冠状动脉粥样硬化的炎症机制与干预汇总课件

冠状动脉粥样硬化的

炎症机制与干预冠状动脉粥样硬化的

炎症机制与干预动脉粥样硬化是一种炎症性疾病

你同意以上观点吗？同意不同意不了解动脉粥样硬化是一种炎症性疾病

你同意以上观点吗？同意对于C反应蛋白（CRP)的临床评价

您同意以下哪个观点：CRP是发生心血管事件的预测因子

CPR是炎症介质，参与炎症反应

以上都是不太了解对于C反应蛋白（CRP)的临床评价

您同意以下哪个观点：CRCholesterolandatherosclerosis100yearsagoNikolaiNikolajewitschAnitschkow.RussianpathologistinSt.Petersburg(1885-1964)CholesterolandatherosclerosiInflammationandatherosclerosis

150yearsago“Thedevelopmentofanatheromais

aconsequenceofaninflammatoryprocess

inthearterialintima,andalocalreactivefibroticthickeningensueswhentheinflammatoryprocessstimulatestheconnectivetissuecellsintheintimatoproliferate.”RudolfVirchow(1821-1902)InflammationandatherosclerosResponsetoinjuryhypothesisrevivedAtherosclerosisis“arterialresponsetoaninjury”RossR.GlomsetJA.Thepathogenesisofatherosclerosis.NEnglJMed1976Stillvalid,almost150yearslaterResponsetoinjuryhypothesis冠状动脉粥样硬化的炎症机制与干预冠状动脉粥样硬化的炎症机制干预炎症与抗动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化的炎症机制与干预冠状动脉粥样硬化的炎症机制动脉粥样硬化是血管壁炎症性疾病为什么？GöranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.AtheroscleroticLesioninaHumanArtery动脉粥样硬化早期病变免疫细胞占优势炎症效应分子加速动脉粥样硬化病变进展炎症激活能够引起急性冠脉综合征VSMC

migrationFoam-cell

formationAdherenceand

aggregationof

plateletsAdherenceand

entryofleukocytesT-cell

activation动脉粥样硬化是血管壁炎症性疾病为什么？GöranK.冠脉斑块中免疫细胞激活的后果1、冠脉血栓的主要原因斑块破裂（60%-70%）内皮侵蚀2、急性冠脉综合征GöranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.冠脉斑块中免疫细胞激活的后果1、冠脉血栓的主要原因GöranLDL浸润对动脉炎症的激活作用GöranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.LDL在动脉内膜浸润沉积启动炎症反应ox-LDL诱导磷脂释放活化内皮细胞LDL浸润对动脉炎症的激活作用GöranK.Hanss动脉炎症中巨噬细胞的作用GöranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.活化的内皮细胞表达白细胞黏附分子（VCAM-1）和趋化因子（MCP-1）单核细胞和淋巴细胞携带VCAM-1受体趋化因子诱导单核细胞迁移、穿过内皮间隙、进入内皮下巨噬细胞分化动脉炎症中巨噬细胞的作用GöranK.Hansson.T-细胞活化对斑块炎症的影响GöranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.Th1细胞因子（INF-γ）刺激巨噬细胞和血管细胞产生炎症反应调节性T细胞s产生抗炎症因子(IL-10和TGFβ)抑制Th1细胞效应Th2细胞因子(IL-10)抑制AS免疫应答T-细胞活化对斑块炎症的影响GöranK.Hansson程翔，廖玉华等.中华心血管病杂志,2004;32(9):805-807急性冠脉综合征患者CD4＋T细胞的细胞内因子INF-γ的动态变化

*#*p<0.05vsUAgroup#p<0.05vsSAandCPSgroup程翔，廖玉华等.中华心血管病杂志,2004;32(9):炎症与代谢交叉对话GöranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.炎症与抗炎症平衡控制AS进程代谢因子影响AS形成脂肪组织产生炎症细胞因子包括IL-6，TNF，leptin，adiponectin，resistin急性期反应物血清淀粉样蛋白A(SAA)C反应蛋白(CRP)炎症与代谢交叉对话GöranK.Hansson.NE15RiskFactorsforFutureCardiovascularEvents:Women’sHealthStudyIL,interleukin;TC,totalcholesterol;LDL-C,low-densitylipoproteincholesterol;sICAM,serumintercellularadhesionmolecule;SAA,serumamyloidA;ApoB,ApolipoproteinB;HDL-C,high-densitylipo-proteincholesterol;hs-CRP,high-sensitivityC-reactiveprotein.RidkerPM,etal.NEnglJMed.2000;342:836-843.RelativeRiskofFutureCardiovascularEvents0 1.0 2.0 4.0 6.0Lipoprotein(a)HomocysteineIL-6TCLDL-CsICAM-1SAAApoBTC:HDL-Chs-CRPhs-CRP+TC:HDL-C15RiskFactorsforFutureCardC-ReactiveProtein1930年,在肺炎双球菌感染的肺炎病人血中发现C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)

