医学遗传学第11章单基因遗传病课件

第十一章

单基因遗传病基因决定蛋白质的合成第十一章

单基因遗传病基因决定蛋白质的合1基因突变→蛋白质缺陷(性质、数量改变)→疾病(机体功能障碍)分子病：蛋白质的分子结构和合成的量异常引起的疾病类型：运输性蛋白病、酶蛋白病、受体蛋白病、膜蛋白病、凝血因子病、免疫球蛋白缺陷病、胶原蛋白病等第一节

分子病基因突变→蛋白质缺陷(性质、数量改变)→疾病(机2

一、血红蛋白病血红蛋白病是指由于血红蛋白分子结构的异常或合成速率的变化而引起的疾病

一、血红蛋白病3（一）血红蛋白的分子结构和发育演变功能：是一种存在于红细胞中的复合蛋白，是机体输送氧气的重要工具1.血红蛋白的分子结构由珠蛋白和血红素结合而成是由四个亚单位构成的四聚体每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成.(图-1)(图-2)(图-22)（一）血红蛋白的分子结构和发育演变4类型：珠蛋白肽链有6种α、β、γ（Gγ、Aγ）、δ、ε、ζ血红蛋白四聚体(图-8)一对α链或类α链（ζ链）一对β链或类β链（ε、γ、δ链）6种珠蛋白肽链组成6种不同的血红蛋白(图-12)

HbGower1ζ2ε2胚胎早期HbGower2α2ε2胚胎早期HbPortlandζ2Gγ2ζ2Rγ2胚胎早期HbFα2Gγ2α2Rγ2胎儿期HbAα2β2成人期HbA2α2δ2成人期类型：5(二)珠蛋白基因结构和基因表达

1.珠蛋白基因结构分类α珠蛋白基因簇ζ基因

α基因β珠蛋白基因簇ε基因γ基因δ基因β基因位置α珠蛋白基因簇:16p13.33～p13.11β珠蛋白基因簇:11p15.5(图-3)(二)珠蛋白基因结构和基因表达1.珠蛋白基因结构6组成:＊α珠蛋白基因簇包括一个ζ基因、2个假基因(ψζ、ψα１)、α２、α１(图－4)(图-41)＊β珠蛋白基因簇包括ε、γ（Gγ、Aγ）、ψβ、δ、β(图－5)基因结构α珠蛋白基因与β珠蛋白基因具相似的结构，含３个外显子和２个内含子(图－6)2.珠蛋白基因表达(图-7)组成:7

(二)血红蛋白病的分子遗传学血红蛋白病:是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异常所引起的疾病分两类

异常血红蛋白地中海贫血

(二)血红蛋白病的分子遗传学血红蛋白病:是指珠蛋白基因8异常血红蛋白病概念：由于珠蛋白基因突变产生异常珠蛋白肽链，形成结构上异常的血红蛋白，并且引起临床表现一般状况：657种异常血红蛋白，一半有病，我国60余种，20种国际首次发现异常血红蛋白病概念：由于珠蛋白基因突变产生异常珠蛋白肽链，形9异常血红蛋白的分子基础

(1)单个碱基替换1)

错义突变例镰形细胞贫血病

β基因第6位密码子GAG→GTGmRNA密码子GAG→GUG蛋白质氨基酸谷氨酸→缬氨酸

异常血红蛋白的分子基础(1)单个碱基替换10异常血红蛋白的分子基础2)无义突变例HbMckees-Rockβ基因145位密码子TAT

→

TAAmRNA密码子UAU(酪氨酸)→UAA(终止密码)→肽链合成提前终止→C端缺2个氨基酸→的异常血红蛋白异常血红蛋白的分子基础2)无义突变113)终止密码突变例HbCostantSpringα基因142位UAA(终止密码)→CAA(谷氨酰胺)→

