丙戊酸缓释片在神经、精神科的应用进展课件

丙戊酸缓释片在神经、精神科的应用进展湖南省脑科医院郭田生2008.8.8丙戊酸缓释片在神经、精神科的应用进展湖南省脑科医院一、前言

丙戊酸盐（即其钠盐和镁盐)，1997年我国试制成功。

1963年由法国首次证实丙戊酸钠有抗癫痫作用，并逐渐作为抗癫痫药而广泛应用于临床。丙戊酸盐作为一类心境稳定剂，在精神科应用更加广泛，对其临床应用其他的研究也日益增多。一、前言丙戊酸盐（即其钠盐和镁盐)，1997年一、前言

本讲座主要介绍丙戊酸镁缓释片在神经精神科的临床应用进展。与丙戊酸盐（即其钠盐和镁盐)普通片相比，丙戊酸镁缓释片具有服药次数少(1～2次/d)、临床疗效好、副作用较少等优点。一、前言本讲座主要介绍丙戊酸镁缓释片在神经精神二、在神经科临床的应用进展1.治疗癫痫A．丙戊酸镁做为一种广谱抗癫痫药，用于各种癫痫的治疗，是癫痫大发作、精神运动性发作、失神发作、肌痉挛性发作的首选药。丙戊酸镁缓释片常规剂量成人750～1500mg/日，儿童20～50mg/(kg.d).二、在神经科临床的应用进展1.治疗癫痫二、在神经科临床的应用进展B.治疗难治性癫痫方案一：丙戊酸镁缓释片＋卡马西平＋＋方案二：丙戊酸镁缓释片＋拉莫三嗪＋＋＋原理：⑴丙戊酸是卡马西平、拉莫三嗪的肝药物代谢酶抑制剂，导致卡马西平、拉莫三嗪的血药浓度增加。⑵丙戊酸与卡马西平、拉莫三嗪合用，药效相加。

药动学、药效学协同作用，疗效增加。二、在神经科临床的应用进展B.治疗难治性癫痫二、在神经科临床的应用进展2．治疗偏头痛预防性治疗:心得安、丙戊酸镁缓释片、阿米替林为药物治疗的三大支柱。推荐方案：丙戊酸镁缓释片0.5qd(早餐后)+阿米替林25~50mgqn(睡前服)。二、在神经科临床的应用进展2．治疗偏头痛三、在精神科临床的应用进展1、精神分裂症丙戊酸镁缓释片合并氯氮平治疗难治性精神分裂症有一定疗效，见效快，1～2周起效，2～3个月已有显著效果。靶症状与适应症：①不仅对阳性症状有效，对阴性症状也有效活因子，治疗前后减分显著，②年龄越小（＜22岁）效果越好，有效率为56.25％。③对敌对因子疗效好、有暴力或攻击行为的精神分裂症患者或脑电图有异常者治疗有效，④可有效干预精神分裂症的自杀。三、在精神科临床的应用进展1、精神分裂症三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍丙戊酸盐是一种心境稳定剂，具有抗躁狂和抗抑郁作用，主要用于急性躁狂和双相障碍的治疗和预防。临床发现:①治疗急性躁狂/混合状态有效；②治疗急性双相抑郁/混合抑郁有效；③减少躁狂和抑郁复发的频率和严重性；④不恶化躁狂抑郁，不引起心境快速循环发作。丙戊酸镁缓释片做为心境稳定剂疗效更好。三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍2.1躁狂症丙戊酸盐的治疗显效率为92.3％和卡马西平、锂盐3种药物间效果没有差异。对锂盐混合性躁狂症和快速循环型疗效不佳者丙戊酸也有效。三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍2.2双相障碍丙戊酸盐是治疗双相障碍的首选药物之一，无论单用或合用锂盐及卡马西。对双相心境障碍伴有焦虑的躁狂症、快速循循环躁狂、锂盐治疗无效的躁狂有效，并有预防作用，可用于维持治疗。在治疗和预防快速循环发作方面均显示非常好的疗效（可达93％）。三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍2.3抑郁发作丙戊酸盐或其他心境稳定剂作为治疗抑郁一线用药，丙戊酸盐对双相抑郁效应为53%（锂盐、CBZ38%）;预防抑郁效应为76%，当然必要时应合并抗抑郁药及其他心境稳定剂治疗。抑郁发作应用丙戊酸盐的原因有：①抑郁症之中有一半为单相（50.7％）其余为双相（49.3％）。三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍三、在精神科临床的应用进展2.3抑郁发作②丙戊酸盐可以强化抗抑郁药的作用，在治疗难治性抑郁时，被称为“增效剂”，可以起到一定程度的抗抑郁效果；③防止或阻止抑郁相转向躁狂(有效预防疾病复发的作用)；④丙戊酸盐被认为是“可减少自杀”的药物，可预防抑郁的自杀、自伤、攻击破坏行为。三、在精神科临床的应用进展2.3抑郁发作三、在精神科临床的应用进展2.4、治疗喹硫平诱发的躁狂在原药喹硫平治疗剂量的基础上，加丙戊酸镁缓释片0.75/d（0.25qd+0.5qn）。三、在精神科临床的应用进展2.4、治疗喹硫平诱发的躁狂三、在精神科临床的应用进展3、行为障碍控制攻击行为

