原料药生产质量管理培训

产品研发与生产质量管理

刘代民2013年04月学习安排第一讲关于产品质量的话题第二讲产品研发与质量控制第三讲生产过程的质量管理第四讲风险管理简述及其应用第一讲关于产品质量的话题一、产品质量的定义二、产品质量的发展三、质量管理的八项基本原则四、产品设计与产品质量五、产品生命周期一、产品质量的定义商品：符合预定用途，让用户安全、放心的使用。市场：产品品质符合法规要求，品质持续稳定且受控。市场维护：产品的可追溯和可持续完善。GMP2010宗旨：最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。二、产品质量的发展质量检验阶段：“质量是检测出来的”统计质量管理阶段：“质量是生产出来的”全面质量管理阶段：“质量是设计出来的”朱兰（J.M.Juran）——螺旋模式核心：风险评价系统的引入，如“5W1H”三、质量管理的八项基本原则以顾客为关注焦点——了解需求领导作用——统一目标，提供条件全员参与——核心过程方法——贯穿始终管理的系统方法——形成系统持续改进——螺旋上升基于事实的决策方法——以事实为依据与供方互利的关系——供应商的管理四、产品设计与产品质量可持续模式市场目标改进机制市场反馈生产过程控制产品设计可持续模式五、产品生命周期生命周期（productlifecycle）,简称PLC

定义：一种产品从设计之初，包括原料采集、原料制备、产品制造和加工、包装、运输、分销，消费者使用、信息反馈和产品持续改进等，直至产品退出市场等环节组成的整个过程的生命链。（见下图α点为盈亏分界点。）五、产品生命周期（续）个人理解：从原料的原料到产品消亡。

“产品生命周期”中涉及的所有环节都有可能影响产品质量。

第二讲产品研发与质量控制一、工艺生命周期二、工艺从小试研发到放大的几个问题三、杂质研究与标准四、工艺验证五、工艺改进一、工艺艺生命周周期一、工艺艺生命周周期（续续）法律法规规的要求求：已上市化化学药品品变更研研究的技技术指导导原则（（一）变更是工工艺研究究的永恒恒主题一、工艺艺生命周周期（续续）工艺变更更的必然然性获取目标标化合物物是制备备工艺研研究的首首要目标标，实现现工业化化生产是研研究的终终点目的的围绕质量量和成本本，不断断优化工工艺路线线中试放大大研究，，保证工工业化生生产工艺艺的可行行、可控控和合理理通过对工工艺数据据的积累累和分析析，建立立产品质质量的过过程控制制体系产品自身身要求的的提高和和变迁外部环境境要求的的不断提提高一、工艺艺生命周周期（续续）工艺变更更的目的的保证产品品质量:围绕质质量，工工艺不断断优化调调整。扩大再生生产:设设备调整整，工艺艺条件变变化。商业利润润：降低低成本，，提高收收率，增增加利润润，提高高产品竞竞争力。。国家政策策：环保保和劳保保。专利保护护：避免免专利侵侵权，申申报专利利保护工工艺路线线。一、工艺艺生命周周期（续续）工艺研究究是贯穿整整个产品品生命周周期，研研发人员员在产品品研发过过程中很很容易忽忽视产品品放大生产时与生产产管理各个环节的整整体关联联性。这里要要重点说说明的就就是：质量源于于设计过程决定定质量检验揭示示品质二、工艺艺从小试试研发到到放大的的几个问问题二、工艺艺从小试试研发到到放大的的几个问问题（续续）溶剂杂质谱溶剂残留留晶型三、杂质质研究与与标准（一）杂杂质的分分类有机杂质质：工艺艺引入，，降解产产物、已已知或未未知，挥挥发或不不挥发———通常常定义为为有关物物质无机杂质质：反应应试剂、、配位体体、催化化剂、重重金属、、一般性性氯化物物、硫酸酸盐、磷磷酸盐等等。残留溶剂剂：一般般指有机机残留，，而且是是分子量量较小的的。三、杂质质研究与与标准（（续）（二）杂杂质的来来源化学结构构分类：：如甾体体、生物物碱、几几何异构构体、光光学异构构体和聚聚合物……工艺过程程：合成成中未反反应完全全的反应应物及试试剂、中中间体、、副产物物等降解产物物：已知知、未知知的反应物/试剂混混入：残残留金属属、有机机物等三、杂质质研究与与标准（（续）（三）杂杂质就是是产品质质量的影响物质质无关物质质-能能否确确认？