化学药品审评技术标准及中药相关终板

化学药品审评技术标准目录制剂所用原辅料来源和质量控制剂型、规格的必要性和合理性

原料药生产工艺、制剂处方和工艺质量研究质量标准稳定性研究非临床安全性研究生物等效性研究一制剂所用原辅料来源和质量控制

单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。

研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。不予批准注册的情况：单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。如：注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”，“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求。二剂型、规格的必要性和合理性

1.药品规格《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》

药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。

1.药品规格不予批准注册的情况：所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的；除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。化学药品注册分类1.未在国内外上市销售的药品2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4.改变已上市销售眼泪药物的酸根碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂2.制剂剂型制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的基本要求，选择剂型时应综合考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性。

注射剂的剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本技术标准》的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便性等。2.制剂剂剂型不予批准准注册的的情况：：对于注册册分类5，所改剂型型的质量、、稳定性性、安全全性、有有效性较原剂型型降低的；；所改剂剂型不符合临临床需要要的；对于注册册分类6，所仿品种种在质量可可控性、、安全性性、有效效性方面面存在较大大缺陷的；所仿仿品种已不符合合临床需需要的；注射剂中中大容量量注射剂剂、小容容量注射射剂和粉粉针剂之之间的互改，如所改改剂型的的无菌保保证水平平低于原原剂型，，而药品品质量、、稳定性性或安全全性没有明显显提高的的。三原原料药生生产工艺艺、制剂剂处方和和工艺合理性：：原料药药生产工工艺，制制剂处方方和工艺艺可行性：：规模化化生产（一）原原料药原料药制制备工艺艺的研究究应符合合《化学学药物原原料药制制备和结结构确证证研究的的技术指指导原则则》。1.为为保证原原料药和和制剂的的质量，，需要对对原料药药的生产产工艺进进行充分分的研究究并制定定详细、、可靠的的过程控控制方法法，主要要包括对对起始原料料、试剂剂和溶剂剂的质量控控制，对对制备中间间体的质量控控制，对对工艺条件件和工艺参数数的选择、、优化和和控制等等。（一）原原料药不予批准准注册的的情况：：对工艺路路线和工工艺条件件的选择择未提供文文献依据据或相关的研研究依据据和科学学合理解解释的；采用市售原料料药粗品品精制制备原料料药，或或者采用用市售游离离酸/碱碱经一步步成盐、精制制制备原料料药，且且未提供充分、详详细的粗粗品或游游离酸/碱生产工艺艺和过程程控制资资料的（注：不适适用于原料药为为无机化化合物的的情况，，以及市市售游离离酸/碱碱本身身即为已已批准上上市原料料药的情情况）；；经综合评评价认为为，研究究资料和和内容存存在严重重缺陷，，无法对对原料药药生产工工艺的合合理性、、可行性性进行评评价的。。（一）原原料药2.由于原料料药的生生产规模模变化可可能导致致设备、、工艺条条件、操操作参数数等的变变化，并并可能导导致原料料药质量量（例如如杂质、、晶型等等）的变变化，因因此，原原料药的的制备工工艺研究究应在一定制备备规模下下开展，所所取得的的研究数数据（包包括工艺艺条件、、工艺参参数、起起始原料料和中间间体的质质量控制制要求等等）应能直接接用于或或指导原原料药的的工业化化生产，用于质量研究究、稳定性研研究的样样品的质质量也应能代代表工业业化生产产产品的的质量。。