各各种质质量控控制数数据的的偏离离度,,如采采用工工艺能能力指指数((Cpk)计算工工艺稳稳定性性,运运用6σ管理产产品的的质量量稳定定性要对关关键控控制参参数与与中间间产品品和产产品质质量的的关联联系进进行分分析每一次次质量量回顾顾应回回顾上上一次次质量量回顾顾中制制定的的整改改措施施有效效性和已接接受的的残留留风险险717.生产工工艺过过程控控制工艺能能力指指数,,Cp:接受限限度UCL-LCL6σ*Cp=3sigma:6sigma:工艺能能力Cp=Cp==1=2=6σ*6σ*12σ*6σ*σ*:是计计算出出的工工艺标标准差差72/59孙悦平平sunyueping@73/597.生产工工艺过过程控控制工艺能能力指指数,,Cpk:UCL-xCpk=3σnUCL:控制限限度的的上限限x:可接接受限限度,,目标标值的的平均均值σn:是计计算出出的工工艺标标准差差的50%Cpk可显示示工艺艺平均均值与与目标标值的的接近近程度度孙悦平平sunyueping@74/591.工艺显显示出出严重风风险,未得得到控控制2.工艺未完全全受控控,但符合合可接接受限限度3.工艺处处于良良好的的受控状态态,产品品稳定地达到到高质质量UCLNLCLUCLNLCLUCLNLCL7.生产工工艺过过程控控制工艺控制制的目标标和结果果:7.生产工艺艺过程控控制工艺受控控的状态态大多数点点落入中中心线附附近(68%的点在一一个σ以内))很少的点点落入控控制限度度附近(5%的点处于于第三个个σ内))点在平均均值在平平均值两两侧应达达到平衡衡点应经常常跨越平平均线((如果总总是处于于一侧则则形成趋趋势)点应为随随机性表表现方式式(没有趋趋势、循循环、聚聚集)孙悦平sunyueping@75/597.生产工艺艺过程控控制小结:工工艺验证证中存在在的问题题:很多企业业缺少验验证总计计划(VMP),或在在VMP中没有列列出验证证对象和可接接受标准准的清单单,没有有明确验验证要达达到的目目标在三批工工艺验证证之前,,没有对对工艺影影响因素素进行充充分的研研究不能及时时发现和和改进生生产工艺艺中存在在的问题题和不良良趋势,,长期延延续落后的的工艺控控制规程程研发部门门与生产产、质量量部门缺缺少沟通通和合作作,缺少少提升工工艺控制制水平的机机制缺少质量量风险意意识和质质量风险险的评估估程序,,该控制制的没有有控制,,而在不该该控制的的影响却却投入大大量资源源……768.药品生产产环境的的控制为什么需需要对药药品生产产环境进进行控制制?根据美国国药典一一份对注注射剂无无菌指标标的相关关测试报报告可以以看到::注射剂药药品的无无菌不合合格对于于患者是是致命的的,任何何一支不不合格注注射剂都可可使患者者产生热热原反应应,如抢抢救不及及时就能能导致患患者死亡亡现行国家家药典规规定检验验20支合格就就可放行行!6万支/批产品品中真实的不不合格率率1%5%15%30%从20支支检测中中发现不不合格品的概概率18.2%64.2%96.1%99.9%从40支支检测中中发现不不合格品的概概率33.1%87.2%99.8%100%77778.药品生产产环境的的控制污染物从从何而来来?外部空气气中的尘尘埃颗粒粒操作人员员产生的的污染物物:外部皮肤肤的脱屑屑(每天天24小小时都在在进行着着)0.3或或更大的的皮屑颗颗粒会以以每分钟钟10万万到1000万万的速率率脱落一个人的的走动每每分钟会会释放5000个细菌菌,打一一次喷嚏嚏会产生生100万万个细菌菌生产工艺艺本身也也可以产产生污染染,例如如设备油油漆,皮皮带驱动动,润滑滑油等交叉污染染是污染染的一种种特殊类类型788.药品生产产环境的的控制污染源::物理包装材料料(内包包装材料料,外包包装材料料)设施/设设备/仪仪器厂房化学物质质起始物料料,设备备微生物受控的或或分级的的区域人员/操操作者((头发/行为))水(原水水/纯化化水/注注射用水水)79808.药品生产产环境的的控制为什么要要控制尘尘埃颗粒粒?病毒(0,006µmto0,03µm)尘埃颗粒粒(0,5µmto500µµm)尘埃是微微生物的携带者者细菌(0,2µmto2µµm)典型的尘尘埃颗粒粒与细菌菌、病毒毒的尺寸寸关系+++++++
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