有害物质质-能能否限限定？可控指标标的确认认——质量量标准的的建立如：对对杂质安安全性认认识及其其检测方方法的灵灵敏程度度某些杂质质限度的的确定缺缺乏药理理毒理数数据支持持？在这种情情况下，，如何能能让质控标准准保证产产品的有有效/安安全？三、杂质质研究与与标准（（续）（四）质质量标准准的建立立不是仅仅仅建立技技术指标标四、工艺艺改进（一）优良的工工艺可行性－－采用申申报的工工艺路线线是否能能够制备备出目标化合物物。可控性－－重现性性要好，，要能保保证不同同批次之之间产品质量的的一致性性，并符符合质量量标准的的要求。合理性－－工业化化的可行行性，工工艺路线线对原材材料、设备、反反应条件件等的要要求；溶溶剂、试试剂选用用：优选低毒性性;环境境保护和和劳动保保护;成成本核算算。四、工艺艺改进（（续）（二）工艺变更更研究存存在的主主要问题题1）提供的信信息不全全面起始原料料、关键键中间体体或试剂剂的内控控标准2）没有提供供或不全全面特别对于于一步成成盐的工工艺变更更，由于于起始原原料对终终产品质质量影响响较大，，因此应应根据起起始原料料的制备备工艺路路线提供供其详细细的内控控标准，，以及变变更后原原料药的的杂质状状况、结结构和含含量的信信息…四、工艺艺改进（（续）3）关注重点点的错位位对原料药药的制备备工艺进进行了重重大的技技术革新新和技术术创造创创造，重重视收率率的提高高、成本本的降低低，忽视视对产品品的质量量变化进进行研究究,对工工艺变更更研究重重视程度度不够。4）研究工作作不全面面没有根据据药物的的规律进进行药物物的质量量研究，注重对变变更后原原料药的的结构和和含量进进行研究究，缺少少对起始始原料、、试剂进进行全面面的质量量分析四、工艺艺改进（（续）4)工艺艺研究与与质量研研究脱节节忽视药物物研发和和生产的的系统性性和各环环节的整体关联联性质量源于于设计过程决定定质量检验揭示示品质四、工艺艺改进（（续）（三）总体思路路结构不能能改变质量不能能降低稳定性不不能降低低五、工艺艺验证第三讲生生产产过程的的质量管管理一、人、、机、物物、法、、环二、生产产管理人——机机构与人人员组织机构构图：与生产相相适应独立的QA、QC：质量保证证与质量量控制确定的岗岗位职责责：知道要做做什么必要的上上岗前培培训和继继续培训训：具备对应应技能人员职责责：不得遗漏漏、交叉叉应有说说明，每每个人职职责不应应过多。。关键人员员：企业、生生产管理理、质量量管理负负责人，，QP。。（在职职）人的影响响因素：：人是最不不稳定的的因素———培训训和监督督是不可可避免的的。机——设设备URS———适应性（（如设计计、安装装、润滑滑、清洁洁、消毒毒等），，验证的的起点。。文件：管理文件件、操作作文件。。维护和维维修：预防性维维护计划划。使用和清清洁：按规定使使用（参参数范围围、标识识等），，按要求求清洁。。校准：一般指衡衡器、量量具、仪仪器仪表表等用于于记录和和控制的的设备。。制药用水水：设备因素素大于物物料因素素，适应性，，连续性性。设备的影影响因素素：硬件影响响——从从设计之之初至设设备更替替，保持持设备状状态是根根本。物——物物料与产产品物料管理理文件：：避免污染染、交叉叉污染、、混淆和和差错。。原辅料：：合理验收收和贮存存，确保保使用的的准确性性中间产品品和待包包装产品品：准确标识识和合理理贮存包装材料料：内包材与与印刷包包装材料料管理和和控制要要求等同同原辅料料成品：成品放行行前应待待验与入入库贮存存符合注注册标准准要求特殊管理理的物料料和产品品：麻、精、、毒、放放、燃、、爆等其他：不合格的的物料、、中间产产品、待待包品、、成品等等的回收收和使用用。物料的影影响因素素：直接影响响因素———物料料的差错错是不可可逆的，，因此物物料和产产品的可可追溯性性是减少少损失的的唯一措措施。法——文文件化文件管理理：有法可依依的行动动指南。。