（一）原原料药不予批准准注册的的情况：：对于原料料药的制制备规模模（以省省级食品品药品监监督管理理部门出出具的研研制现场场检查报报告表中中所列三三批样品品的规模模为准））和制剂剂的需求求量相比过小小，不能代表表工业化化生产水水平，且未做做出合理理说明并并提供科科学合理理依据的的注册申申请，经经专家审审评会议议讨论确确认后将将不予批批准。（一）原原料药3.原料药的的制备工工艺应符符合国家家对环境保护护的要求，，尽可能能避免使使用有毒毒、严重重污染环环境的溶溶剂或试试剂，应应结合生生产工艺艺制订合合理的“三废””处理方方案。对于工艺艺中使用用了《化化学药物物残留溶溶剂研究究的技术术指导原原则》中中规定的的I类溶剂剂，但未进进行替代代研究或或提供充充分的文文献支持持该溶剂剂的不可替代代性的注册申申请，经经专家审审评会议议讨论确确认后将将不予批准准。（一）原原料药4.原原料药的的结构确证证研究应符符合《原原料药结结构确证证研究的的技术指指导原则则》的一一般要求求，所进进行的研研究应能能够根据据化合物物的结构构特点充分说明明原料药药的骨架架结构、、构型、、晶型、、结晶水水/溶剂剂等。不予批准准注册的的情况：：所进行的的研究不全面，未能根根据化合合物的结结构特点点全面研研究原料料药的骨骨架结构构、构型型、晶型型、结晶晶水/溶溶剂等的的；研究方法法不合理，研究结结果不能能充分说说明原料料药结构构特征的的。（二）制制剂制剂研究究应符合合《化学学药物制制剂研究究基本技技术指导导原则》》的要求求。临床试验验（含生生物等效效性试验验）用样样品的处处方工艺艺应与实实际生产产产品的的处方工艺艺一致，现制备备规模下下的产品品质量应应能代表工业业化生产产的产品质质量。如处方工工艺发生生变化，应进行行相关的的验证研究究。（二）制制剂不予批准准注册的的情况：：处方设计计明显不合合理，或或研究工工作存在在重大缺缺陷，且且后续质质量研究究、稳定定性研究究以及安安全性、、有效性性研究已已经提示示药品质量、稳稳定性、、安全性性和有效效性方面面存在隐隐患或问问题的，或申报报处方与与实际处处方不一致的；处方中所所用辅料存在安全全性隐患患的；工艺设计计明显不合合理，也也未提供供科学可可信的试验结果果予以支持持的；注射剂无无菌/灭灭菌工艺艺的无菌保证证水平不符合《《化药药药品注射射剂基本本技术标标准》规规定的；；制剂的制制备规模模（以省省级食品品药品监监督管理理部门出出具的研研制现场场检查报报告表中中所列三批样品品的规模为为准）过小，无法证证明是否否可以进进行工业业化放大大生产的的.四质质量研研究全面性：：质量研研究项目目科学性和和可行性性：方法法一致性：：与已上上市产品品或原剂剂型产品品（一般般应为原原发厂产产品）质质量质量研究究质量研究究的内容容应尽可可能全面，既要考考虑一般般性原则则，符合合《化学学药物质质量标准准建立的的规范化化过程技技术指导导原则》》以及《《化学药药物质量量控制分分析方法法验证技技术指导导原则》》等的常常规要求求，又要要有针对性，要与所所研制原原料药或或制剂的的特性、、采用的的制备工工艺、稳稳定性等等相结合合，使质质量研究究的内容容能充分分反映药药品的特特性和质质量情况况。应与已上上市产品品或原剂剂型产品品（一般般应为原原发厂产产品）进进行必要要的质量对比比研究，重点是是原料药药的晶型型、原料料药和制制剂的有关物质质，以及难难溶性药药物口服服制剂的的溶出行为为、特殊剂剂型药物物的释放特性性等。不予批准准注册的的情况：：质量研究究内容不全全面，例如未未结合药药品特点点，对反反映和控控制药品品质量的的主要质质控项目目（如有有关物质质等）进进行研究究，且未未合理说说明原因因的；主要质控控项目方法不合合理、不不可行，或方法学验验证不充充分；多组分或或纯度较较低的注注射剂，未进行行必要的的质量对比比研究，无法判判断与已已上市产产品或原原剂型产产品一致性的；注射剂及及供注射射用的原原料药未进行必必要的有关物质质对比研研究，不能说说明杂质质安全性的；注册分类类6的缓缓控释等等特殊制剂剂未进行必必要的释放度对对比研究究，无法判判断与已已上市产产品一致性且未合理理说明原原因的研究结果果显示药药品的质质量低于已上市产产品或原原剂型产产品（一一般应为为原发厂厂产品））质量的的。五质质量标准准全面性：：质量标标准项目目科学性：：检测方方法合理性：：限度质量标准准质量标准准的建立立应符合合《化学学药物质质量标准准建立的的规范化化过程技技术指导导原则》》的要求求，主要要质量指指标限度度的确定定应参照相关关技术指指导原则则。例如有关关物质限限度的确确定应符符合《化化学药物物杂质研研究的技技术指导导原则》》的要求求，以保保证药品品的安全全性、有有效性和和质量均均一性。。