人类CRP是主要由肝脏合成的急性期蛋白，在感染、炎症等发生时血浆中CRP浓度可迅速而剧烈升高100倍以上，然后经肝脏代谢又迅速恢复正常CRP主要功能是识别病原体及宿主的组织损伤坏死细胞，并通过补体系统、吞噬细胞和受体介导吞噬作用清除病原C-ReactiveProtein1930年,在肺炎双球Acute-phasereactantsNEJM1999,Gabay,CetalAcute-phasereactantsNEJM1999CRP不仅作为炎症标志物

而且直接参与炎症过程Monocyte/MQCytokines(IL-1,IL-6,TNF)Ox-LDLuptakeChemotaxisROSECadhesionMMP-1EndothliumeNOSICAM,VCAM,E-selektinMCP-1IL-8ET-1IL-6CoagulationTissuefactorPAI-1ProstacyclinProthrombinF1+2D-dimerCRP不仅作为炎症标志物

而且直接参与炎症过程Monoc冠状动脉粥样硬化的炎症机制与干预冠状动脉粥样硬化的炎症机制干预炎症与抗动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化的炎症机制与干预冠状动脉粥样硬化的炎症机制Anti-inflammatorytherapiesforcoronarydiseaseandtheacutecoronarysyndromes

ExerciseWeightlossSmokingcessationAspirinStatinsACEI/ARBsBlaithneadM.Murtagh,H.VernonAnderson.JInvasiveCardiol2004,16:377-384Anti-inflammatorytherapiesfo阿司匹林对健康男性CRP预防心血管病的危险NEJM1997,RidkerPMetal阿司匹林对健康男性CRP预防心血管病的危险NEJM199722Inflammation,StatinTherapyandRelative

RiskofRecurrentCoronaryEvents

CAREtrial

RidkerPM,etal.Circulation.1998;98:839-844.(withpermission)RelativeRiskInflammationAbsentInflammationPresentPTrend=.0050123PravastatinPlaceboPravastatinPlacebo22Inflammation,StatinTherapy23Long-termEffectofPravastatinonhs-CRP:PlaceboandPravastatinGroupshs-CRP,high-sensitivityC-reactiveprotein. AdaptedfromRidkerPM,etal.Circulation.1999;100:230-235.PravastatinPlaceboMedianhs-CRPConcentration(mg/dL)-21.6%(P=.007)0.180.190.200.210.220.230.240.25Baseline5Years23Long-termEffectofPravastaASH,2006年5月17-20日

美国

纽约

ASH,2006年5月17-20日

美国

纽约

Val-MARC试验TheValsartan-ManagingbloodpressureAggressivelyandevaluatingReductionsinhsCRP缬沙坦强化降压及降低hsCRP疗效评估研究

HypertensionpublishedonlineMay19,2006;Val-MARC试验TheValsartan-Manag研究特点前瞻性、随机、对照、盲终点、公开标签以社区为基础的试验；纳入了全美384个初级医疗诊所的难治高血压患者，入选1668名II期高血压患者。

研究目的：

1）检验代文（缬沙坦）对于高敏感性C-反应蛋白（hsCRP）水平的影响以及此影响是否与降压效果相关

2）代文/复代文（缬沙坦/氢氯噻嗪）对II期高血压患者的降压效果第一个评价降压药物降低hsCRP疗效的大规模临床研究HypertensionpublishedonlineMay19,2006;研究特点前瞻性、随机、对照、盲终点、公开标签以社区为基础的试研究对象年龄18－75岁二期高血压患者（SBP≥160mmHg或DBP≥100mmHg）肌酐≤2mg/dL血清钾3.5-5.5mEq/LHbA1C≤11.0%AST、ALT不超过正常上限的2倍入选标准排除标准SBP>185mmHg