α链延长至172位→

mRNA不稳定，α链减少→

α＋地中海贫血异常血红蛋白的分子基础3)终止密码突变异常血红蛋白的分子基础12异常血红蛋白的分子基础(2)移码突变是由于珠蛋白基因编码区发生了1个、2个或非3的倍数个碱基的缺失或插入，致使其后面的碱基排列顺序依次位移重新编码，产生新的异常血红蛋白例HbWayneα基因138位密码子UCC丢失一个C，3ˊ端碱基顺序移位，重新编码，142位终止密码变成可读密码，肽链延长至147位异常血红蛋白的分子基础(2)移码突变13

(

3)整码突变（密码子的缺失和插入）3或3的倍数个碱基同时缺失或插入，除突变区增加或减少部分氨基酸外，其他部分氨基酸序列完全正常

HbGunHiu链缺失91～95氨基酸

HbGrady链116位嵌入3个氨基酸（4）融合基因减数分裂时δ和β基因间发生错配和不等交换，导致产生两种不同染色体一条有δβ融合基因，无δ、β基因另一条有βδ融合基因，δ、β基因(图-10)异常血红蛋白的分子基础(3)整码突变（密码子的缺失和插入）异常血红蛋白的14常见的异常血红蛋白病1．镰状细胞贫血２．血红蛋白M病常见的异常血红蛋白病15地中海贫血由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不能合成或合成减少，造成α链和β链合成不均衡，引起的溶血性贫血。分α地中海贫血和β地中海贫血１．α地中海贫血是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链生成减少或完全不能合成引起的溶血性贫血

α0

地贫：突变致使不能生成α珠蛋白肽链α＋地贫：能生成部分α链

α地贫1：一条16号染色体上缺失两个α基因表示为--α地贫2：一条16号染色体上缺失一个α基因表示为-α地中海贫血16

α地贫1α地贫2可以组合成各种不同的综合症1)血红蛋白Bart，s胎儿水肿综合症

4个α基因全部缺失α0地贫纯合子（α0/α0）或α地贫1纯合子基因型为（--/--）(图-13)γ链形成HbBart,s(γ4)→对氧亲和力高→组织缺氧→胎儿水肿2)血红蛋白H病3个α基因缺失基因型（-

-/-α）(图-18)α链合成过少→过剩的β链形成4聚体HbH(β4)→不稳定，易氧化→游离β链→沉附于红细胞膜上→形成Heinz小体→细胞膜损伤→溶血性贫血3）标准型（轻型）α地中海贫血2个α基因缺失基因型（--/αα）基因型（-α/-α）(图-19)(图-20)能合成一定量的α链，临床症状较轻或无症状4）静止型α地中海贫血(图-21)缺失一个α基因基因型（-α/αα）

α地贫1α地贫2可以组合成各种不同的综合症1)血红蛋白Ba17缺失型：α＋地贫（α地贫2）＊只缺失α2基因，称左侧缺失(图-22)

＊缺失α2基因3ˊ端和α1基因5ˊ端，形成α1

的3ˊ端和α2基因5ˊ端构成的融合基因，称右侧缺失(图-23)α地贫的分子机制产生α地贫的突变主要有两类:缺失型和非缺失型

缺失型：α地贫的分子机制18α0地贫（α地贫1）＊缺失ζ、ψζ、ψα１、α２和α１基因5ˊ非编码区及1～56密码子，长25Kb残余α基因无功能，此为地中海地区常见型＊缺失ψζ、ψα１、α２α１，长17.4Kb，东南亚人常见类型＊缺失ψα１、α２α１，长17.5Kb，地中海人＊缺失α２和α１基因5ˊ端，长5.2Kb,残余α１基因无功能希腊人(图-11)(图-24)α0地贫（α地贫1）19非缺失型α地贫(点突变型)意大利人非缺失型HbH病，α2基因第一内含子5ˊ端剪接点处有5个核苷酸（TGACG）缺失，导致mRNA前体不能正常剪接，无法形成成熟的mRNA→α珠蛋白肽链生成减少

中国人非缺失型HbH病1)HbQuongSzeα2基因125位密码子CTG突变为CCG2)HbCostantSpringα基因142位UAA(终止密码)突变为CAA(谷氨酰胺)→