应根据产产品工艺艺特点和和安全性性信息，，在质量量标准中中建立相相应的质质控项目目和限度度。尽量量采用国内外公公认的检检测方法法，并进行行方法适用用性验证证；对于新新建检测测方法，，应进行行严格的的方法学验验证，限限度设定定应有依据据。六稳定定性研究究全面性：：稳定性性研究内内容，考考察指标标可行性：：主要指指标检查查方法合理性：：样品规规模，考考察时间间稳定性研研究稳定性研研究应符符合《化化学药物物稳定性性研究技技术指导导原则》》的要求求。提供供的研究究资料应应包括具体数据据和相关关图谱。与已上上市产品品或原剂剂型产品品（一般般应为原原发厂产产品）相相比稳定定性应相当或更更好。不予批准准注册的的情况：：样品的批次和规规模、包包装等不符合合指导原原则要求求，且未未合理说说明原因因的；主要质量量指标不全面或或检测方法法不科学、、考察时间间点过少少，试验结结果不能能评价或或不能真真实反映映药品稳稳定性的的；研究结果果显示药药品的稳稳定性不如已上市产产品或原原剂型产产品，且且未合理理说明原原因的。。七非非临床安安全性研研究全面性：：非临床床安全性性研究合理性：：试验设设计可靠性：：结果化学药物物注册分分类5、、6的安安全性试试验内容容主要是是特殊安全全性试验验。特殊安全全性试验验包括局部刺激激性试验验、过敏敏性试验验和溶血血性试验验，用于评评价药物物经非口口服途径径使用，，对用药药局部产产生的毒毒性（如如刺激性性和过敏敏性等））和/或或对全身身产生的的毒性（（如过敏敏性和溶溶血性等等）。也也应关注注辅料和杂杂质等带来的的安全性性问题。。《药品注注册管理理办法》》规定，，局部用药药除按所属属注册分分类及项项目报送送相应资料料外，应当当报送特殊安全全性试验资料料，必要要时应当当进行局部吸收收试验。对于注射制剂剂，应完成成刺激性性试验、、过敏性性试验和和溶血性性试验；；相关制剂剂应参照已已经颁布布的《化化学药物物刺激性性、过敏敏性和溶溶血性研研究技术术指导原原则》开开展相应应的研究究并提供供包括试验验方法、、过程以以及病理理照片等等在内的的详细的的试验报报告。非临床安安全性研研究不予批准准注册的的情况：：未按照《《药品注注册管理理办法》》的要求完完成相应应试验，，且未合合理说明明原因的的；采用全新或新给给药途径的的辅料，或辅料用量超超过限量，而未提供供相关安全全性试验资资料的；药学资料提提示有新的杂质产生，而未未提供相关关安全性试试验资料的的；普通制剂改改特殊制剂剂，如缓控释释制剂，药药代动力学学数据提示示体内过程程发生变化化，而未提提供相关安安全性试验验资料的；；非临床安全全性研究不予批准注注册的情况况：因试验设计计或试验质质量及技术术控制等问问题（例如如试验动物不符合要求求、试验用药物物浓度低于临床最最高用药浓浓度、给药次数或或给药体积积不合理、申报多个浓浓度规格产产品而仅以以低浓度样样品进行试验等等），导致致试验结果果数据不可可靠，无法法对试验结结果进行评评价的；试验结果出出现与上市市产品不同同的阳性结果，存在在安全性隐患患的。八生物等等效性研究究合理性：生生物等效性性研究设计计可行性：检检测方法可靠性：统统计分析结结果完整性：提提供数据1.生物物等效性试试验应根据据药品的特特点，参照照指导原则则的基本要要求进行设设计：受试者选择和/或受试试者例数应满足试验验结果的评评价要求；；应采用随机分组，，交叉设计计。如采用平平行组设计计时应说明明理由并同同时关注受受试者例数数的相应变变化；采用交叉设设计时，应应有足够的清洗洗期（一般应大大于7个消消除半衰期期）；受试制剂处处方、工艺艺生产规模模，应能代代表大生产产品品的质量；参比制剂的的选择应符合《药药品注册管管理办法》》附件二，，并按照临床研究批批件的要求求选择；给药剂量的的选择应有依据并并符合临床用药的安全原则则；生物样本采采集时间点点应科学、合合理，以真真实反映药药物的体内过程。2.生物物样本检测测方法的建建立和验证证是生物等等效性研究究的重要内内容之一。。应提供详详细完整的的方法学研究究资料和样本分析资资料。不予批准注注册的情况况：生物样本检检测方法学验证证不充分，无法对方方法的可行行性、可靠靠性进行评评价的；所用分析方方法不能满足生生物样本检检测要求的。生物等效性性研究3.对试试验制剂是是否与参比比制剂生物物等效的评评价应基于于完整、可可靠的试验数据和正确的统计分析方方法。不予批准注注册的情况况：因试验数据据不完整、、不可靠，，以及篡改改数据、数数据处理方方法不正确确、统计分分析方法不不合理等问问题致使试试验结果无无法评价的的；AUC0→t和Cmax中任何一个个参数的评评价结果不不能满足指指导原则中中对等效性性界值要求求的。