不同口服剂量氟康唑预防新生儿重症监护室高危患儿真菌感染临床观察

不同口服剂量氟康唑预防新生儿重症监护室高危患儿真菌感染临床观察翁小红;王三南;尚尔宁;唐莲ObjectiveToevaluatetheeffectofprophylaxisadministrationoffluconazolebyoralwithtwofrequently-useddosesinpreventingfungalinfectioninNICU.Methods125patientsusedFluconazoletopreventfungalinfectionfromApril2014toOctober2015inNICUofourhospitalwereselectedanddividedintogroupA(n=56)andgroupB(n=69)accordingtodifferentdosage,groupA:3mg/kg,twiceaweek,groupB:6mg/kg,oncetwodays,for4weeks,collectrelatedinformationforstatisticalanalysis.ResultsAfterpreventivemedication,thefungalinfectionrateofgroupAwas5.36%,andthegroupBwas4.35%,thedifferenceshadnosta-tisticalsignificance(P>0.05);groupAwith10.71%incidenceoftransaminaseeleations,groupBwith18.84%incidenceoftransam-inaseeleations,ithadstatisticallydifference(P<0.05).ConclusionInNICUforhigh-riskchildrenpatientsusingsmalldoses,lowfrequencyoffluconazoletopreventfungalinfection,isamoreappropriatechoice.2种常用剂量预防新生儿重症监护室(NICU)高危患儿真菌感染的效果.方法选择20144201510NICU125ABA(563mg/kg2B6mg/kg14A5.36%,B4.35%(P>0.05);转氨酶升高发生率,A为10.71%,B组患儿为18.84%,两组比较,差异有统计学意义(P<0.05).结论NICU高危患儿小剂量、低频次使用氟康唑能有效预防真菌感染,且未出现耐药,不良反应少见且轻微,安全性高,但尚需更全面的研究进一步证实.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2017(026)008【总页数】4页(P29-32)【关键词】口服;氟康唑;预防;新生儿重症监护室;高危患儿;真菌感染;剂量选择【作者】翁小红;王三南;尚尔宁;唐莲【作者单位】江苏省苏州市立医院,江苏苏州215002;江苏省苏州市立医院,江苏苏州215002;江苏省苏州市立医院,江苏苏州215002;江苏省苏州市立医院,江苏苏州215002【正文语种】中文【中图分类】R969.4;R978.5近年来，新生儿真菌感染（fungalinfection）的发病率呈上升趋势，已成为新生儿重症监护室（NICU）院内感染的重要原因，直接威胁新生儿的生命健康。由于新生儿真菌感染临床表现不典型，早期诊断非常困难，如延误治疗病死率又很高。因此，许多NICU将预防性使用氟康唑作为防治新生儿真菌感染的重要手段[1－3但预防性用药不同于治疗性用药，为预防耐药，需严格筛选预防性使用对象、控制预防性使用剂量以及严密监测药品不良反应等。笔者前期已对苏州市立医院NICULogistic并绘制ROC曲线，结果显示，该院新生儿真菌感染／定植与侵袭性操作、广谱抗生素的使用密切相关，孕周小于32周、极低出生体质量儿真菌感染／定植的发生率明显增加。本研究中主要纳入该院2014年4月至2015年10月收住NICU，符合上述预防用药指征，使用氟康唑进行预防用药的高危患儿，研究氟康唑两种常用预防剂量（3mg／kg、每周2次，以及6mg／kg、隔日1次）的有效性和安全性，以进一步评估NICU使用小剂量氟康唑预防新生儿真菌感染的合理性，为NICU制订真菌防治政策提供一定参考。一般资料纳入标准：广谱抗生素应用超过7d[4]；医源性侵入性操作2次以上[5]；留置针保留7d以上[6]；胎龄小于32周[7]；体质量小于1500g[8]。符合以上任一条件即可纳入。本研究经医院医学伦理委员会批准，患儿家长均同意并自愿签署知情同意书。排除标准：近期使用过抗真菌药物；合并心、肝、肾或造血系统等功能障碍。20144201510A56490～3800g26～39；B69850～4800g27～401。方法患儿入院后均予原发病治疗及其他支持治疗，在此基础上，口服氟康唑片（扬子江药业集团有限公司，国药准字H1999015150mg）预防真菌感染。A3mg／kg2；B6mg／kg，隔日14统计学处理采用SPSS22.0统计学软件分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。高危因素患儿高危因素包括使用广谱抗生素，气管插管机械通气，经外周静脉穿刺中心静脉置管（PICC置管），体质量低于1500g及胎龄低于32周。两组患儿高危因素比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表2。真菌感染情况35.36%（3／56），B4.35%（3／69），组间比较，差异无统计学意义（P＝0.793＞0.05）。医院获得性感染诊断标准参照中华人民共和国卫生部制订的《医院感染诊断标准（试行）》[9]。6珠菌，药物敏感性试验结果显示对5－氟尿嘧啶（5－FU）、两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑敏感，无耐药株，经静脉抗真菌治疗后痊愈。不良反应结果见表3至表5。