神经内分泌肿瘤研究进展课件

神经内分泌肿瘤研究进展神经内分泌肿瘤研究进展|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly2神经内分泌肿瘤疾病概述流行病学命名和分类临床表现诊断治疗|PresentationTitle|Present神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤NEN可以是功能性或非功能性，其包括一组异质性的肿瘤1,2胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)2胰岛细胞瘤1嗜铬细胞瘤/副神经节瘤1,2分化差的/小细胞/非典型肺类癌1肺小细胞肺癌1,2Merkel细胞癌1,2神经内分泌肿瘤(NEN):是一组异质性肿瘤

1.NationalComprehensiveCancerNetwork.Neuroendocrinetumors.In:NCCN

PracticeGuidelinesinOncology:NeuroendocrineTumors.V.1.2008.2.ModlinIM,KiddM,LatichI,ZikusokaMN,ShapiroMD.Gastroenterology.2005;128(6):1717-1751.神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性*2000年美国人群每100,000人的年龄调整年发生率;来自SEER登记消化系统(2.89)胰腺(0.32)肝脏(0.04)胃(0.30)十二指肠(0.19)空肠/回肠(0.67)盲肠(0.16)阑尾(0.15)结肠(0.20)直肠(0.86)肺

(1.35)胸腺(0.02)其他/未知

(0.74)主要的肿瘤部位2(每100,000人的发生率)*RamageJK,DaviesAH,ArdillJ,etal.Gut.2005;54:iv1-iv16.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.KufeDW,PollockRE,WeichselbaumRR,etal.eds.Holland-FreiCancerMedicine,6thed.Hamilton(ON):BCDecker;2003.神经内分泌肿瘤主要的肿瘤部位*2000年美国人群每100,000人的年龄调整年发生率;来流行病学流行病学NEN发病率逐年增高*SEER=监测、流行病学和最终结果(恶性NENs)*从1975年到2004年发病率约增长5倍

挪威登记研究中发病率约增长7倍发病率（每10万人）1.401973年197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003NEN发病部位1.201.000.800.600.400.200肺结肠小肠直肠胰腺YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.NEN发病率逐年增高*SEER=监测、流行病学和最终结果NRC=挪威肿瘤注册项目.

SEER=美国“监督、流行病学和结局结果”组织此授权来自Hausoetal.1

1.HausoO,GustafssonBI,KiddM,etal.Cancer.2008;113(10):2655-2664.2.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26(18):3063-3072.监测，流行病学和最终结果，美国黑人

监测，流行病学和最终结果，美国白人挪威癌症登记资料876543210总发病率（每10万人） 1993-1997 2000-2004•2个最大的NEN数据库显示NEN发病率在升高1•升高的准确原因未知，但是可能包括：诊断技术的改善1,2疾病意识的增强/肿瘤筛查更加频繁1,2环境因素2

不同种族人群NEN发病率日益上升NRC=挪威肿瘤注册项目.

SEER=美国“监督、流YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.第1列为2005年SEER数据；其它列为2004年SEER数据中29年患病率数据分析患病率肿瘤1,200,0001,100,000100,000021,427

28,664

32,353

65,836

103,312

1,168,000

结直肠神经内分泌胃胰腺食道肝胆NEN病例甚至多于胃癌和胰腺癌病例总和YaoJC,HassanM,PhanA,etaNEN是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤过去30年间，NEN发病率增加了5倍消化道是NEN最常见的原发部位NEN起源及流行病学小结NEN是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤NE命名和分类命名和分类1111NEN命名的变迁19世纪初提出NEN的名称NEN的自然病程和临床表现常被误解不同的命名引起混淆百年以前被称作“类癌”最初定义为“类似于癌症的”暗示惰性的疾病状态，未认识到所有内分泌肿瘤均有恶性潜能“类癌”名称的使用应局限于“类癌综合征”要根据肿瘤部位、分化和进展程度来定义1.KlöppelG.EndocrPathol.2007;18:141-144.2.WilliamsED,SandlerM.Lancet.1963;1:238-239.3.OngSL,GarceaG,PollardCA,etal.Pancreatology.2009;9:583-600.4.KlimstraDS,ModlinIM,AdsayNV,etal.AmJSurgPathol.2010;34:300-313.NETAPU瘤类癌癌像1907196919282000OberndorferPearseMasson世界卫生组织