中药、天然然药物相关关指导及处处理原则中药、天然然药物原料料前处理技技术指导原原则中药、天然然药物提取取纯化工艺艺研究技术术指导原则则中药、天然然药物制剂剂研究技术术指导原则则中药、天然然药物中试试研究技术术指导原则则中药、天然然药物稳定定性研究技技术指导原原则中药、天然然药物综述述资料撰写写的格式和和内容的技技术指导原原则中药、天然然药物药学学综述资料料撰写的格格式和内容容的技术指指导原则中药、天然然药物注射射剂基本技技术要求中药注射剂剂指纹图谱谱研究的技技术要求(暂行)》》应用大孔吸附树树脂分离纯化中中药提取物物的技术要要求中药新药研研究的技术术要求（1999））中药研究有有关的指导导原则及技技术要求（（药学方面面）中药研究有有关的处理理原则1．中药工工艺相关问问题的处理理原则2．含毒性性药材及其其他安全性性问题中药药品种的处处理原则3．中药改改剂型品种种剂型选择择合理性的的技术要求求4．中药外外用制剂相相关问题的的处理原则则5．中药质质量控制研研究相关问问题的处理理原则6.中药质量标标准不明确确的判定标标准及处理理原则中药、天然然药物制剂剂研究的技技术指导原原则一、概述由于中药、、天然药物物成分复杂、作用多样，剂型种类类、成型工工艺方法与与技术繁多多，加之现现代制剂技技术迅速发发展，新方方法与技术术不断涌现现，不同的方法法与技术所应考虑的的重点，需需进行研究究的难点，，要确定的的技术参数数，均有可可能不同。。应根根据据药药物物的的具具体体情情况况，，借借鉴鉴传传统统组组方方、、用用药药理理论论与与经经验验，，结结合合生生产产实实际际进进行行必必要要的的研研究究。。鼓励励采采用用新技技术术、、新新工工艺艺、、新新辅辅料料。二、、基基本本内内容容剂型型选选择择制剂剂处处方方研研究究制剂剂成成型型工工艺艺研研究究直接接接接触触药药品品的的包包装装材材料料的的选选择择（一一））剂剂型型选选择择1、选选择择依依据据根据据临临床床需需要要及及用用药药对对象象根据据药药物物性性质质及及处处方方剂剂量量根据据药药物物的的安安全全性性和和生生物物学学特特性性考虑虑其其他他因因素素目前前医医药药工工业业发发展展的的整整体体技技术术水水平平、、设设备备条条件件生产产单单位位的的技技术术水水平平和和生生产产条条件件市场场需需求求剂型型选选择择的总体体原原则则应全全面面考考虑虑与与药药品品安安全全性性、、有有效效性性、、质质量量可可控控性性等等相相关关的的各各种种因因素素。。三效效：高高效效、、速速效效、、长长效效三小小：剂剂量量小小、、毒毒性性小小、、副副作作用用小小五方方便便：生生产产、、运运输输、、贮贮藏藏、、携携带带、、使使用用方方便便《中药药注注册册管管理理补补充充规规定定》第十十条条对已已上上市市药药品品改改变变剂剂型型但但不不改改变变给给药药途途径径的的注注册册申申请请，，应应提提供供充分分依依据据说说明明其其科科学学合合理理性性。应应当当采采用用新新技技术术以以提提高高药药品品的的质质量量和和安安全全性性，，且且与与原原剂剂型型比比较较有有明明显显的的临临床床应应用用优优势势。。在选选择择注射射剂剂剂型型时时，，应应特特别别关关注注其其安安全全性性有有效效性性质质量量可可控控性性以以及及临临床床需需要要，，并并提提供供充充分分的的选选择择依依据据。。2、注注意意问问题题中药药改改剂剂型型不批批准准理理由由：：本品品由由XX剂剂改改为为XX剂剂，，但但未未提提供供充充分分依依据据说说明明改改剂剂型型的的科科学学合合理理性性，，未未提提供供本本品品与与原原剂剂型型的的对比比研研究究资资料料，无无法法说说明明本本品品改改剂剂型型后后提提高高了了药药品品质质量量和和安安全全性性及及具具有有明明显显的的临临床床应应用用优优势势。。（二二））制制剂剂处处方方研研究究1、、制制剂剂处处方方前前研研究究制剂剂原原料料的的性性质质对对制制剂剂工工艺艺、、辅辅料料、、设设备备的的选选择择有有较较大大的的影影响响，，在在很很大大程程度度上上决决定定了了制制剂剂成成型型的的难难易易。。在在中中药药、、天天然然药药物物制制剂剂处处方方前前研研究究中中，，应应了了解解制剂剂原原料料的的性性质质。例如如，，用用于于制制备备固体体制制剂剂的的原原料料，应应主主要要了了解解其其溶溶解解性性、、吸吸湿湿性性、、流流动动性性、、稳稳定定性性、、可可压压性性、、堆堆密密度度等等内内容容。。用用于于制制备备口服服液液体体制制剂剂的的原原料料，应应主主要要了了解解其其溶溶解解性性、、酸酸碱碱性性、、稳稳定定性性以以及及嗅嗅、、味味等等内内容容，，并并提提供供文文献献或或试试验验研研究究资资料料.以以有效效成成分分或或有有效效部部位位为为制制剂剂原原料料的，，应应加强强其其与与辅辅料料的的相相互互作作用用的研研究究，，必必要要时时还还应应了了解解其其生生物物学学性性质质。。