两组患儿治疗过程中未出现呕吐、腹泻、皮疹等不良反应。监测血常规及肾功能未见明显异常，两组比较无统计学差异（P＞0.05）。肝功能主要考察肝酶和胆红素的变化，用药后，A组转氨酶升高发生率为10.71%（6／56），B组为18.84%（13／69），两组比较有统计学差异（P＜0.05），但因升高未超过正常上限值2倍，未予特殊处理。10Kicklighter等[10]第一次对极低出生体质量儿（VLBW）预防性使用氟康唑，并进行随机对照临床研究（RCT），新的认识[11]。张金萍等[12]对新生儿预防性使用氟康唑的效果及安全性进行Meta分析，最终纳入5篇RCT文献，结果显示，预防性应用氟康唑可明显降低新生儿的真菌定植率（从48%降至11%，RR值为0.32）；明显降低真菌感染率（从15%降至6%，RR值为0.44）；病死率差异无统计学意义（RR值为0.68），未增加肝脏和胆红素等不良反应，对念珠菌的最低抑菌浓度也无影响，但预防性使用氟康唑可能增加耐药性。Meta，5RCT3mg／kg2）和更高剂量给药频次（每次6mg／kg，隔日1次）。Kaufman等[13]研究发现，氟康唑以预防剂量每周给药2次，能减少高危早产儿的念珠菌菌落形成，推测小剂量低频率使用氟康唑会延迟或防止对真菌耐药。32[14]研究发现，4.8%～10%极低出生体质量儿出生时有真菌定植，46口服氟康唑常见的不良反应有皮疹、恶心、呕吐、腹泻、腹胀等，少数有丙氨酸氨基转移酶水平升高，极少数发生严重肝损伤及肝内胆汁淤积[15]。本研究中未发现患儿在口服氟康唑过程中出现呕吐、皮疹等，监测血常规及肾功能未见异常。有少量临床样本转氨酶水平超过50U／L，但均未超过正常上限值的2倍，提示使用氟康唑预防真菌感染可能会造成轻微肝损伤。另一方面，Manzoni等[16]的研究本研究中，两组患儿用药前转氨酶水平无明显差异，用药后，A组转氨酶升高发生B（P＜0.05），提示转氨酶水平升高可能与用药剂量大有关。结合国内外文献可知，NICU内小剂量、低频次使用氟康唑能有效降低高危患儿真菌感染的发生率，而未见明显不良反应，是较合适的选择。但本研究样本量仍偏小，且考察时间短，不能证实2种预防剂量对耐药菌的远期影响。因此，还需更全面的研究以为临床治疗提供更积极、有效的参考依据。NICU内高危患儿行氟康唑预防用药可明显降低真菌定植率，但是否应用此策略，要参考医院NICU真菌感染的发生率，如极低出生体质量儿比例大，真菌感染率高，可考虑预防用药，但要尽量严格掌握指征，纳入真正高危的极低出生体质量早产儿，应尽可能减少耐药发生。使用氟康唑预防用药后2～3年，应监测真菌感染的菌谱，随访真菌感染率及耐药菌的发生率，随时调整用药策略。【相关文献】ManzoniP，FarinaD，LeonessaM，etal.Riskfactorsforprogressiontoinvasivefungalinfectioninpretermneonateswithfungalcolonization[J].Pediatrics，2006，118（6）：2359－2364.FrezzaS，MaggioL，DeCarolisMP，etal.Riskfactorsforpulmonarycandidiasisinpreterminfantswithabirthweightoflessthan1250g[J].EurJPediatr，2005，164（2）：88－92.[J].中国实用儿科杂志，2011，26（1）：3－6.RemingtonJS，KleinJO，WilsonCB，etal.Infectiousdiseasesofthefetusandnewborninfant[M].6thed.Philadelphia：ElsevierSaunders，2006：403.CareyAJ，SaimanL，PolinRA.Hospital－acquiredinfectionsintheNICU：epidemiologyforthenewmillennium[J].ClinPerinatol，2008，35（1）：223－249.吴婕翎，李文成，杨杰.氟康唑预防极低出生体重儿真菌感染[J].中国新生儿科杂志，2009，24（2）：82－84.[J].河南医学研究，2012，21（1）：78－80.NICU[A].Proceedingof2010FirstInternationalConferenceonCellular，MolecularBiology，BiophysicsandBioengineering，2010：247－250.中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准（试行）[J].中华医学杂志，2001，81（5）：314－320.KicklighterSD，SpringerSC，CoxT，etal.Fluconazoleforprophylaxisagainstcandidalrectalcolonizationintheverylowbirthweightinfant[J].Pediatrics，2001，107（2）：293－298.FridkinSK，KaufmanD，EdwardsJR，etal.ChangingincidenceofCandidabloodstreaminfectionsamongNICUpatientsintheUnitedStates：1995－2004[J].Pediatrics，2006，117（5）：1680－1687.Meta[J].中华儿科杂志，2009，47（12）：891－897.KaufmanD，BoyleR，HazenKC，etal.TwiceweeklyfluconazoleprophylaxisforpreventionofinvasiveCandidainfectioninhigh－riskinfantsof＜1000gramsbirthweight[J].JPediatr，2005，147（2）：172－179.Hua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