α链延长至172位→

mRNA不稳定，α链减少→

α＋地中海贫血非缺失型α地贫(点突变型)20医学遗传学第11章单基因遗传病课件21医学遗传学第11章单基因遗传病课件22医学遗传学第11章单基因遗传病课件23医学遗传学第11章单基因遗传病课件24医学遗传学第11章单基因遗传病课件252.β地中海贫血（β地贫）β珠蛋白链生成减少或完全不能合成而引起的溶血性贫血β地贫的分子机制点突变(常见)缺失突变

.完全不能合成β链者，β0地贫.能部分合成β链者，β＋地贫2.β地中海贫血（β地贫）β珠蛋白链生成减少或完全不能合成261)点突变(4种类型)无功能mRNARNA加工障碍转录调控区突变RNA裂解信号突变2)缺失突变1)点突变(4种类型)27(2)β0地贫的临床分类及发病机制：重型β地中海贫血β0地贫纯合子（β0/β0）β+地贫纯合子（β+/β+）β0地贫和β＋地贫杂合子（β0/β＋）中间型β地中海贫血

β＋地贫纯合子(β＋/β+)轻型β地中海贫血β0地贫杂合子（β0/βA）β＋地贫杂合子(β＋/βA)(2)β0地贫的临床分类及发病机制：28

二血浆蛋白病血友病:凝血因子遗传性缺乏引起的遗传性出血性疾病分为：甲型血友病、乙型血友病、丙型血友病（一）甲型血友病又称抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症或凝血因子Ⅷ缺乏症主要临床表现为出血性倾向呈X连锁隐性遗传，男性人群发病率为1/5000，1/3患者无家族史，为新突变，80多种点突变、6种插入、7种小缺失、60种大片段缺失凝血因子Ⅷ由三种成分组成FⅧ：C（FⅧAHG，抗血友病球蛋白，因子Ⅷ凝血成分），具因子Ⅷ凝血活性FⅧR：Ag（FⅧ相关抗原），因子Ⅷ凝血载体蛋白

vWF因子：促进血小板黏附血管壁，在血浆中稳定AHG二血浆蛋白病血友病29（二）乙型血友病是由于血浆凝血酶成分又称第Ⅸ因子缺乏所致，临床症状与甲型血友病相似。（三）丙型血友病是由于血浆凝血酶前质又称Ⅺ因子缺乏所致此型症状较轻。（二）乙型血友病30胶原蛋白病胶原蛋白病(collagendisease)可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。Pro1(Ⅰ)基因17q21.3-q22Pro2(Ⅰ)基因7q21-q22.1Pro1(Ⅱ)基因12q14.3Pro1(Ⅲ)基因2q21-q32.3Pro1(Ⅳ)、Pro2(Ⅳ)基因13q34Pro2(Ⅴ)基因2q31-q32.3Pro1(Ⅵ)、Pro2(Ⅳ)基因21q22.3Pro3(Ⅵ)基因2q37胶原蛋白病胶原蛋白病(collagendisease)可由31胶原蛋白病(collagendisease)可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。1.Marfan综合征(Marfansyndrome，MS)全身性结缔组织病，主要累及眼、骨骼、心血管系统。AD，发病率1/60,000，外显率高，但有不同的表现度。胶原蛋白病胶原蛋白病(collagendisease)可由原胶原基因32MarfansyndromeMarfansyndrome33MarfansyndromeMarfansyndrome34成骨不全Ⅰ型——AD，发病率1/30,000

骨折、蓝色巩膜、传导性耳聋。胶原蛋白病(collagendisease)可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。1.Marfan综合征(Marfansyndrome，MS)胶原蛋白病2.成骨不全(osteogenesisimperfect，OI)综合征成骨不全Ⅰ型——AD，发病率1/30,000胶原蛋白病(35受体蛋白病受体是存在于细胞膜上、细胞质中或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质受体蛋白病：由受体蛋白遗传性缺陷引起的疾病（一）家族性高胆固醇血症

遗传性高脂蛋白血症患者血浆中胆固醇和甘油三酯增高，导致冠心病，心肌梗死。LDL受体缺陷引起。（二）睾丸女性化综合征雄性激素不敏感综合征雄性激素受体缺乏受体蛋白病受体是存在于细胞膜上、细胞质中或细胞核内的一类具有36膜转运蛋白病囊性纤维样变