这方面的报道很多，主要有：疾呆；器质性脑综合征；精神发育迟滞；与攻击行为有关的精神疾病，如精神分裂症；物质滥用等。丙戊酸盐联合抗精神病药对治疗冲动性攻击的疗效最确切。其机制与抗抽搐药增加GABA能，抑制过度兴奋有关。三、在精神科临床的应用进展3、行为障碍三、在精神科临床的应用进展3、行为障碍改善阿尔茨默病类躁狂症状阿尔茨默病患者伴有情感性特征的激越、冲动、攻击、敌意、情绪不稳及其它的类躁狂症状，特别是应用抗精神病药治疗无反应或不能耐受者。丙戊酸镁对老年患者安全范围较大。三、在精神科临床的应用进展3、行为障碍三、在精神科临床的应用进展4、惊恐障碍丙戊酸盐治典型、非典型及其他药物治疗无效的惊恐障碍患者明显有效。5、迟发性运动障碍丙戊酸能抑制GABA降解酶，从而使脑内GABA含量上升，抑制DA能系统功能亢进，使其好转甚至获愈。丙戊酸治疗锥体外系反应也有良效。三、在精神科临床的应用进展4、惊恐障碍丙戊酸盐治典型、三、在精神科临床的应用进展6、洒精及安定类戒断丙戊酸能改善酒精中毒患者的戒断综合征及安定类的撤药综合征，如对其焦虑、易怒、冲动、攻击等靶症状有效，50％的患者全面改善。三、在精神科临床的应用进展6、洒精及安定类戒断三、在精神科临床的应用进展7、创伤后应激障碍

创伤后应激障碍中睡眠障碍如失眠和噩梦通常对抗抑郁药物反应不良，抗惊厥药物常可用来加速睡眠，治疗后大部分患者（77％）睡眠时间有中度以上的改善，噩梦频率明显降低，对战争有关的创伤后应激障碍有效。三、在精神科临床的应用进展7、创伤后应激障碍

四、药代动力学

丙戊酸盐口服在胃肠吸收迅速完全，生物利度99.56％

普通片缓释片达峰浓度Cmax

51.42±4.8ug/ml29.9±4.6ug/ml达峰时间Tmax

2.3±1.0h14.0±6.5h生物半衰期T1/2

17.0±4.3h17.0±4.h丙戊酸盐有5种活性代谢产物生物半衰期T1/240～72h。血浆蛋白结合率高达85~95%。分布：在肝、肾、脑组织等中，脑液内的浓度为血浆中浓度的10%。

四、药代动力学

丙戊酸盐口服在胃肠吸收迅速完全，生物利度四、药代动力学

代射与排泄：主要经肾排出，部分由肝代射，能通过胎盘，能分泌入乳汁（浓度为母体血药浓度的3%）。药物相互作用：

①VPA是肝药酶抑制剂，可使其它由药酶代谢的血药水平升高，可升高苯妥英钠、苯巴比妥和TCAS血浓度。②与肝药酶诱导剂如CBZ合用，VPA代谢加快，最终血药浓度减少。③药酶抑制剂如氟西汀可升高VPA浓度。④与氯硝安定合用加重癫痫失神小发作。四、药代动力学