(WHO)不同部位NEN20101111NEN命名的变迁19世纪初提出NEN的名称1.Kl不同部位NEN通常根据是否能产生多肽引起相关症状而分类（有功能VS无功能）1,2既往根据胚胎起源来划分3前肠中肠后肠目前推荐以原发肿瘤部位

来进行NEN的分类1.ModlinIM,ÖbergK,ChungDC,etal.LancetOncol.2008;9:61-72.2.ModlinIM,KiddM,LatichI,etal.Gastroenterology.2005;128:1717-1751.

3.NCCN.In:PracticeGuidelinesinOncology.V.1.2008.February,2008.4.KlimstraDS,ModlinIM,AdsayNV,etal.AmJSurgPathol.2010;34:300-313.前肠•胸腺•食道•肺•胃•胰•十二指肠中肠•阑尾•回肠•盲肠•升结肠后肠•远端大肠•直肠不同部位NEN通常根据是否能产生多肽引起相关症状而分类（有功NEN命名NEN是指所有高、中、低分化的肿瘤NETs（neuroendocrinetumors）是指高、中分化的神经内分泌瘤NEC（neuroendocrinecarcinoma）是指低分化的神经内分泌癌中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识.临床肿瘤学杂志.2013;18(9):815.NEN命名NEN是指所有高、中、低分化的肿瘤中国胃肠胰神经内病理学特征ENETSNCCN/WHO(2010)NANETS分化好的神经内分泌瘤G1(类癌)高分化分化好的神经内分泌瘤G2高分化分化差的神经内分泌癌(小细胞)G3(大细胞或小细胞)低分化混合性外分泌-内分泌癌(MEEC)混合性腺神经内分泌癌(MANEC)低分化瘤样病变(TLL)增生性和癌前病变注:组织学上分化好的神经内分泌肿瘤，而Ki-67指数高(20%～50%)的病例，推荐诊断为高增殖活性NETs，以提供临床医师在治疗上考虑选用不同于NEC的治疗方案2010年WHO版NENs分级与以往的ENETS及NANETS分级的比较本共识pNENs部分推荐使用2010年WHO的TNM分期系统病理学特征ENETSNCCN/WHO(2010)NANETS重要:所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的WHOClassification2010:NeuroendocrineNeoplasmsoftheGEPSystemWHOClassification2010重要:所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的WHOClassNEN要根据肿瘤部位、分化和进展程度来定义根据其胚胎起源，一般分为前肠、中肠或后肠肿瘤目前推荐以原发肿瘤部位来进行NEN的分类根据WHO2010分类，胃肠胰神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤（1级、2级）和神经内分泌癌（3级）

所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的NEN命名分类小结NEN要根据肿瘤部位、分化和进展程度来定义NEN命名分类小结临床表现临床表现VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89123456789原发肿瘤生长转移皮肤潮红*腹泻*死亡非典型腹部症状诊断预计时间:5到7年*类癌综合征症状时间（年）NEN自然病史VinikA,etal.Pancreas.2009NEN根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以分为功能性和非功能性两大类NEN的临床表现变化范围较大，且大部分是恶性的NEN能分泌有生物学活性的肽类和胺类，有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关胃泌素瘤胰岛素瘤血管活性肠肽瘤胰高血糖素瘤最初的临床症状通常是非特异性的多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是由于其它病变造成的VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89.NEN的临床表现NEN根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，GEP-NEN的症状主要包括以下三类与激素相关的特异性症状（激素特异综合征）：胰腺NEN的患者会表现出该症状表现为低血糖（胰岛素瘤）、消化性溃疡症状（胃泌素瘤）、霍乱样症状（VIPoma）等症状出现多在疾病早期症状特异性强，容易引起临床重视，诊断多不困难GEP-NEN的症状GEP-NEN的症状主要包括以下三类GEP-NEN的症状与激素释放相关的非特异性症状（类癌综合征）：多出现在中肠NEN（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠）与血液中的5-羟色胺升高有关由于5-羟色胺可经肝脏灭活，因此典型症状出现时，往往都已经发生了肝脏转移表现为潮红、腹泻等症状不典型，不容易引起临床重视肿瘤本身引起的非特异症状（肿瘤综合征）出现在疾病晚期表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等症状尽管不典型，但是能够引起临床重视GEP-NEN的症状与激素释放相关的非特异性症状（类癌综合征）：GEP-NEN的NEN分为功能性和非功能性两大类NEN通常无症状或症状不明确NEN的症状可分为激素特异综合征、类癌综合征、肿瘤综合征NEN在诊断时，往往已经到了疾病晚期NEN临床表现小结NEN分为功能性和非功能性两大类NEN临床表现小结诊断诊断病史和体格检查