Cl-等物质的转运通道主要累计肺、胰腺胱氨酸尿症葡萄糖、半乳糖吸收不良症膜转运蛋白病囊性纤维样变37

第二节先天性代谢病遗传性酶蛋白病：遗传性上的原因所造成的酶蛋白质分子结构和数量上的异常所引起的疾病。规律酶缺陷与酶活性底物堆积和产物缺乏底物分子的大小与性质临床表型与酶缺陷第二节先天性代谢病遗传性酶蛋白38类型：根据酶缺陷对机体代谢的影响，可分为氨基酸代谢异常、糖代谢异常、核酸代谢异常、脂质代谢异常、溶酶体贮积病等.一、氨基酸代谢异常是参与氨基酸代谢过程的酶遗传性缺乏所引起的一类氨基酸代谢缺陷第二节先天性代谢病类型：根据酶缺陷对机体代谢的影响，可分为氨基酸代谢异常、糖代39（一）苯丙酮尿症编码苯丙氨酸羟化酶（PAH）的基因发生突变→

PAH缺陷→苯丙氨酸不能转为酪氨酸→在血中堆积→在转氨酶作用下形成苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸常染色体隐性遗传，发病率1/6500，其基因位于12q24.1长90Kb，突变主要是单个碱基替换，已发现有200种错义突变，少数缺失，中国人10多种症状：

·尿呈特殊的霉烂臭味

·抑制酪氨酸脱羧酶活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成→黑色素合成减少·抑制L-谷氨酸脱羧酶活性，影响r氨基丁酸的生成，损伤婴儿的神经系统

·5-羟色胺脱羧酶活性受抑制，合成少，影响大脑发育（一）苯丙酮尿症40非典型苯丙酮尿症二氢生物蝶呤（BH2)还原酶缺乏，引起BH4缺乏（PAH辅助因子），苯丙氨酸不能转化成酪氨酸治疗：产前诊断新生儿筛查饮食疗法(二)白化病症状：皮肤白色，毛发银白或淡黄色，虹膜、瞳孔淡红色，视网膜无色素，羞明，发病率为1/10000~1/20000机制:患者酪氨酸酶缺乏，黑色素不能形成酪氨酸酶基因定位于11q14-q21

此病具遗传异质性阴性：酪氨酸酶无活性阳性：残余酪氨酸酶活性，部分是由于P基因突变非典型苯丙酮尿症41(二)、糖代谢病是由于糖类代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的疾病1．半乳糖血症.经典型半乳糖血症（半乳糖血症Ⅰ型）是半乳糖1-磷酸尿苷转移酶遗传性缺乏，致使半乳糖-1-磷酸在脑、肝、肾等累积致病可出现肝硬化、白内障、智力发育不全等症状.半乳糖血症Ⅱ型是由于半乳糖激酶缺乏所致.半乳糖血症Ⅲ型：半乳糖尿苷２-磷酸-4-表异构酶(二)、糖代谢病是由于糖类代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的疾病42葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症一般平时无症状，食蚕豆后易出现急性溶血反应临床表现：急性溶血性贫血新生儿黄疸慢性非球形溶血性贫血发病机制：

G6DP缺乏→NADPH不足→GSH含量少→H2O2氧化Hbβ链半胱氨酸SH基4条链散开→Hb内部SH氧化→Hb变化→变性珠蛋白小体（Heinz)

→H2O2氧化红细胞膜上SH基→红细胞易破坏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症432．糖原贮积症.是一组由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病

.由于遗传性缺陷使促进糖原分解的酶缺陷，糖原分解受阻，累积在肝脏、肌组织中

糖原是人体内贮存炭水化合物的主要形式，在肝脏和肌肉中尤多。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，G6PD不能转变为葡萄糖供组织利用，通过可逆反应而合成过多的肝糖原引起患儿肝肿大。2．糖原贮积症44五、α１－抗胰蛋白酶缺乏症α１-AT的人易患慢性阻塞性肺疾患机制：α１-AT活性低不能抑制蛋白酶（包括弹性蛋白酶）分解肺泡弹性蛋白肺泡破坏、融合有效呼吸面积减少而导致缺氧阻塞性肺疾患医学遗传学第11章单基因遗传病课件45