或DBP>109mmHg随机分组前3月内服用ARB、ACE抑制剂、醛固酮拮抗剂，或随机分组当月服用利尿剂怀孕或哺乳的妇女有继发性高血压、心肌梗死、卒中、不稳定性心绞痛、冠脉血运重建病史，近6月有充血性心衰慢性炎症：类风湿性关节炎、骨关节炎、狼疮、炎性肠病HypertensionpublishedonlineMay19,2006;研究对象年龄18－75岁入选标准排除标准SBP>18

筛选

N=2390入选N=1668缬沙坦160mg氢氯噻嗪0mgn=836缬沙坦160mg氢氯噻嗪12.5mgn=832缬沙坦320mg氢氯噻嗪0mgn=807缬沙坦320mg氢氯噻嗪12.5mgn=808缬沙坦320mg+/-氢氯噻嗪12.5mg缬沙坦320mg+/-氢氯噻嗪25mg0周：研究开始6周：一级BP/hsCRP终点12周：二级BP/hsCRP终点

Val－MARC试验设计代文®：缬沙坦复代文®：缬沙坦+氢氯噻嗪HypertensionpublishedonlineMay19,2006;1副作用55诊断纪录不合格8撤回同意书65失访5(29）（共计）(24)筛选入选缬沙坦160mg缬沙坦160研究终点一级血压终点：基线和第6周时的收缩压变化一级炎症终点：同期hsCRP的改变研究终点一级血压终点：研究结果-1：复代文®组降压疗效显著代文®组复代文®组*

P值均小于0.01收缩压******女性mmHg全部患者男性舒张压收缩压舒张压收缩压舒张压0-5-10-15-20-25-30HypertensionpublishedonlineMay19,2006;降压达标率代文组复代文组p值6周32%48%<0.00112周42%52%研究结果-1：复代文®组降压疗效显著代文®组*P值均小于0改变值代文®组复代文®组P几何平均数基线

6周中位数基线

6周中位数改变（mg/L）中位数改变（％）2.111.902.171.98-0.12-8.92.072.092.092.15+0.05+4.4<0.001<0.001研究结果-2：代文®显著降低hsCRPHypertensionpublishedonlineMay19,2006;两组的净差异率为13.3%（P<0.001）改变值代文®组复代文®组P几何平均数基线2.16周后一级炎症终点亚组分析

代文®组复代文®组研究人群中位数改变(IQR*)中位数改变(IQR*)全部人群-0.12(-1.1,0.4)+0.05(-0.6,1.0)

>55岁-0.12(-0.9,0.4)-0.01(-0.7,1.0)

<55岁-0.11(-1.1,0.4)+0.08(-0.6,1.0)体重指数（kg/m2

）

<25-0.07(-0.4,0.2)+0.03(-0.3,0.8)

>25但<30-0.08(-0.9,0.4)-0.04(-0.7,0.4)

>30-0.19(-1.2,0.6)+0.16(-0.8,1.2)伴糖尿病-0.65(-1.5,0.0)-0.09(-1.1,0.2)不伴糖尿病-0.09(-0.9,0.5)+0.08(-0.6,1.1)血压降低

>20mmHg-0.09(-0.9,0.4)+0.08(-0.6,1.0)

<20mmHg-0.16(-1.1,0.4)+0.05(-0.6,0.9)*（IQR：interquartierange四分位极值）HypertensionpublishedonlineMay19,2006;代文®组hsCRP水平的变化与血压变化不相关6周后一级炎症终点亚组分析

代文®组复代文®组研究人群中位数hsCRP变化与血压变化Spearman相关系数

可以用血压改变来解释的hsCRP变化的比例<1%hsCRP改变收缩压改变舒张压改变脉压改变6周所有人群－0.052－0.069－0.005代文®组－0.033－0.015－0.032复代文®组－0.020－0.074＋0.04912周所有人群－0.055－0.028－0.050代文®组－0.056＋0.029－0.099复代文®组－0.050－0.086＋0.002HypertensionpublishedonlineMay19,2006;hsCRP变化与血压变化Spearman相关系数

可以用血压HypertensionpublishedonlineMay19,2006;Hypertensionpublishedonline研究结论代文在6周时显著降低了hs-CRP，并且该效应延续至其后的12周

代文®可以独立降低炎性标志物hs-CRP水平而不依赖于血压降低的水平复代文®组的患者血压下降的程度较单独使用代文的患者显著

二期高血压的患者在最初的治疗方案中联合用药将会收到更好的降压效果HypertensionpublishedonlineMay19,2006;研究结论代文在6周时显著降低了hs-CRP，并且该效应延续为什么Val-MARC试验中

血压降低与hsCRP降低不一致？代文降压，也降低CRP(-8.9%)复代文降压更显著，没有降低CRP(+4.4%)1、噻嗪利尿剂的不利作用，抵消代文的作用?