特征性症状(干燥性潮红、绞痛和夜间腹泻)发生于8%-35%转移性NEN患者1,2肿瘤标记物3嗜铬蛋白A(CgA)尿5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)其它生物标记物,包括胰高血糖素、胃泌素等影像学检查4生长抑素受体显像（Octreoscan™)CT超声内镜(仅对于胰腺NEN)正电子发射断层扫描(PET)病理诊断1.RorstadO.JSurgOncol.2005;89(3):151-160.2.Toth-FejelS,PommierRF.AmJSurg.2004;187(5):575-579.3.FerollaP,FaggianoA,MansuetoG,etal.JEndocrinolInvest.2008;31(3):277-286.4.BarakatMT,MeeranK,BloomSR.EndocrRelCancer.2004;11(1):1-18.诊断NEN的系统方法病史和体格检查1.RorstadO.JSurgOn组织病理学分化好分化差表达NE标记物突触素（Synaptophysin，Syn）嗜铬粒蛋白（ChromograninA，CgA）增殖活性G1-G3分期pTNM

NEN病理诊断组织病理学NEN病理诊断治疗治疗手术根治性（少见）、

局部切除（常见）减瘤术射频消融栓塞

/化疗性栓塞

/放疗性栓塞（Spherex®）药物治疗

化疗生物疗法生长抑素类似物（善龙）、IFN-α

分子靶向治疗

VEGF受体抑制剂

mTOR抑制剂其它

TKIs放射治疗非原发部位（骨、脑转移）

针对原发肿瘤（90Y-DOTATOC,177Lu-DOTATATE）NEN治疗选择手术NEN治疗选择对于局限性肿瘤，手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的根治性治疗方法对于进展期肿瘤，姑息性减瘤手术也可以达到降低瘤负荷，减轻与激素分泌相关的临床症状或解除梗阻等并发症的目的手术治疗对于局限性肿瘤，手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的sst2sst5↑凋亡↓细胞生长PI3KPDK1AktGSK3βp53↑Zac1mTORp70S6Ksst2JNKGproteinSHP1NF-KBGproteinGproteinSHP1SHP2SrcPTPŋMAPKp27cGMP↓PKG↓sst2

和

sst5

结合可下调MAPKsst2

结合可激活P13K/Akt/mTOR通路和SHP1信号传导

抗增殖效应也是通过酪氨酸激酶调节来介导1.TheodoropoulouM,ZhangJ,LaupheimerS,etal.CancerRes.2006;66:1576-1582.2.FlorioT.FrontBiosci.2008;13:822-840.3.Grozinsky-GlasbergS,FranchiG,TengM,etal.Neuroendocrinol.2008;87:168-181.4.SusiniC,BuscailL.AnnOncol.2006;17:1733-1742.生物疗法——奥曲肽：直接抗增殖效应sst2sst5↑凋亡↓细胞生长PI3KPDK1AktG胃肠神经内分泌肿瘤（GINEN）治疗胃肠神经内分泌肿瘤（GINEN）治疗以往的证据表明生长抑素类似物可能有抗肿瘤效应1-5但这些研究都是小型、单中心研究研究没有使用安慰剂对照研究纳入具有异质性的肿瘤人群大多数研究不包括初治的患者PROMID研究标志着随机、安慰剂对照、III期临床试验时代的开始PROMID是一项随机、安慰剂对照、前瞻性研究，表明长效奥曲肽30mg对高分化中肠NEN有着抗肿瘤效应6