五、药理学

VPA的抗癫痫作用机制：

目前主要认为是通过升高脑内GABA抑制性递质来实现。抑制GABA转氨酶（GABA-T）、琥珀酸半醛脱氢酶（SSAD）等GABA降解酶GABA升高。五、药理学

VPA的抗癫痫作用机制：五、药理学

VPA的心境稳定作用机制

1.抗躁狂：拟5-HT能，通过阻断钠通道增加GABA能，抑制腺苷酸环化酶。

2.双相抑郁发作：双相抑郁病人5-HT能、GABA能低下，VPA增加5-HT能、GABA能，双相抑郁缓解。

3.快速循环：腺苷酸环化酶系统功能亢进，甲状腺功能低下。VPA抑制腺苷酸环化酶，不抑制甲状腺功能，对快速循环发作有效率高达93％；锂盐抑制腺苷酸环化酶，抑制甲状腺功能，对快速循环发作有效率仅20%。五、药理学

VPA的心境稳定作用机制六、常用剂量及方法丙戊酸缓释片剂量须个体化，应采取递增剂量常用量：体重15mg/kg.d或成人0.5～1.25/d，最大量不超过30mg/kg.d或成人不超过2.0/d，服法（经验之谈）：若成人0.5/d（晚餐后1小时）一次服用；若成人0.75/d，分2次服(早餐时0.25，晚餐后1小0.5)；若成人1.0/d，分2次服(早餐时0.5，晚餐后1小时0.5）；若成人1.25/d，分2次服(早餐时0.5，晚餐后1小时0.75)。

慎用：6岁以下儿童，本品可蓄积在发育的骨骼内。六、常用剂量及方法丙戊酸缓释片剂量须个体化，应采取递增剂量七、不良反应及处理1.胃肠道症状常有恶心、呕吐、腹泻便秘等，多出现在治疗开始时，症状通常可在数天内消失，不需停止治疗。2.肝功能异常可有SGPT升高，发生肝炎，多数属可逆性，多在治疗6个月内出现，对伴有其它生化异常需要停止治疗及保肝治疗。3.神经系统副作用有困倦、头晕、复视、共济失调等。七、不良反应及处理1.胃肠道症状常有恶心、呕吐、腹泻便秘等，七、不良反应及处理4、血液系统可出现凝血时间延长，白细胞减少、纤维蛋白原减少，淋巴细胞减少、凝血因子下降，血小板减少等，与药物的剂量和服用时间有关，停止后即可恢复。七、不良反应及处理4、血液系统可出现凝血时间延长，白细胞减少七、不良反应及处理5、畸形：1～2％的胎儿发生神经管缺陷，因此妊娠头3个月，确受丙戊酸影响的孕妇，用诊断性超声和羊水检查评估胎儿的状况是可取的。预防：在最初妊娠的25天内开始补充叶酸0.4～4mg/d,持续3～4个月。七、不良反应及处理5、畸形：1～2％的胎儿发生神经管缺陷，因七、不良反应及处理6、雄激素过多的体征(如多毛、脱发、痤疮等)。7、女性多囊卵巢(PCO)、月经紊乱。8、体重增加。9、丙戊酸盐中毒后可引起严重神经系统后遗症，严重中毒无特殊治疗，早期用血液透析和血液灌注治疗后可完全恢复。七、不良反应及处理6、雄激素过多的体征(如多毛、脱发、痤疮

Thankyou!

丙戊酸缓释片在神经、精神科的应用进展湖南省脑科医院郭田生2008.8.8丙戊酸缓释片在神经、精神科的应用进展湖南省脑科医院一、前言

丙戊酸盐（即其钠盐和镁盐)，1997年我国试制成功。

1963年由法国首次证实丙戊酸钠有抗癫痫作用，并逐渐作为抗癫痫药而广泛应用于临床。丙戊酸盐作为一类心境稳定剂，在精神科应用更加广泛，对其临床应用其他的研究也日益增多。一、前言丙戊酸盐（即其钠盐和镁盐)，1997年一、前言