2、研究设计的缺陷：出于伦理学考虑没有设安慰剂对照组也没有设利尿剂组为什么Val-MARC试验中

血压降低与hsCRP降低不一致3、血管牵拉对hs-CRP激活是否敏感?1mg/L3mg/L10mg/LLowRiskModerateRiskHighRiskAcutePhaseResponseIgnoreValue,RepeatTestin3weeks>100mg/L

AdaptedfromRidkerPM.Circulation.2003;107:363-369.Val-MARC代文®组复代文®组中位数基线hs-CRP2.172.09(mg/L)ClinicalApplicationofhs-CRPforCardiovascularRiskPrediction3、血管牵拉对hs-CRP激活是否敏感?1mg/L3mgCandido,R.etal.Circulation2004;109:1536-1542InvitroautoradiographystudiesdemonstratedincreasedradioligandbindingtotheAT1receptor:AT1receptorproteinexpression(immunostaining,brown)was

significantlyincreasedintheplaquesofdiabeticapoE-nullmice(B)comparedwithcontrols(A)4、ARB阻断炎症的特有作用?IncreasedAT1ReceptorExpressioninthe

PlaquesofDiabeticMiceCandido,R.etal.CirculationCandido,R.etal.Circulation2004;109:1536-1542Aorticplaqueareaintotalaorta(A)andinarchandthoracicandabdominalpartsofaorta(B)Diabetes-associatedAtherosclerosisIsAmelioratedbyARBButNotbyCCB-SMAimmunostaininginsectionsofaortaCandido,R.etal.Circulation缬沙坦和氨氯地平对高血压左室肥厚患者左室质量和炎症作用的比较Yasunarietal.JACC2004（43）:2116–23缬沙坦降压疗效与氨氯地平没有差异缬沙坦对CRP降低作用显著优于氨氯地平缬沙坦和氨氯地平对高血压左室肥厚患者左室质量和炎症作用的比较缬沙坦显著降低高血压患者CRP水平，而CCB氨氯地平无此作用JAmCollCardiol.2004;43.:2116-23缬沙坦组基线与治疗6个月后比较，P<0.01;而氨氯地平组基线与治疗6个月后比较，P＝0.7缬沙坦显著降低高血压患者CRP水平，而CCB氨氯地平无此作用缬沙坦对左室质量指数(LVMI)的影响。在缬沙坦组基线时与6个月相比P<0.01缬沙坦对左室质量指数的减少与CRP显著的相关性P<0.001.缬沙坦减轻左室肥厚作用与降低CRP相关缬沙坦对左室质量指数(LVMI)的影响。在缬沙坦组基线时与6ACEI/ARB抗动脉粥样硬化的信号通路ARBActivationBlockadePPARpathwayAngiotensinpathwayInsulinresistanceDyslipidemiaCellinflammationCellproliferationhypertensionOxidativestressMdifiedfromKurtzTW,etal.JHypertension2004;22:1-9.ACE-IBradikininpathwayACEI/ARB抗动脉粥样硬化的信号通路ARBActivat总结动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病炎症因子CRP水平能够预示心血管事件风险ARB通过阻止AngII介导炎症/氧化应激效应和激活PPAR干预动脉粥样硬化形成降压药物（代文）具有降压外的抗炎作用Val-MARC是第一个评价降压药物降低hsCRP疗效的大规模临床研究总结动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病Val-MARC是冠状动脉粥样硬化的

炎症机制与干预冠状动脉粥样硬化的

炎症机制与干预动脉粥样硬化是一种炎症性疾病

你同意以上观点吗？同意不同意不了解动脉粥样硬化是一种炎症性疾病

你同意以上观点吗？同意对于C反应蛋白（CRP)的临床评价

您同意以下哪个观点：CRP是发生心血管事件的预测因子

CPR是炎症介质，参与炎症反应

以上都是不太了解对于C反应蛋白（CRP)的临床评价

您同意以下哪个观点：CRCholesterolandatherosclerosis100yearsagoNikolaiNikolajewitschAnitschkow.RussianpathologistinSt.Petersburg(1885-1964)CholesterolandatherosclerosiInflammationandatherosclerosis