1.SaltzL,TrochanowskiB,BuckleyM,etal.Cancer.1993;72:244-248.2.ArnoldR,TrautmannME,CreutzfeldtW,etal.Gut.1996;38:430-438.3.DiBartolomeoM,BajettaE,BuzzoniR,etal.Cancer.1996;77:402-408.4.ArnoldR,RinkeA,KloseKJ,etal.

ClinGastroenterolHepatol.2005;3:761-771.5.PanzutoF,DiFonzoM,IannicelliE,etal.AnnOncol.2006;17:461-466.6.RinkeA,MüllerHH,Schade-BrittengerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.长效奥曲肽抗肿瘤效应临床研究以往的证据表明生长抑素类似物可能有抗肿瘤效应1-51.S患者：高分化转移性中肠NEN患者未接受过治疗；进展情况未知N=85主要疗效终点：至肿瘤进展时间次要终点：肿瘤应答症状控制生存时间长效奥曲肽

30mgim/28d安慰剂im/28dRinkeA,MüllerHH,Schade-BrittingerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.1:1随机治疗直至CT/MRI记录的肿瘤进展或死亡随机、双盲、安慰剂对照研究PROMID

长效奥曲肽III期研究患者：长效奥曲肽安慰剂RinkeA,MüllerHHPROMID

30mg长效奥曲肽可显著延长至肿瘤进展时间（TTP）中肠NEN长效奥曲肽

vs安慰剂

HR=0.34P=0.000072[95%CI:0.20–0.59]基于保守性ITT分析患者（比例）0.25006121824303642时间（月）485460667278长效奥曲肽(n=42)中位值：14.3个月安慰剂(n=43)中位值：6.0个月RinkeA,MüllerHH,Schade-BrittingerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.PROMID30mg长效奥曲肽可显著延长至肿瘤进展时间（T无论肝肿瘤负荷如何，长效奥曲肽30mg都能延长患者的TTP

长效奥曲肽:10名患者/8例事件

中位TTP

10.35月安慰剂:11名患者/10例事件

中位TTP

5.45月分层log-rank检验P<0.0001;HR=0.26[95%CI:0.14–0.50]

长效奥曲肽:32名患者/18例事件

中位TTP

27.14月

安慰剂:32名患者/31例事件

中位TTP7.21月05106121824303642485460667278无肿瘤进展的比例时间（月数）分层log-rank检验P=0.345;HR=0.64[95%CI:0.25–1.63]05106121824303642485460无肿瘤进展的比例时间（月数）患者肿瘤负荷≤10%患者肿瘤负荷>10%基于

ITT分析PROMID

RinkeA,MüllerHH,Schade-BrittingerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.无论肝肿瘤负荷如何，长效奥曲肽30mg都能延长患者的TTP长效奥曲肽具有稳定的安全性该研究中观察到的长效奥曲肽安全性与先前研究一致未观察到治疗相关的死亡常见的严重不良事件:胃肠道(长效奥曲肽n=6;安慰剂n=8)造血系统(长效奥曲肽n=5;安慰剂n=1)一般健康状态,如疲劳、发热(长效奥曲肽n=8;安慰剂n=2)PROMID

RinkeA,MüllerHH,Schade-BrittingerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.长效奥曲肽具有稳定的安全性该研究中观察到的长效奥曲肽安全性与PROMID研究的意义PROMID研究开启了

III期、随机、安慰剂对照试验的新时代PROMID研究证实：长效奥曲肽30mg能显著延长分化好的、转移性、中肠NEN患者的至疾病进展时间与安慰剂相比，长效奥曲肽降低肿瘤进展风险达66%无论是否是功能性NEN、肝肿瘤负荷大小或CgA升高与否，TTP均能得到很好的改善安全性稳定1.SaltzL，etal.Cancer.1993;72：244-248.2.ArnoldR，etal.Gut.1996;38：430-438.3.DiBartolomeoM，etal.Cancer.1996;77：402-408.4.ArnoldR，etal.