α珠蛋白基因簇医学遗传学第11章单基因遗传病课件46医学遗传学第11章单基因遗传病课件47医学遗传学第11章单基因遗传病课件48医学遗传学第11章单基因遗传病课件49医学遗传学第11章单基因遗传病课件50医学遗传学第11章单基因遗传病课件51111152医学遗传学第11章单基因遗传病课件53医学遗传学第11章单基因遗传病课件54医学遗传学第11章单基因遗传病课件55医学遗传学第11章单基因遗传病课件56医学遗传学第11章单基因遗传病课件57医学遗传学第11章单基因遗传病课件58医学遗传学第11章单基因遗传病课件59医学遗传学第11章单基因遗传病课件60医学遗传学第11章单基因遗传病课件61医学遗传学第11章单基因遗传病课件62医学遗传学第11章单基因遗传病课件63医学遗传学第11章单基因遗传病课件64医学遗传学第11章单基因遗传病课件65医学遗传学第11章单基因遗传病课件66医学遗传学第11章单基因遗传病课件67医学遗传学第11章单基因遗传病课件68医学遗传学第11章单基因遗传病课件69医学遗传学第11章单基因遗传病课件70医学遗传学第11章单基因遗传病课件71

第十一章

单基因遗传病基因决定蛋白质的合成第十一章

单基因遗传病基因决定蛋白质的合72基因突变→蛋白质缺陷(性质、数量改变)→疾病(机体功能障碍)分子病：蛋白质的分子结构和合成的量异常引起的疾病类型：运输性蛋白病、酶蛋白病、受体蛋白病、膜蛋白病、凝血因子病、免疫球蛋白缺陷病、胶原蛋白病等第一节

分子病基因突变→蛋白质缺陷(性质、数量改变)→疾病(机73

一、血红蛋白病血红蛋白病是指由于血红蛋白分子结构的异常或合成速率的变化而引起的疾病

一、血红蛋白病74（一）血红蛋白的分子结构和发育演变功能：是一种存在于红细胞中的复合蛋白，是机体输送氧气的重要工具1.血红蛋白的分子结构由珠蛋白和血红素结合而成是由四个亚单位构成的四聚体每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成.(图-1)(图-2)(图-22)（一）血红蛋白的分子结构和发育演变75类型：珠蛋白肽链有6种α、β、γ（Gγ、Aγ）、δ、ε、ζ血红蛋白四聚体(图-8)一对α链或类α链（ζ链）一对β链或类β链（ε、γ、δ链）6种珠蛋白肽链组成6种不同的血红蛋白(图-12)

HbGower1ζ2ε2胚胎早期HbGower2α2ε2胚胎早期HbPortlandζ2Gγ2ζ2Rγ2胚胎早期HbFα2Gγ2α2Rγ2胎儿期HbAα2β2成人期HbA2α2δ2成人期类型：76(二)珠蛋白基因结构和基因表达

1.珠蛋白基因结构分类α珠蛋白基因簇ζ基因

α基因β珠蛋白基因簇ε基因γ基因δ基因β基因位置α珠蛋白基因簇:16p13.33～p13.11β珠蛋白基因簇:11p15.5(图-3)(二)珠蛋白基因结构和基因表达1.珠蛋白基因结构77组成:＊α珠蛋白基因簇包括一个ζ基因、2个假基因(ψζ、ψα１)、α２、α１(图－4)(图-41)＊β珠蛋白基因簇包括ε、γ（Gγ、Aγ）、ψβ、δ、β(图－5)基因结构α珠蛋白基因与β珠蛋白基因具相似的结构，含３个外显子和２个内含子(图－6)2.珠蛋白基因表达(图-7)组成:78

(二)血红蛋白病的分子遗传学血红蛋白病:是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异常所引起的疾病分两类