150yearsago“Thedevelopmentofanatheromais

aconsequenceofaninflammatoryprocess

inthearterialintima,andalocalreactivefibroticthickeningensueswhentheinflammatoryprocessstimulatestheconnectivetissuecellsintheintimatoproliferate.”RudolfVirchow(1821-1902)InflammationandatherosclerosResponsetoinjuryhypothesisrevivedAtherosclerosisis“arterialresponsetoaninjury”RossR.GlomsetJA.Thepathogenesisofatherosclerosis.NEnglJMed1976Stillvalid,almost150yearslaterResponsetoinjuryhypothesis冠状动脉粥样硬化的炎症机制与干预冠状动脉粥样硬化的炎症机制干预炎症与抗动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化的炎症机制与干预冠状动脉粥样硬化的炎症机制动脉粥样硬化是血管壁炎症性疾病为什么？GöranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.AtheroscleroticLesioninaHumanArtery动脉粥样硬化早期病变免疫细胞占优势炎症效应分子加速动脉粥样硬化病变进展炎症激活能够引起急性冠脉综合征VSMC

migrationFoam-cell

formationAdherenceand

aggregationof

plateletsAdherenceand

entryofleukocytesT-cell

activation动脉粥样硬化是血管壁炎症性疾病为什么？GöranK.冠脉斑块中免疫细胞激活的后果1、冠脉血栓的主要原因斑块破裂（60%-70%）内皮侵蚀2、急性冠脉综合征GöranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.冠脉斑块中免疫细胞激活的后果1、冠脉血栓的主要原因GöranLDL浸润对动脉炎症的激活作用GöranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.LDL在动脉内膜浸润沉积启动炎症反应ox-LDL诱导磷脂释放活化内皮细胞LDL浸润对动脉炎症的激活作用GöranK.Hanss动脉炎症中巨噬细胞的作用GöranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.活化的内皮细胞表达白细胞黏附分子（VCAM-1）和趋化因子（MCP-1）单核细胞和淋巴细胞携带VCAM-1受体趋化因子诱导单核细胞迁移、穿过内皮间隙、进入内皮下巨噬细胞分化动脉炎症中巨噬细胞的作用GöranK.Hansson.T-细胞活化对斑块炎症的影响GöranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.Th1细胞因子（INF-γ）刺激巨噬细胞和血管细胞产生炎症反应调节性T细胞s产生抗炎症因子(IL-10和TGFβ)抑制Th1细胞效应Th2细胞因子(IL-10)抑制AS免疫应答T-细胞活化对斑块炎症的影响GöranK.Hansson程翔，廖玉华等.中华心血管病杂志,2004;32(9):805-807急性冠脉综合征患者CD4＋T细胞的细胞内因子INF-γ的动态变化

*#*p<0.05vsUAgroup#p<0.05vsSAandCPSgroup程翔，廖玉华等.中华心血管病杂志,2004;32(9):炎症与代谢交叉对话GöranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.炎症与抗炎症平衡控制AS进程代谢因子影响AS形成脂肪组织产生炎症细胞因子包括IL-6，TNF，leptin，adiponectin，resistin急性期反应物血清淀粉样蛋白A(SAA)C反应蛋白(CRP)炎症与代谢交叉对话GöranK.Hansson.NE59RiskFactorsforFutureCardiovascularEvents:Women’sHealthStudyIL,interleukin;TC,totalcholesterol;LDL-C,low-densitylipoproteincholesterol;sICAM,serumintercellularadhesionmolecule;SAA,serumamyloidA;ApoB,ApolipoproteinB;HDL-C,high-densitylipo-proteincholesterol;hs-CRP,high-sensitivityC-reactiveprotein.RidkerPM,etal.NEnglJMed.2000;342:836-843.RelativeRiskofFutureCardiovascularEvents0 1.0 2.0 4.0 6.0Lipoprotein(a)HomocysteineIL-6TCLDL-CsICAM-1SAAApoBTC:HDL-Chs-CRPhs-CRP+TC:HDL-C15RiskFactorsforFutureCardC-ReactiveProtein1930年,在肺炎双球菌感染的肺炎病人血中发现C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)