ClinGastroenterolHepatol.2005;3：761-771.5.PanzutoF，etal.AnnOncol.2006;17：461-466.6.RinkeA，etal.JClinOncol.2009;27：4656-4663.PROMID

PROMID研究的意义PROMID研究开启了III期、随机NCCN指南推荐奥曲肽用于晚期GI-NEN（有症状和无症状）的一线治疗PROMID结果推动指南的更新NCCNGuidelinesVersion1.2013NCCN指南推荐奥曲肽用于晚期GI-NEN（有症状和无症状）38NCCN推荐奥曲肽用于有症状p-NEN的一线治疗p-NEN治疗的NCCN指南推荐38NCCN推荐奥曲肽用于有症状p-NEN的一线治疗p-NE对于局限性肿瘤，手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的根治性治疗方法。进展期肿瘤也可根据实际情况考虑姑息手术NCCN指南推荐奥曲肽用于晚期GI-NEN（有症状和无症状）和有症状p-NEN的一线治疗NEN治疗总结对于局限性肿瘤，手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的飞尼妥（依维莫司）40依维莫司适用于治疗以下患者：不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。推荐剂量本品的推荐剂量为10mg每日一次。本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用（参见【药代动力学】）。用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。价格：7500元/盒，每月两盒飞尼妥（依维莫司）40依维莫司适用于治疗以下患者：神经内分泌肿瘤研究进展神经内分泌肿瘤研究进展|PresentationTitle|PresenterName|Date|Subject|BusinessUseOnly42神经内分泌肿瘤疾病概述流行病学命名和分类临床表现诊断治疗|PresentationTitle|Present神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤NEN可以是功能性或非功能性，其包括一组异质性的肿瘤1,2胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)2胰岛细胞瘤1嗜铬细胞瘤/副神经节瘤1,2分化差的/小细胞/非典型肺类癌1肺小细胞肺癌1,2Merkel细胞癌1,2神经内分泌肿瘤(NEN):是一组异质性肿瘤

1.NationalComprehensiveCancerNetwork.Neuroendocrinetumors.In:NCCN

PracticeGuidelinesinOncology:NeuroendocrineTumors.V.1.2008.2.ModlinIM,KiddM,LatichI,ZikusokaMN,ShapiroMD.Gastroenterology.2005;128(6):1717-1751.神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性*2000年美国人群每100,000人的年龄调整年发生率;来自SEER登记消化系统(2.89)胰腺(0.32)肝脏(0.04)胃(0.30)十二指肠(0.19)空肠/回肠(0.67)盲肠(0.16)阑尾(0.15)结肠(0.20)直肠(0.86)肺

(1.35)胸腺(0.02)其他/未知

(0.74)主要的肿瘤部位2(每100,000人的发生率)*RamageJK,DaviesAH,ArdillJ,etal.Gut.2005;54:iv1-iv16.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.KufeDW,PollockRE,WeichselbaumRR,etal.eds.Holland-FreiCancerMedicine,6thed.Hamilton(ON):BCDecker;2003.神经内分泌肿瘤主要的肿瘤部位*2000年美国人群每100,000人的年龄调整年发生率;来流行病学流行病学NEN发病率逐年增高*SEER=监测、流行病学和最终结果(恶性NENs)*从1975年到2004年发病率约增长5倍

挪威登记研究中发病率约增长7倍发病率（每10万人）1.401973年197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003NEN发病部位1.201.000.800.600.400.200肺结肠小肠直肠胰腺YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.NEN发病率逐年增高*SEER=监测、流行病学和最终结果NRC=挪威肿瘤注册项目.