异常血红蛋白地中海贫血

(二)血红蛋白病的分子遗传学血红蛋白病:是指珠蛋白基因79异常血红蛋白病概念：由于珠蛋白基因突变产生异常珠蛋白肽链，形成结构上异常的血红蛋白，并且引起临床表现一般状况：657种异常血红蛋白，一半有病，我国60余种，20种国际首次发现异常血红蛋白病概念：由于珠蛋白基因突变产生异常珠蛋白肽链，形80异常血红蛋白的分子基础

(1)单个碱基替换1)

错义突变例镰形细胞贫血病

β基因第6位密码子GAG→GTGmRNA密码子GAG→GUG蛋白质氨基酸谷氨酸→缬氨酸

异常血红蛋白的分子基础(1)单个碱基替换81异常血红蛋白的分子基础2)无义突变例HbMckees-Rockβ基因145位密码子TAT

→

TAAmRNA密码子UAU(酪氨酸)→UAA(终止密码)→肽链合成提前终止→C端缺2个氨基酸→的异常血红蛋白异常血红蛋白的分子基础2)无义突变823)终止密码突变例HbCostantSpringα基因142位UAA(终止密码)→CAA(谷氨酰胺)→

α链延长至172位→

mRNA不稳定，α链减少→

α＋地中海贫血异常血红蛋白的分子基础3)终止密码突变异常血红蛋白的分子基础83异常血红蛋白的分子基础(2)移码突变是由于珠蛋白基因编码区发生了1个、2个或非3的倍数个碱基的缺失或插入，致使其后面的碱基排列顺序依次位移重新编码，产生新的异常血红蛋白例HbWayneα基因138位密码子UCC丢失一个C，3ˊ端碱基顺序移位，重新编码，142位终止密码变成可读密码，肽链延长至147位异常血红蛋白的分子基础(2)移码突变84

(

3)整码突变（密码子的缺失和插入）3或3的倍数个碱基同时缺失或插入，除突变区增加或减少部分氨基酸外，其他部分氨基酸序列完全正常

HbGunHiu链缺失91～95氨基酸

HbGrady链116位嵌入3个氨基酸（4）融合基因减数分裂时δ和β基因间发生错配和不等交换，导致产生两种不同染色体一条有δβ融合基因，无δ、β基因另一条有βδ融合基因，δ、β基因(图-10)异常血红蛋白的分子基础(3)整码突变（密码子的缺失和插入）异常血红蛋白的85常见的异常血红蛋白病1．镰状细胞贫血２．血红蛋白M病常见的异常血红蛋白病86地中海贫血由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不能合成或合成减少，造成α链和β链合成不均衡，引起的溶血性贫血。分α地中海贫血和β地中海贫血１．α地中海贫血是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷使α珠蛋白链生成减少或完全不能合成引起的溶血性贫血

α0

地贫：突变致使不能生成α珠蛋白肽链α＋地贫：能生成部分α链

α地贫1：一条16号染色体上缺失两个α基因表示为--α地贫2：一条16号染色体上缺失一个α基因表示为-α地中海贫血87

α地贫1α地贫2可以组合成各种不同的综合症1)血红蛋白Bart，s胎儿水肿综合症

4个α基因全部缺失α0地贫纯合子（α0/α0）或α地贫1纯合子基因型为（--/--）(图-13)γ链形成HbBart,s(γ4)→对氧亲和力高→组织缺氧→胎儿水肿2)血红蛋白H病3个α基因缺失基因型（-

-/-α）(图-18)α链合成过少→过剩的β链形成4聚体HbH(β4)→不稳定，易氧化→游离β链→沉附于红细胞膜上→形成Heinz小体→细胞膜损伤→溶血性贫血3）标准型（轻型）α地中海贫血2个α基因缺失基因型（--/αα）基因型（-α/-α）(图-19)(图-20)能合成一定量的α链，临床症状较轻或无症状4）静止型α地中海贫血(图-21)缺失一个α基因基因型（-α/αα）

α地贫1α地贫2可以组合成各种不同的综合症1)血红蛋白Ba88缺失型：α＋地贫（α地贫2）＊只缺失α2基因，称左侧缺失(图-22)