2、、辅辅料料的的选选择择辅料料除除具具有有赋予予制制剂剂成成型型的作作用用外外，，还还可可能能改改变变药物物的的理理化化性性质质，调调控控药药物物在在体体内内的的释放放过过程程，影影响响甚甚至至改改变变药药物物的的临临床床疗疗效效、、安安全全性性和和稳稳定定性性等等。。辅料料选选择择一一般般应应考考虑虑以以下下原则则：1.满满足足制制剂剂成成型型、、稳稳定定、、作作用用特特点点的的要要求求，，不与与药药物物发发生生不不良良相相互互作作用用，避避免免影影响响药药品品的的检检测测。。2.考考虑虑到到中中药药、、天天然然药药物物的的特特点点，，减减少少服服用用量量，，提提高高用用药药对对象象的的顺顺应应性性，，应应注注意意辅辅料料的的用用量量，，制制剂剂处处方方应应能能在在尽可可能能少少的的辅辅料料用用量量下获获得得良良好好的的制制剂剂成成型型性性。。辅料料的的质量量应具具有有法法定定标标准准选择择适适宜宜的的供供货货来来源源，，加加强强检检验验进口口辅辅料料应应提提供供进进口口药药品品注注册册证证在制制剂剂成成型型工工艺艺的的研研究究中中，，应应重重视视辅料料的的选选择择和新辅辅料料的的应应用用。3、、制制剂剂处处方方筛筛选选研研究究制剂剂处处方方筛筛选选研研究究应应考考虑虑以以下下因素素：临床床用用药药的的要要求求、、制制剂剂原原辅辅料料性性质质、、剂剂型型特特点点通过过处处方方筛筛选选研研究究，，初初步步确确定定制制剂剂处方方组成成，，明明确确所用用辅辅料料的种种类类、、型型号号、、规规格格、、用用量量等等。。为减减少少研研究究中中的的盲盲目目性性，，可可在在预预实实验验的的基基础础上上，，应应用用各各种种数理理方方法法安排排试试验验。。如如采采用用单单因因素素比比较较法法，，正正交交设设计计、、均均匀匀设设计计或或其其他他适适宜宜的的方方法法。。（三三））制制剂剂成成型型工工艺艺研研究究1、、制制剂剂成成型型工工艺艺研研究究的的原原则则制剂剂成成型型工工艺艺研研究究一一般般应应考考虑虑成成型型工工艺艺路路线线和和制制备备技技术术的的选选择择，，应应注注意意实验验室室条条件件与与中中试试和和生生产产的的衔衔接接，考考虑虑大大生生产产制制剂剂设设备备的的可可行行性性、、适适应应性性。。对单单元元操操作作或或关关键键工工艺艺，，应应进进行行考考察察，，以以保保证证质质量量的的稳稳定定。。应应提提供供详详细细的的制制剂剂成成型型工工艺艺流流程程，，各各工工序序技技术术条条件件试试验验依依据据等等资资料料。。在在制制剂剂过过程程中中，，对对于于含有有有有毒毒药药物物以以及及用用量量小小而而活活性性强强的的药药物物，应应特特别别注注意意其其均匀匀性性。2、、制制剂剂成成型型工工艺艺研研究究评评价价指指标标的的选选择择评价价指指标标应应是是客观观的的、、可可量量化化的的。量量化化的的评评价价指指标标对对处处方方设设计计、、筛筛选选、、制制剂剂生生产产具具有有重重要要意意义义。。例如如，，颗颗粒粒的的流流动动性性、、与与辅辅料料混混合合后后的的物物性性变变化化、、物物料料的的可可压压性性、、吸吸湿湿性性等等可可作作为为片剂剂成型型工工艺艺的的考考察察指指标标的的主主要要内内容容。。对对于于口口服服固固体体制制剂剂，，有有时时还还需需进进行行溶出出度度的考考察察。。3、、制制剂剂技技术术、、制制剂剂设设备备固定定所所用用设设备备及及其其工工艺艺参参数数，以减减少批批间质质量差差异，，保证证药品品的安安全、、有效效，及及其质质量的的稳定定。先进的的制剂剂技术术以及及相应应的制制剂设设备，是提提高制制剂水水平和和产品品质量量的重重要方方面，，也应应予以以关注注。（四）直接接接触药品品的包装材材料的选择择应符合《药药品包装材材料、容器器管理办法法》（暂行行）、《药药品包装、、标签规范范细则》（（暂行）及及相关要求求，提供相相应的注册册证明和质质量标准。。在选择直接接接触药品品的包装材材料时，应应对同类药品及及其包装材材料进行相应的的文献调研研，证明选选择的可行行性，并结结合药品稳定性性研究进行相应的的考察。在某些特殊殊情况或文文献资料不不充分的情情况下，应加强药药品与直接接接触药品品的包装材材料的相容性考察。采用新的包包装材料，，或特定剂剂型，在包装材材料的选择择研究中除除应进行稳稳定性实验验需要进行行的项目外外，还应增加相相应的特殊殊考察项目目。