本讲座主要介绍丙戊酸镁缓释片在神经精神科的临床应用进展。与丙戊酸盐（即其钠盐和镁盐)普通片相比，丙戊酸镁缓释片具有服药次数少(1～2次/d)、临床疗效好、副作用较少等优点。一、前言本讲座主要介绍丙戊酸镁缓释片在神经精神二、在神经科临床的应用进展1.治疗癫痫A．丙戊酸镁做为一种广谱抗癫痫药，用于各种癫痫的治疗，是癫痫大发作、精神运动性发作、失神发作、肌痉挛性发作的首选药。丙戊酸镁缓释片常规剂量成人750～1500mg/日，儿童20～50mg/(kg.d).二、在神经科临床的应用进展1.治疗癫痫二、在神经科临床的应用进展B.治疗难治性癫痫方案一：丙戊酸镁缓释片＋卡马西平＋＋方案二：丙戊酸镁缓释片＋拉莫三嗪＋＋＋原理：⑴丙戊酸是卡马西平、拉莫三嗪的肝药物代谢酶抑制剂，导致卡马西平、拉莫三嗪的血药浓度增加。⑵丙戊酸与卡马西平、拉莫三嗪合用，药效相加。

药动学、药效学协同作用，疗效增加。二、在神经科临床的应用进展B.治疗难治性癫痫二、在神经科临床的应用进展2．治疗偏头痛预防性治疗:心得安、丙戊酸镁缓释片、阿米替林为药物治疗的三大支柱。推荐方案：丙戊酸镁缓释片0.5qd(早餐后)+阿米替林25~50mgqn(睡前服)。二、在神经科临床的应用进展2．治疗偏头痛三、在精神科临床的应用进展1、精神分裂症丙戊酸镁缓释片合并氯氮平治疗难治性精神分裂症有一定疗效，见效快，1～2周起效，2～3个月已有显著效果。靶症状与适应症：①不仅对阳性症状有效，对阴性症状也有效活因子，治疗前后减分显著，②年龄越小（＜22岁）效果越好，有效率为56.25％。③对敌对因子疗效好、有暴力或攻击行为的精神分裂症患者或脑电图有异常者治疗有效，④可有效干预精神分裂症的自杀。三、在精神科临床的应用进展1、精神分裂症三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍丙戊酸盐是一种心境稳定剂，具有抗躁狂和抗抑郁作用，主要用于急性躁狂和双相障碍的治疗和预防。临床发现:①治疗急性躁狂/混合状态有效；②治疗急性双相抑郁/混合抑郁有效；③减少躁狂和抑郁复发的频率和严重性；④不恶化躁狂抑郁，不引起心境快速循环发作。丙戊酸镁缓释片做为心境稳定剂疗效更好。三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍2.1躁狂症丙戊酸盐的治疗显效率为92.3％和卡马西平、锂盐3种药物间效果没有差异。对锂盐混合性躁狂症和快速循环型疗效不佳者丙戊酸也有效。三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍2.2双相障碍丙戊酸盐是治疗双相障碍的首选药物之一，无论单用或合用锂盐及卡马西。对双相心境障碍伴有焦虑的躁狂症、快速循循环躁狂、锂盐治疗无效的躁狂有效，并有预防作用，可用于维持治疗。在治疗和预防快速循环发作方面均显示非常好的疗效（可达93％）。三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍2.3抑郁发作丙戊酸盐或其他心境稳定剂作为治疗抑郁一线用药，丙戊酸盐对双相抑郁效应为53%（锂盐、CBZ38%）;预防抑郁效应为76%，当然必要时应合并抗抑郁药及其他心境稳定剂治疗。抑郁发作应用丙戊酸盐的原因有：①抑郁症之中有一半为单相（50.7％）其余为双相（49.3％）。三、在精神科临床的应用进展2、情感性障碍三、在精神科临床的应用进展2.3抑郁发作②丙戊酸盐可以强化抗抑郁药的作用，在治疗难治性抑郁时，被称为“增效剂”，可以起到一定程度的抗抑郁效果；③防止或阻止抑郁相转向躁狂(有效预防疾病复发的作用)；④丙戊酸盐被认为是“可减少自杀”的药物，可预防抑郁的自杀、自伤、攻击破坏行为。三、在精神科临床的应用进展2.3抑郁发作三、在精神科临床的应用进展2.4、治疗喹硫平诱发的躁狂在原药喹硫平治疗剂量的基础上，加丙戊酸镁缓释片0.75/d（0.25qd+0.5qn）。三、在精神科临床的应用进展2.4、治疗喹硫平诱发的躁狂三、在精神科临床的应用进展3、行为障碍控制攻击行为