SEER=美国“监督、流行病学和结局结果”组织此授权来自Hausoetal.1

1.HausoO,GustafssonBI,KiddM,etal.Cancer.2008;113(10):2655-2664.2.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26(18):3063-3072.监测，流行病学和最终结果，美国黑人

监测，流行病学和最终结果，美国白人挪威癌症登记资料876543210总发病率（每10万人） 1993-1997 2000-2004•2个最大的NEN数据库显示NEN发病率在升高1•升高的准确原因未知，但是可能包括：诊断技术的改善1,2疾病意识的增强/肿瘤筛查更加频繁1,2环境因素2

不同种族人群NEN发病率日益上升NRC=挪威肿瘤注册项目.

SEER=美国“监督、流YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.第1列为2005年SEER数据；其它列为2004年SEER数据中29年患病率数据分析患病率肿瘤1,200,0001,100,000100,000021,427

28,664

32,353

65,836

103,312

1,168,000

结直肠神经内分泌胃胰腺食道肝胆NEN病例甚至多于胃癌和胰腺癌病例总和YaoJC,HassanM,PhanA,etaNEN是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤过去30年间，NEN发病率增加了5倍消化道是NEN最常见的原发部位NEN起源及流行病学小结NEN是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤NE命名和分类命名和分类5151NEN命名的变迁19世纪初提出NEN的名称NEN的自然病程和临床表现常被误解不同的命名引起混淆百年以前被称作“类癌”最初定义为“类似于癌症的”暗示惰性的疾病状态，未认识到所有内分泌肿瘤均有恶性潜能“类癌”名称的使用应局限于“类癌综合征”要根据肿瘤部位、分化和进展程度来定义1.KlöppelG.EndocrPathol.2007;18:141-144.2.WilliamsED,SandlerM.Lancet.1963;1:238-239.3.OngSL,GarceaG,PollardCA,etal.Pancreatology.2009;9:583-600.4.KlimstraDS,ModlinIM,AdsayNV,etal.AmJSurgPathol.2010;34:300-313.NETAPU瘤类癌癌像1907196919282000OberndorferPearseMasson世界卫生组织

(WHO)不同部位NEN20101111NEN命名的变迁19世纪初提出NEN的名称1.Kl不同部位NEN通常根据是否能产生多肽引起相关症状而分类（有功能VS无功能）1,2既往根据胚胎起源来划分3前肠中肠后肠目前推荐以原发肿瘤部位

来进行NEN的分类1.ModlinIM,ÖbergK,ChungDC,etal.LancetOncol.2008;9:61-72.2.ModlinIM,KiddM,LatichI,etal.Gastroenterology.2005;128:1717-1751.

3.NCCN.In:PracticeGuidelinesinOncology.V.1.2008.February,2008.4.KlimstraDS,ModlinIM,AdsayNV,etal.AmJSurgPathol.2010;34:300-313.前肠•胸腺•食道•肺•胃•胰•十二指肠中肠•阑尾•回肠•盲肠•升结肠后肠•远端大肠•直肠不同部位NEN通常根据是否能产生多肽引起相关症状而分类（有功NEN命名NEN是指所有高、中、低分化的肿瘤NETs（neuroendocrinetumors）是指高、中分化的神经内分泌瘤NEC（neuroendocrinecarcinoma）是指低分化的神经内分泌癌中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识.临床肿瘤学杂志.2013;18(9):815.NEN命名NEN是指所有高、中、低分化的肿瘤中国胃肠胰神经内病理学特征ENETSNCCN/WHO(2010)NANETS分化好的神经内分泌瘤G1(类癌)高分化分化好的神经内分泌瘤G2高分化分化差的神经内分泌癌(小细胞)G3(大细胞或小细胞)低分化混合性外分泌-内分泌癌(MEEC)混合性腺神经内分泌癌(MANEC)低分化瘤样病变(TLL)增生性和癌前病变注:组织学上分化好的神经内分泌肿瘤，而Ki-67指数高(20%～50%)的病例，推荐诊断为高增殖活性NETs，以提供临床医师在治疗上考虑选用不同于NEC的治疗方案2010年WHO版NENs分级与以往的ENETS及NANETS分级的比较本共识pNENs部分推荐使用2010年WHO的TNM分期系统病理学特征ENETSNCCN/WHO(2010)NANETS重要:所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的WHOClassification2010:NeuroendocrineNeoplasmsoftheGEPSystemWHOClassification2010重要:所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的WHOClassNEN要根据肿瘤部位、分化和进展程度来定义根据其胚胎起源，一般分为前肠、中肠或后肠肿瘤目前推荐以原发肿瘤部位来进行NEN的分类根据WHO2010分类，胃肠胰神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤（1级、2级）和神经内分泌癌（3级）