药品研究和和申报注册册违规处理理办法（试试行）第四条药药品研究和和申报注册册违规行为为指在药品研究究和申报注注册中，伪伪造、变造造公文证件件、申报资资料、原始始资料，抄抄袭他人资资料或其它它弄虚作假行行为；在药品研究究和申报注注册中，实际采用的的处方和生生产工艺与与申报资料料不符；未经国家药药品监督管管理局批准准或未按规规定进行的的人体试验验；质量标准研研究的技术术要求中药制剂质质量标准涉涉及的内容容名称处方制法性状鉴别检查指纹图谱浸出物含量测定功能与主治治用法与用量量注意规格贮藏名称按制剂命名名原则制定定不宜采用人人名、地名名、企业名名称不宜采用夸夸大、自诩诩、不切实实际的用语语一般不采用用“复方””二字字数一般不不超过8个剂型名放在在名称之后后处方名称书写规规范药味排列有有序：君臣臣佐使处方量以出出成品1000单位位计制法写出全过程程列出关键技技术条件控制半成品品质量性状剂型药品色泽、、形态、气气味等鉴别药品注册对对鉴别的要要求原则上处方方中各药味味均应进行行鉴别研究究。根据试试验情况，，选择可行的鉴别别方法列入质量标标准。君药、贵重重药、毒性性药应特别注意意。注意环保。。鉴别常用鉴别方方法显微鉴别理化鉴别薄层色谱鉴别其他方法鉴鉴别要求方法专属、灵敏敏、快捷、、简便。鉴别显微鉴别是利用显微微镜对生药药及成方制制剂中药味味的组织、、细胞或内内含物等特特征进行鉴鉴别。鉴别理化鉴别是用物理或化学学的方法，对中药材材及其制剂剂所含的有有效成分、、主成分或或特征性成成分进行定性分析。儿茶荧光素素方儿茶乙醇醇提取液，，加少许氢氢氧化钠液液，振摇，，加石油醚醚，石油醚醚层显亮绿绿色荧光。。鉴别薄层色谱鉴鉴别注意针对性性、准确性性和重现性性注意操作环环境对色谱谱质量的影影响注意吸附剂剂的活性层析图谱应应包括供试品、对对照品或（（和）对照照药材、阴阴性对照三部分内容容。鉴别其他鉴别方方法气相色谱鉴鉴别适适于挥发性成分分的鉴别高效液相色色谱鉴别电泳鉴别乌梢蛇饮饮片增加加了聚合酶酶链式反应应法（模板板DNA提提取，电泳泳检测）紫外-可见见分光光度度法鉴别近红外光谱谱鉴别分子生物学学鉴别鉴别检查制剂通则规规定的项目目中华人民共共和国药典典2010年版第第1部w.pdf检查安全性大孔吸附树树脂残留物物（苯、甲甲苯、二甲甲苯、苯乙乙烯、二乙乙烯基苯、、烷烃类））有机溶剂残残留物毒性成分重金属和砷砷盐聚酰胺柱残残留物（己己内酰胺））其他检查有效性溶出度释放度分散均匀性性含量均匀度度指纹图谱桂枝茯苓胶胶囊：相似似度不低于于0.85诺迪康胶囊囊：相似度度不低于0.90浸出物测定定应有针对性性和质控意意义含量测定测定对象测定方法方法学考察察含量限(幅幅)度的制制定有效部位的的测定规格重量装量变更药品规规格所申请的规规格一般应应当与同品品种上市规规格一致。。如果不一一致，应当当符合科学学、合理、、必要的原原则。所申请的规规格应当根根据药品用用法用量合合理确定，，一般不得得小于单次次最小用量量，或者大大于单次最最大用量。。提供相关的的药学研究究资料和必必要的原注注册申请相相关资料贮藏中国药典2010年年版规定遮光（不透透光容器））密闭（容器器密闭，防防止尘土和和异物进入入）密封（容器器密封，防防止风化、、吸潮、挥挥发、异物物进入）熔封或严封封（容器熔熔封或以适适宜材料严严封，防止止空气和水水份进入））阴凉处（不不超过20℃）凉暗处（避避光，不超超过20℃℃）冷处（2-10℃））常温（10-30℃℃）稳定性研究究的技术要要求稳定性研究究影响因素试试验加速试验长期试验上市后的稳稳定性研究究稳定性研究究影响因素素试验高温试验验60℃下下放置10天，，于第5天和第第10天天取样。若供试试品有明明显变化化（如含含量下降降5%）），应在在40℃下下同法进行行试验，，否则不不再进行行40℃℃试验。。高湿试验验25℃、、RH90％±±5％下下放置10天，，于第5天和第第10天天取样。。若吸湿增增重5%以上上，则在在25℃℃、RH75±±5％下下同法进行行试验；；若吸湿湿增重5%以下下，且其其他考察察项目符符合要求求，则不不再进行行此项试试验。强光照射射试验照照度4500lx±±500lx下下放置10天，，于第5天和第第10天天取样。。稳定性研研究加速稳定定性试验验温度40℃℃±2℃℃相对湿度度75％±5％考察日期期为0、1、2、、3、、6个月月稳定性研研究长期稳定定性试验验建议温温度度25℃±2℃、相相对湿度度60％％±10％考察日期期为0、3、6、、9、12、18个个月也可在常常温条件件下进行行稳定性研研究样品的批批次和规规模影响因素素试验可可采用一一批小试试规模样样品加速试验验和长期期试验应应采用3批中试试以上规规模样品品包装材料料及封装装条件应与拟上上市包装装一致稳定性研研究上市后的的稳定性性研究实际生产产规模的的药品承诺对上上市后生生产的前三批产产品进行长期期留样稳稳定性考考察，留样观察察对每年生生产的至少一批批产品进行长期期留样稳稳定性考考察稳定性研研究申请临床床的新药药6个月的的加速试试验6个月的的长期试试验必要时提提供影响响因素试试验申请生产产的新药药6个月的的加速试试验已完成（（至少18个月月）的长长期试验验仿制药6个月的的加速试试验长期试验验(有有关研究究可参考考“申请请生产已已有国家家标准中中药、天天然药物物质量控控制研究究的指导导原则””。)