质量标准准：相适应性性。工艺规程程：以注册批批准的工工艺为依依据。批生产记记录：调查和追追溯的证证据。批包装记记录：调查和追追溯的证证据。操作规程程和记录录：规范化的的操作程程序和文文书。文件的影影响因素素：软件影响响——记记录是所所有文件件执行的的唯一证证据，缺缺乏记录录的行动动被视为为没有行行动。环——厂厂房与设设施大环境：：厂房选址址、设计计、布局局、改造造和维护护必须符符合药品品生产要要求。核核心是能能够最大大限度地地避免污污染、交交叉污染染、混淆淆和差错错。适当的维维护：各功能单单元布局局合理，，维修时时不影响响产品质质量。鼠虫害的的防治：：应避免使使用药物物、杀虫虫剂、烟烟熏剂等等。人员进出出控制：：防治未经经批准人人员的进进入。通通道应独独立洁净度级级别：不同级别别10Pa，相相同级别别不同功功能间保保持适当当压差梯梯度。产尘功能能间的管管理：相对负压压，防扩扩散，避避免交叉叉污染。。中控：生产区可可设，但但不应对对产品质质量有质质量风险险。辅助区的的管理：：休息室、、更衣间间、盥洗室不不得与生生产区仓仓储区直接想通通。环境的影影响因素素：间接影响响因素———有针针对性的的设立在在线监控控已成为为大势所所趋，强强化验证证状态的的持续受受控理念念。二、生产产管理批的意义义生产状态态标识与与清场生产前确确认生产记录录包装记录录物料平衡衡二、生产产管理（续）生产管理理的重点点在什么么地方？？关键控制制点重要控制制的工艺艺参数易产生差差错的工工艺过程程和岗位位生产管理理最终目目标是什什么？防污染、、防交叉叉污染、、防混淆淆、防差差错持续稳定定地生产产出符合合预定用用途和注注册要求求的药品品（产品品）第四讲风风险险管理简简述及其其应用一、风险险管理简简述前瞻式———未雨雨绸缪回顾式———亡羊羊补牢二、风险险管理的的应用预判性纠偏性一、风险险管理简简述（一）风风险分析析风险识别别——将会会出现的的问题是是什么？？风险分析析——可能能性有多多大？风险评价价——问题题发生的的后果是是什么？？一、风险险管理简简述（续续）（二）风风险控制制风险是否否在可以以被接受受的水平平上？可以采取取什么样样的措施施来降低低、控制制或消除除风险？？在控制已已经识别别的风险险时是否否会产生生新的风风险？一、风险险管理简简述（续续）（三）风险审核核：在风险管管理的最最后阶段段，应对对风险管管理程序序的结果果进行审审核，包包括所采采取的措措施是否否有效，，必要时时是否需需进行确确认和验验证工作作。（四）风险沟通通：风险管理理的各个个阶段应应与风险险所在部部门及相相关人员员进行信信息交换换，包括括对相关关人员的的培训、、建立监监控措施施等。一、风险险管理简简述（续续）风险险管理的的主要流流程一、风险险管理简简述（续续）定量分析析与定性性分析（（SPD的评分分或定级级)严重程度度评估S（severity）：风险发生生结果的的严重程程度；发生可能能性评估估P（probability）：：风险发生生的可能能性；可检测性性评估D（detection）：：风险发生生时能够够检测的的程度；；严重程度度评估S（severity）：严重——10-8后果严严重—非常重重大的GMP违违规（严严重缺陷陷）—影响的的产品可可能对患患者造成成危害中等——5-7后后果严重重程度中中等—严重GMP违违规（主主要缺陷陷）—影影响的产产品可能能对患者者造成不不良影响响较小——1-4非非严重后后果—轻微GMP违违规（一一般或口口头缺陷陷）—对产品品质量影影响较小小，对患患者无不不良影响响发生可能能性评估估P（probability）：：高——10-8风险很很可能发发生中——7-5风风险可可能发生生低——4-2风风险不不太可能能发生较小——1 风险险发生的的可能性性极小可检测性性评估D（detection）：：高——1通过控控制很可可能检测出风险险或其影影响中——4-2通通过控制制可能检检测出风险或其其影响低——9-6通通过控控制不太太可能检检测出风风险或其其影响无——10无无适当的的检测控控制手段段一、风险险管理简简述（续续）定量分析析之风险险指数模模式RPN=S×P×D一、风险险管理简简述（续续）定性分析之矩阵模式式二、风险险评估的的应用（一）预预判性基于设计计之初和和首次验验证过程程中暴露露出的各各类情况况，以及及通过系系统分析析对已经经形成事事实的系系统给予予必要的的评价，，找出存存在的风风险漏洞洞，执行行相应的的改进或或降低风风险措施施。