所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的NEN命名分类小结NEN要根据肿瘤部位、分化和进展程度来定义NEN命名分类小结临床表现临床表现VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89123456789原发肿瘤生长转移皮肤潮红*腹泻*死亡非典型腹部症状诊断预计时间:5到7年*类癌综合征症状时间（年）NEN自然病史VinikA,etal.Pancreas.2009NEN根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以分为功能性和非功能性两大类NEN的临床表现变化范围较大，且大部分是恶性的NEN能分泌有生物学活性的肽类和胺类，有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关胃泌素瘤胰岛素瘤血管活性肠肽瘤胰高血糖素瘤最初的临床症状通常是非特异性的多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是由于其它病变造成的VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89.NEN的临床表现NEN根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，GEP-NEN的症状主要包括以下三类与激素相关的特异性症状（激素特异综合征）：胰腺NEN的患者会表现出该症状表现为低血糖（胰岛素瘤）、消化性溃疡症状（胃泌素瘤）、霍乱样症状（VIPoma）等症状出现多在疾病早期症状特异性强，容易引起临床重视，诊断多不困难GEP-NEN的症状GEP-NEN的症状主要包括以下三类GEP-NEN的症状与激素释放相关的非特异性症状（类癌综合征）：多出现在中肠NEN（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠）与血液中的5-羟色胺升高有关由于5-羟色胺可经肝脏灭活，因此典型症状出现时，往往都已经发生了肝脏转移表现为潮红、腹泻等症状不典型，不容易引起临床重视肿瘤本身引起的非特异症状（肿瘤综合征）出现在疾病晚期表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等症状尽管不典型，但是能够引起临床重视GEP-NEN的症状与激素释放相关的非特异性症状（类癌综合征）：GEP-NEN的NEN分为功能性和非功能性两大类NEN通常无症状或症状不明确NEN的症状可分为激素特异综合征、类癌综合征、肿瘤综合征NEN在诊断时，往往已经到了疾病晚期NEN临床表现小结NEN分为功能性和非功能性两大类NEN临床表现小结诊断诊断病史和体格检查

特征性症状(干燥性潮红、绞痛和夜间腹泻)发生于8%-35%转移性NEN患者1,2肿瘤标记物3嗜铬蛋白A(CgA)尿5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)其它生物标记物,包括胰高血糖素、胃泌素等影像学检查4生长抑素受体显像（Octreoscan™)CT超声内镜(仅对于胰腺NEN)正电子发射断层扫描(PET)病理诊断1.RorstadO.JSurgOncol.2005;89(3):151-160.2.Toth-FejelS,PommierRF.AmJSurg.2004;187(5):575-579.3.FerollaP,FaggianoA,MansuetoG,etal.JEndocrinolInvest.2008;31(3):277-286.4.BarakatMT,MeeranK,BloomSR.EndocrRelCancer.2004;11(1):1-18.诊断NEN的系统方法病史和体格检查1.RorstadO.JSurgOn组织病理学分化好分化差表达NE标记物突触素（Synaptophysin，Syn）嗜铬粒蛋白（ChromograninA，CgA）增殖活性G1-G3分期pTNM