稳定性研研究申报资料料应包括括的内容容：批号、批批产量、、生产者者、生产产日期、、试验日日期，说明原原料药的的来源和和执行标标准。试验条件件，如温度度、光照照强度、、相对湿湿度、容容器等；；明确包装装/密封封系统的的性状，如包材材类型、、形状和和颜色等等。质量检测测方法和指标的限限度要求。各个取样样点获得得的实际际分析数数据，一一般以表表格的方方式提交交，并附附相应图图谱；说明与与0月检检测结果果比较的的变化率率；如果果在某个个时间点点进行了了多次检测测，应提供供所有的的检测结结果，并并计算相相对标准准偏差。。对试验结结果进行行分析，，提交初步的结结论。药品标准准物质研研究的技技术要求求标准物质质研究化学对照照品中检所提提供的对对照品说明批号号、类别别其他途径径获得的的对照品品原料及制制备方法法结构确证证的有关关文献、、参数、、图谱纯度检查查含量标准物质质研究对照药材材中检所提提供的对对照药材材说明批号号其他途径径获得的的对照药药材品种鉴定定xxx药药材作鉴鉴别试验验只有中中科院xx植物物研究所所的植物物鉴定证证明不行行，必须须要有药药材的标标准品。。要求到到北京药药品生物物制品检检定所去去进行检检定。中药注册册分类1.未在在国内上上市销售售的从植植物、动动物、矿矿物等物物质中提提取的有有效成份份及其制制剂。2.新发发现的药药材及其其制剂。。3.新的的中药材材代用品品。4.药材材新的药药用部位位及其制制剂。5.未在在国内上上市销售售的从植植物、动动物、矿矿物等物物质中提提取的的有效效部位及及其制剂剂。6.未在在国内上上市销售售的中药药、天然然药物复复方制剂剂。7.改变变国内已已上市销销售中药药、天然然药物给给药途径径的制剂剂。8.改变变国内已已上市销销售中药药、天然然药物剂剂型的制制剂。9.仿制制药。注册申请请申报资资料注册申请请申报资资料—综述资料料1、药品品名称2、证明明性文件件3、立题题目的与与依据4、对主主要研究究结果的的总结及及评价5、药品品说明书书样稿、、起草说说明及最新参考考文献6、包装装、标签签设计样样稿注册申请请申报资资料—药学研究资资料7、药学研研究资料综综述8、药材来来源及鉴定定依据9、药材生生态环境、、生长特征征、形态描描述、栽培培或培植植（培育））技术、产产地加工和和炮制方法法等10、药材标准草草案及起草草说明，并提供药药品标准物物质及有关资料料11、提供供植、矿物物标本，植植物标本应应当包括花花、果实、、种子等注册申请申申报资料——药学研究资资料12、生产产工艺的研研究资料、、工艺验证证资料及文文献资料，，辅辅料来源及及质量标准准13、化学学成份研究究的试验资资料及文献献资料14、质量量研究工作作的试验资资料及文献献资料15、药品标准草草案及起草草说明，并提供药药品标准物物质及有有关资料料16、样品品检验报告告书17、药物物稳定性研研究的试验验资料及文文献资料18、直接接接触药品品的包装材材料和容器器的选择依依据及质量量标准准中药质量控控制研究相相关问题的的处理原则则过渡期品种种的中药8、9类注注册申请是是依据2002年12月公布布实施的《《药品注册册管理办法法（试行））》和2005年5月公布实实施的《药药品注册管管理办法》》，按照工艺无质的的改变申请减免临临床试验直直接申报生生产的改剂型注册册申请，以及申报生产的的仿制药申请请。为科学合理理地评价此此类中药品品种质量控控制研究的的科学性，，保障公众众用药安全全、有效，，根据国家家局《关于于印发过渡渡期品种集集中审评工工作方案》》（国食药药监办〔2008〕〕128号号）的精神神，结合相相关法规和和技术要求求，在过渡渡期中药品品种质量控控制的研究究和评价中中应遵循以下下原则：一、中药质质量控制研研究的一般般要求二、质量控控制研究相相关问题的的判断标准准及处理原原则一、中药质质量控制研研究的一般般要求二、质量控控制研究相相关问题的的判断标准准及处理原原则一、中药质质量控制研研究的一般般要求申请减免临临床研究的的改剂型或或仿制的注注册申请，，在保证仿制制药与被仿仿制药的药药用物质一一致，改剂剂型品种与与原剂型相相比工艺无无质的改变变的基础上上，还应在原料、工艺艺、质量标标准、稳定定性等方面面进行必要的的研究，以以说明申请请注册品种种所用原料料符合要求求、工艺合合理、质量量标准符合合要求，药药品质量稳稳定，且质量标准准应不低于于原剂型标标准或已有有国家标准准。二、质量控控制研究相相关问题的的判断标准准及处理原原则若申报品种种的研究资资料在以下下方面存在在重大问题题，可认为为该品种的的质量可控控性研究不不符合要求求。处方中的有有效成分、、化学原料料药未采用合法法原料药投料的。（一）原原料（二）质质量标准1．