举例说明明：二、风险险评估的的应用（（续）（二）回回顾性通过对产产品质量量的系统统回顾，，或者对对各类系系统验证证状态的的回顾性性验证，，对发生生漂移和和产生的的偏差进进行系统统评价和和分析，，给予必必要的完完善和整整改措施施，使风风险减低低。举例说明明：严重10-8 后果果严重—非常重重大的GMP违违规（严严重缺陷陷）—影响的的产品可可能对患患者造成成危害中等5-7后后果严严重程度度中等—严重GMP违违规（主主要缺陷陷）—影影响的产产品可能能对患者者造成不不良影响响较小1-4非非严重重后果—轻微GMP违违规（一一般或口口头缺陷陷）—对产品品质量影影响较小小，对患患者无不不良影响响FMEA流程图图FMECA流程程图THEEND!thanks!9、静夜四无无邻，荒居居旧业贫。。。12月-2212月-22Thursday,December29,202210、雨中黄叶叶树，灯下下白头人。。。04:46:2504:46:2504:4612/29/20224:46:25AM11、以我独独沈久，，愧君相相见频。。。12月-2204:46:2504:46Dec-2229-Dec-2212、故人人江海海别，，几度度隔山山川。。。04:46:2504:46:2504:46Thursday,December29,202213、乍见翻翻疑梦，，相悲各各问年。。。12月-2212月-2204:46:2504:46:25December29,202214、他乡生生白发，，旧国见见青山。。。29十十二月20224:46:25上午午04:46:2512月-2215、比不不了得得就不不比，，得不不到的的就不不要。。。。十二月月224:46上上午午12月月-2204:46December29,202216、行动动出成成果，，工作作出财财富。。。2022/12/294:46:2504:46:2529December202217、做做前前，，能能够够环环视视四四周周；；做做时时，，你你只只能能或或者者最最好好沿沿着着以以脚脚为为起起点点的的射射线线向向前前。。。。4:46:25上上午午4:46上上午午04:46:2512月月-229、没没有有失失败败，，只只有有暂暂时时停停止止成成功功！！。。12月月-2212月月-22Thursday,December29,202210、很多多事情情努力力了未未必有有结果果，但但是不不努力力却什什么改改变也也没有有。。。04:46:2504:46:2504:4612/29/20224:46:25AM11、成功就是是日复一日日那一点点点小小努力力的积累。。。12月-2204:46:2504:46Dec-2229-Dec-2212、世间成成事，不不求其绝绝对圆满满，留一一份不足足，可得得无限完完美。。。04:46:2504:46:2504:46Thursday,December29,202213、不知香香积寺，，数里入入云峰。。。12月-2212月-2204:46:2504:46:25December29,202214、意志坚强强的人能把把世界放在在手中像泥泥块一样任任意揉捏。。29十二二月20224:46:25上上午04:46:2512月-2215、楚塞三三湘接，，荆门九九派通。。。。十二月224:46上午午12月-2204:46December29,202216、少年十十五二十十时，步步行夺得得胡马骑骑。。2022/12/294:46:2504:46:2529December202217、空山新雨雨后，天气气晚来秋。。。4:46:26上上午4:46上