人类CRP是主要由肝脏合成的急性期蛋白，在感染、炎症等发生时血浆中CRP浓度可迅速而剧烈升高100倍以上，然后经肝脏代谢又迅速恢复正常CRP主要功能是识别病原体及宿主的组织损伤坏死细胞，并通过补体系统、吞噬细胞和受体介导吞噬作用清除病原C-ReactiveProtein1930年,在肺炎双球Acute-phasereactantsNEJM1999,Gabay,CetalAcute-phasereactantsNEJM1999CRP不仅作为炎症标志物

而且直接参与炎症过程Monocyte/MQCytokines(IL-1,IL-6,TNF)Ox-LDLuptakeChemotaxisROSECadhesionMMP-1EndothliumeNOSICAM,VCAM,E-selektinMCP-1IL-8ET-1IL-6CoagulationTissuefactorPAI-1ProstacyclinProthrombinF1+2D-dimerCRP不仅作为炎症标志物

而且直接参与炎症过程Monoc冠状动脉粥样硬化的炎症机制与干预冠状动脉粥样硬化的炎症机制干预炎症与抗动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化的炎症机制与干预冠状动脉粥样硬化的炎症机制Anti-inflammatorytherapiesforcoronarydiseaseandtheacutecoronarysyndromes

ExerciseWeightlossSmokingcessationAspirinStatinsACEI/ARBsBlaithneadM.Murtagh,H.VernonAnderson.JInvasiveCardiol2004,16:377-384Anti-inflammatorytherapiesfo阿司匹林对健康男性CRP预防心血管病的危险NEJM1997,RidkerPMetal阿司匹林对健康男性CRP预防心血管病的危险NEJM199766Inflammation,StatinTherapyandRelative

RiskofRecurrentCoronaryEvents

CAREtrial

RidkerPM,etal.Circulation.1998;98:839-844.(withpermission)RelativeRiskInflammationAbsentInflammationPresentPTrend=.0050123PravastatinPlaceboPravastatinPlacebo22Inflammation,StatinTherapy67Long-termEffectofPravastatinonhs-CRP:PlaceboandPravastatinGroupshs-CRP,high-sensitivityC-reactiveprotein. AdaptedfromRidkerPM,etal.Circulation.1999;100:230-235.PravastatinPlaceboMedianhs-CRPConcentration(mg/dL)-21.6%(P=.007)0.180.190.200.210.220.230.240.25Baseline5Years23Long-termEffectofPravastaASH,2006年5月17-20日

美国

纽约

ASH,2006年5月17-20日

美国

纽约

Val-MARC试验TheValsartan-ManagingbloodpressureAggressivelyandevaluatingReductionsinhsCRP缬沙坦强化降压及降低hsCRP疗效评估研究

HypertensionpublishedonlineMay19,2006;Val-MARC试验TheValsartan-Manag研究特点前瞻性、随机、对照、盲终点、公开标签以社区为基础的试验；纳入了全美384个初级医疗诊所的难治高血压患者，入选1668名II期高血压患者。

研究目的：

1）检验代文（缬沙坦）对于高敏感性C-反应蛋白（hsCRP）水平的影响以及此影响是否与降压效果相关

2）代文/复代文（缬沙坦/氢氯噻嗪）对II期高血压患者的降压效果第一个评价降压药物降低hsCRP疗效的大规模临床研究HypertensionpublishedonlineMay19,2006;研究特点前瞻性、随机、对照、盲终点、公开标签以社区为基础的试研究对象年龄18－75岁二期高血压患者（SBP≥160mmHg或DBP≥100mmHg）肌酐≤2mg/dL血清钾3.5-5.5mEq/LHbA1C≤11.0%AST、ALT不超过正常上限的2倍入选标准排除标准SBP>185mmHg

或DBP>109mmHg随机分组前3月内服用ARB、ACE抑制剂、醛固酮拮抗剂，或随机分组当月服用利尿剂怀孕或哺乳的妇女有继发性高血压、心肌梗死、卒中、不稳定性心绞痛、冠脉血运重建病史，近6月有充血性心衰慢性炎症：类风湿性关节炎、骨关节炎、狼疮、炎性肠病HypertensionpublishedonlineMay19,2006;研究对象年龄18－75岁入选标准排除标准SBP>18