鉴别：：删除国家标标准中具专属性鉴别别项的。2．检查:：（1）未根据品种种的具体情情况建立与与安全性相关的检查查项的，如如：未检查查残留溶剂剂；未建立立毒性成分分的限量检检查项（如如川乌中的的乌头碱等等）；处方方含矿物药药，未进行行重金属、、砷盐检查查，或检查查方法、检检查结果不不符合要求求的。（2）未根根据制剂通则或或剂型特点点进行相应研研究，并建建立检查项项的；或检查方法法不符合要要求的，如泡腾片片的崩解时时限检查条条件不合理理的。（3）难溶性有效成分制制成的口服固体制制剂未将溶出度检查列入质质量标准的的。3．含量测测定：未建立中药成分的的含量测定定项的；未建立处方方中化学药（维生素等等除外）的的含量测定定；供试样品的的检测量超线线性范围的；含量测定限度低于原原标准的；含量限度低于万万分之一，且未增加其他含含量测定或或浸出物测测定项的。。4．分析方方法验证：：质量标准中中新建相关分分析方法（如限量检检查、含量量测定等））时，未进进行分析方方法验证的的；辅料变更的的改剂型品品种，沿用原剂剂型质量标标准的相关关分析方法法而不验证的。5．省药检检所复核：：省所复核与与自检的含含量测定数数据相差较大的的；省所认为复复核的质量标准存存在较大缺缺陷的，如含量测测定用供试试品的制备备方法欠妥妥、色谱条条件的分离离度较差等等的；省所复核样样品的包装、规格格与申请注册册的包装、、规格不一致的。（三）稳稳定性1．未进行行加速稳定性性试验或时间少于3个月，且长期稳定性性考察不支支持12个个月以上有有效期的。2．加速稳稳定性考察察的温度等条件件不符合要求求，且长期期稳定性考考察不支持持12个月月以上有效效期的。3．稳定性性研究中，，未考察与稳定性相相关的关键键质控项目目的。4．稳定性性研究用样样品的包装、规格格与申请注册册的包装、、规格不一致的。工艺研究相相关问题的的判断标准准及处理原原则按“中药工艺相相关问题的的处理原则则”执行。中药质量标标准不明确确的判定标标准及处理理原则减免临床试试验的前提提是药用物质质的一致性，处方、工艺艺等的一致致是保证改剂剂型产品与与原剂型的的一致，仿仿制药与已已上市药品品一致的基基础。技术审评中中，有部分分改剂型及及仿制的中中药注册申申请存在原质量标准准不明确的情况，如质量标准准中处方、、工艺、日日服（用））生药量等等不明确，难以保证证申请注册册的品种与与原剂型或或已有国家家标准品种种的一致性性。药品质量标标准是判断上述述一致性的的重要依据。当原质量标准准不明确时时，难以保证证二者的一一致性，进进而无法评评价申请注注册品种的的安全性和有有效性。标准不明确确具体包括括以下情况况：（一）中药药质量标准准中的处方、制法法、日服（（用）生药药量不明确确的品种，，申请改剂型型或仿制时时难以保证证药用物质质的一致性性。处方不明确确的情形包包括：标准中无处处方、处方方药味或剂剂量不全、、处方中原原料无法定定标准。日服（用））生药量不不明确的情情形包括：：制成总量、、每次用量量、用药次次数等不明明确，且无无法通过【【制法】或或【规格】】项推算出出日服（用用）生药量量的。外用制剂的的制成总量量、日用生生药量不明确的判判断标准见见《外用制制剂相关问问题的处理理原则》。。制法不明确确的判断标标准见《工艺相相关问题的的处理原则则》。（二）凡列入入《中成药药品种国家家秘密技术项项目名单》或《《国家秘密密技术项目目目录（中中成药部分分）》的中中药品种，，不得改剂型型或仿制（（秘密技术术持有单位位除外）。。（四）中药药质量标准准应以最新版版的标准作为判断药药用物质一一致性的依依据。如果原标准准中处方、、制法有误误，正在药药品监督管管理部门修订当中的，原原标准也不能作为判断药药用物质一一致性的依依据。（三）中药药质量标准准仅发送注册申请人人和相关药药品监督管管理部门的的，申请改改剂型或仿仿制时难以保证药药用物质的的一致性。（五）中药质量标标准不明确确，申请人在申申请改剂型型或仿制时时提供了以以下证明性文件件的，可依据据申请人提提供的文件件判断药用用物质的一一致性。1．申请人人为持有原剂型型药品批准准文号的药品生产产企业，申申请改剂型型时应提供供原剂型药品品批准证明明文件，包括药品品注册批准准文件及质质量标准等等附件；2．申请人人为非持有原剂型药品品批准文号号的药品生生产企业，，申请改剂剂型或仿制制时应提供供持有已上市市药品批准准文号的药药品生产企企业出具的授权书和签签章的完整整质量标准准；3．申请人人持有2005年年5月1日日以前国家家药典委员员会出具的核实质量标标准的证明明文件的（应为原件）。（六）对于于可能存在在专利侵权问问题的中药8、、9类注册册申请，申申请人应就就该申请是否可能侵侵犯他人知知识产权进行说明，，并提供充充分的证据据。9、静静夜夜四四无无邻邻，，荒荒居居旧旧业业贫贫。。。。12