NEN病理诊断组织病理学NEN病理诊断治疗治疗手术根治性（少见）、

局部切除（常见）减瘤术射频消融栓塞

/化疗性栓塞

/放疗性栓塞（Spherex®）药物治疗

化疗生物疗法生长抑素类似物（善龙）、IFN-α

分子靶向治疗

VEGF受体抑制剂

mTOR抑制剂其它

TKIs放射治疗非原发部位（骨、脑转移）

针对原发肿瘤（90Y-DOTATOC,177Lu-DOTATATE）NEN治疗选择手术NEN治疗选择对于局限性肿瘤，手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的根治性治疗方法对于进展期肿瘤，姑息性减瘤手术也可以达到降低瘤负荷，减轻与激素分泌相关的临床症状或解除梗阻等并发症的目的手术治疗对于局限性肿瘤，手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的sst2sst5↑凋亡↓细胞生长PI3KPDK1AktGSK3βp53↑Zac1mTORp70S6Ksst2JNKGproteinSHP1NF-KBGproteinGproteinSHP1SHP2SrcPTPŋMAPKp27cGMP↓PKG↓sst2

和

sst5

结合可下调MAPKsst2

结合可激活P13K/Akt/mTOR通路和SHP1信号传导

抗增殖效应也是通过酪氨酸激酶调节来介导1.TheodoropoulouM,ZhangJ,LaupheimerS,etal.CancerRes.2006;66:1576-1582.2.FlorioT.FrontBiosci.2008;13:822-840.3.Grozinsky-GlasbergS,FranchiG,TengM,etal.Neuroendocrinol.2008;87:168-181.4.SusiniC,BuscailL.AnnOncol.2006;17:1733-1742.生物疗法——奥曲肽：直接抗增殖效应sst2sst5↑凋亡↓细胞生长PI3KPDK1AktG胃肠神经内分泌肿瘤（GINEN）治疗胃肠神经内分泌肿瘤（GINEN）治疗以往的证据表明生长抑素类似物可能有抗肿瘤效应1-5但这些研究都是小型、单中心研究研究没有使用安慰剂对照研究纳入具有异质性的肿瘤人群大多数研究不包括初治的患者PROMID研究标志着随机、安慰剂对照、III期临床试验时代的开始PROMID是一项随机、安慰剂对照、前瞻性研究，表明长效奥曲肽30mg对高分化中肠NEN有着抗肿瘤效应6

1.SaltzL,TrochanowskiB,BuckleyM,etal.Cancer.1993;72:244-248.2.ArnoldR,TrautmannME,CreutzfeldtW,etal.Gut.1996;38:430-438.3.DiBartolomeoM,BajettaE,BuzzoniR,etal.Cancer.1996;77:402-408.4.ArnoldR,RinkeA,KloseKJ,etal.

ClinGastroenterolHepatol.2005;3:761-771.5.PanzutoF,DiFonzoM,IannicelliE,etal.AnnOncol.2006;17:461-466.6.RinkeA,MüllerHH,Schade-BrittengerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.长效奥曲肽抗肿瘤效应临床研究以往的证据表明生长抑素类似物可能有抗肿瘤效应1-51.S患者：高分化转移性中肠NEN患者未接受过治疗；进展情况未知N=85主要疗效终点：至肿瘤进展时间次要终点：肿瘤应答症状控制生存时间长效奥曲肽

30mgim/28d安慰剂im/28dRinkeA,MüllerHH,Schade-BrittingerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.1:1随机治疗直至CT/MRI记录的肿瘤进展或死亡随机、双盲、安慰剂对照研究PROMID

长效奥曲肽III期研究患者：长效奥曲肽安慰剂RinkeA,MüllerHHPROMID

30mg长效奥曲肽可显著延长至肿瘤进展时间（TTP）中肠NEN长效奥曲肽

vs安慰剂

HR=0.34P=0.000072[95%CI:0.20–0.59]基于保守性ITT分析患者（比例）0.25006121824303642时间（月）485460667278长效奥曲肽(n=42)中位值：14.3个月安慰剂(n=43)中位值：6.0个月RinkeA,MüllerHH,Schade-BrittingerC,etal.JClinOncol.2009;27:4656-4663.PROMID30mg长效奥曲肽可显著延长至肿瘤进展时间（T无论肝肿瘤负荷如何，长效奥曲肽30mg都能延长患者的TTP

长效奥曲肽:10