筛选

N=2390入选N=1668缬沙坦160mg氢氯噻嗪0mgn=836缬沙坦160mg氢氯噻嗪12.5mgn=832缬沙坦320mg氢氯噻嗪0mgn=807缬沙坦320mg氢氯噻嗪12.5mgn=808缬沙坦320mg+/-氢氯噻嗪12.5mg缬沙坦320mg+/-氢氯噻嗪25mg0周：研究开始6周：一级BP/hsCRP终点12周：二级BP/hsCRP终点

Val－MARC试验设计代文®：缬沙坦复代文®：缬沙坦+氢氯噻嗪HypertensionpublishedonlineMay19,2006;1副作用55诊断纪录不合格8撤回同意书65失访5(29）（共计）(24)筛选入选缬沙坦160mg缬沙坦160研究终点一级血压终点：基线和第6周时的收缩压变化一级炎症终点：同期hsCRP的改变研究终点一级血压终点：研究结果-1：复代文®组降压疗效显著代文®组复代文®组*

P值均小于0.01收缩压******女性mmHg全部患者男性舒张压收缩压舒张压收缩压舒张压0-5-10-15-20-25-30HypertensionpublishedonlineMay19,2006;降压达标率代文组复代文组p值6周32%48%<0.00112周42%52%研究结果-1：复代文®组降压疗效显著代文®组*P值均小于0改变值代文®组复代文®组P几何平均数基线

6周中位数基线

6周中位数改变（mg/L）中位数改变（％）2.111.902.171.98-0.12-8.92.072.092.092.15+0.05+4.4<0.001<0.001研究结果-2：代文®显著降低hsCRPHypertensionpublishedonlineMay19,2006;两组的净差异率为13.3%（P<0.001）改变值代文®组复代文®组P几何平均数基线2.16周后一级炎症终点亚组分析

代文®组复代文®组研究人群中位数改变(IQR*)中位数改变(IQR*)全部人群-0.12(-1.1,0.4)+0.05(-0.6,1.0)

>55岁-0.12(-0.9,0.4)-0.01(-0.7,1.0)

<55岁-0.11(-1.1,0.4)+0.08(-0.6,1.0)体重指数（kg/m2

）

<25-0.07(-0.4,0.2)+0.03(-0.3,0.8)

>25但<30-0.08(-0.9,0.4)-0.04(-0.7,0.4)

>30-0.19(-1.2,0.6)+0.16(-0.8,1.2)伴糖尿病-0.65(-1.5,0.0)-0.09(-1.1,0.2)不伴糖尿病-0.09(-0.9,0.5)+0.08(-0.6,1.1)血压降低

>20mmHg-0.09(-0.9,0.4)+0.08(-0.6,1.0)

<20mmHg-0.16(-1.1,0.4)+0.05(-0.6,0.9)*（IQR：interquartierange四分位极值）HypertensionpublishedonlineMay19,2006;代文®组hsCRP水平的变化与血压变化不相关6周后一级炎症终点亚组分析

代文®组复代文®组研究人群中位数hsCRP变化与血压变化Spearman相关系数

可以用血压改变来解释的hsCRP变化的比例<1%hsCRP改变收缩压改变舒张压改变脉压改变6周所有人群－0.052－0.069－0.005代文®组－0.033－0.015－0.032复代文®组－0.020－0.074＋0.04912周所有人群－0.055－0.028－0.050代文®组－0.056＋0.029－0.099复代文®组－0.050－0.086＋0.002HypertensionpublishedonlineMay19,2006;hsCRP变化与血压变化Spearman相关系数

可以用血压HypertensionpublishedonlineMay19,2006;Hypertensionpublishedonline研究结论代文在6周时显著降低了hs-CRP，并且该效应延续至其后的12周

代文®可以独立降低炎性标志物hs-CRP水平而不依赖于血压降低的水平复代文®组的患者血压下降的程度较单独使用代文的患者显著

二期高血压的患者在最初的治疗方案中联合用药将会收到更好的降压效果HypertensionpublishedonlineMay19,2006;研究结论代文在6周时显著降低了hs-CRP，并且该效应延续为什么Val-MARC试验中

血压降低与hsCRP降低不一致？代文降压，也降低CRP(-8.9%)复代文降压更显著，没有降低CRP(+4.4%)1、噻嗪利尿剂的不利作用，抵消代文的作用?

2、研究设计的缺陷：出于伦理学考虑没有设安慰剂对照组也没有设利尿