这方面的报道很多，主要有：疾呆；器质性脑综合征；精神发育迟滞；与攻击行为有关的精神疾病，如精神分裂症；物质滥用等。丙戊酸盐联合抗精神病药对治疗冲动性攻击的疗效最确切。其机制与抗抽搐药增加GABA能，抑制过度兴奋有关。三、在精神科临床的应用进展3、行为障碍三、在精神科临床的应用进展3、行为障碍改善阿尔茨默病类躁狂症状阿尔茨默病患者伴有情感性特征的激越、冲动、攻击、敌意、情绪不稳及其它的类躁狂症状，特别是应用抗精神病药治疗无反应或不能耐受者。丙戊酸镁对老年患者安全范围较大。三、在精神科临床的应用进展3、行为障碍三、在精神科临床的应用进展4、惊恐障碍丙戊酸盐治典型、非典型及其他药物治疗无效的惊恐障碍患者明显有效。5、迟发性运动障碍丙戊酸能抑制GABA降解酶，从而使脑内GABA含量上升，抑制DA能系统功能亢进，使其好转甚至获愈。丙戊酸治疗锥体外系反应也有良效。三、在精神科临床的应用进展4、惊恐障碍丙戊酸盐治典型、三、在精神科临床的应用进展6、洒精及安定类戒断丙戊酸能改善酒精中毒患者的戒断综合征及安定类的撤药综合征，如对其焦虑、易怒、冲动、攻击等靶症状有效，50％的患者全面改善。三、在精神科临床的应用进展6、洒精及安定类戒断三、在精神科临床的应用进展7、创伤后应激障碍

创伤后应激障碍中睡眠障碍如失眠和噩梦通常对抗抑郁药物反应不良，抗惊厥药物常可用来加速睡眠，治疗后大部分患者（77％）睡眠时间有中度以上的改善，噩梦频率明显降低，对战争有关的创伤后应激障碍有效。三、在精神科临床的应用进展7、创伤后应激障碍

四、药代动力学

丙戊酸盐口服在胃肠吸收迅速完全，生物利度99.56％

普通片缓释片达峰浓度Cmax

51.42±4.8ug/ml29.9±4.6ug/ml达峰时间Tmax

2.3±1.0h14.0±6.5h生物半衰期T1/2

17.0±4.3h17.0±4.h丙戊酸盐有5种活性代谢产物生物半衰期T1/240～72h。血浆蛋白结合率高达85~95%。分布：在肝、肾、脑组织等中，脑液内的浓度为血浆中浓度的10%。

四、药代动力学

丙戊酸盐口服在胃肠吸收迅速完全，生物利度四、药代动力学

代射与排泄：主要经肾排出，部分由肝代射，能通过胎盘，能分泌入乳汁（浓度为母体血药浓度的3%）。药物相互作用：

①VPA是肝药酶抑制剂，可使其它由药酶代谢的血药水平升高，可升高苯妥英钠、苯巴比妥和TCAS血浓度。②与肝药酶诱导剂如CBZ合用，VPA代谢加快，最终血药浓度减少。③药酶抑制剂如氟西汀可升高VPA浓度。④与氯硝安定合用加重癫痫失神小发作。四、药代动力学

五、药理学

VPA的抗癫痫作用机制：

目前主要认为是通过升高脑内GABA抑制性递质来实现。抑制GABA转氨酶（GABA-T）、琥珀酸半醛脱氢酶（SSAD）等GABA降解酶GABA升高。五、药理学

VPA的抗癫痫作用机制：五、药理学

VPA的心境稳定作用机制

1.抗躁狂：拟5-HT能，通过阻断钠通道增加GABA能，抑制腺苷酸环化酶。

2.双相抑郁发作：双相抑郁病人5-HT能、GABA能低下，VPA增加5-HT能、GABA能，双相抑郁缓解。

3.快速循环：腺苷酸环化酶系统功能亢进，甲状腺功能低下。VPA抑制腺苷酸环化酶，不抑制甲状腺功能，对快速循环发作有效率高达93％；锂盐抑制腺苷酸环化酶，抑制甲状腺功能，对快速循环发作有效率仅20%。五、药理学

VPA的心境稳定作用机制