＊缺失α2基因3ˊ端和α1基因5ˊ端，形成α1

的3ˊ端和α2基因5ˊ端构成的融合基因，称右侧缺失(图-23)α地贫的分子机制产生α地贫的突变主要有两类:缺失型和非缺失型

缺失型：α地贫的分子机制89α0地贫（α地贫1）＊缺失ζ、ψζ、ψα１、α２和α１基因5ˊ非编码区及1～56密码子，长25Kb残余α基因无功能，此为地中海地区常见型＊缺失ψζ、ψα１、α２α１，长17.4Kb，东南亚人常见类型＊缺失ψα１、α２α１，长17.5Kb，地中海人＊缺失α２和α１基因5ˊ端，长5.2Kb,残余α１基因无功能希腊人(图-11)(图-24)α0地贫（α地贫1）90非缺失型α地贫(点突变型)意大利人非缺失型HbH病，α2基因第一内含子5ˊ端剪接点处有5个核苷酸（TGACG）缺失，导致mRNA前体不能正常剪接，无法形成成熟的mRNA→α珠蛋白肽链生成减少

中国人非缺失型HbH病1)HbQuongSzeα2基因125位密码子CTG突变为CCG2)HbCostantSpringα基因142位UAA(终止密码)突变为CAA(谷氨酰胺)→

α链延长至172位→

mRNA不稳定，α链减少→

α＋地中海贫血非缺失型α地贫(点突变型)91医学遗传学第11章单基因遗传病课件92医学遗传学第11章单基因遗传病课件93医学遗传学第11章单基因遗传病课件94医学遗传学第11章单基因遗传病课件95医学遗传学第11章单基因遗传病课件962.β地中海贫血（β地贫）β珠蛋白链生成减少或完全不能合成而引起的溶血性贫血β地贫的分子机制点突变(常见)缺失突变

.完全不能合成β链者，β0地贫.能部分合成β链者，β＋地贫2.β地中海贫血（β地贫）β珠蛋白链生成减少或完全不能合成971)点突变(4种类型)无功能mRNARNA加工障碍转录调控区突变RNA裂解信号突变2)缺失突变1)点突变(4种类型)98(2)β0地贫的临床分类及发病机制：重型β地中海贫血β0地贫纯合子（β0/β0）β+地贫纯合子（β+/β+）β0地贫和β＋地贫杂合子（β0/β＋）中间型β地中海贫血

β＋地贫纯合子(β＋/β+)轻型β地中海贫血β0地贫杂合子（β0/βA）β＋地贫杂合子(β＋/βA)(2)β0地贫的临床分类及发病机制：99

二血浆蛋白病血友病:凝血因子遗传性缺乏引起的遗传性出血性疾病分为：甲型血友病、乙型血友病、丙型血友病（一）甲型血友病又称抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症或凝血因子Ⅷ缺乏症主要临床表现为出血性倾向呈X连锁隐性遗传，男性人群发病率为1/5000，1/3患者无家族史，为新突变，80多种点突变、6种插入、7种小缺失、60种大片段缺失凝血因子Ⅷ由三种成分组成FⅧ：C（FⅧAHG，抗血友病球蛋白，因子Ⅷ凝血成分），具因子Ⅷ凝血活性FⅧR：Ag（FⅧ相关抗原），因子Ⅷ凝血载体蛋白

vWF因子：促进血小板黏附血管壁，在血浆中稳定AHG二血浆蛋白病血友病100（二）乙型血友病是由于血浆凝血酶成分又称第Ⅸ因子缺乏所致，临床症状与甲型血友病相似。（三）丙型血友病是由于血浆凝血酶前质又称Ⅺ因子缺乏所致此型症状较轻。（二）乙型血友病101胶原蛋白病胶原蛋白病(collagendisease)可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。Pro1(Ⅰ)基因17q21.3-q22Pro2(Ⅰ)基因7q21-q22.1Pro1(Ⅱ)基因12q14.3Pro1(Ⅲ)基因2q21-q32.3Pro1(Ⅳ)、Pro2(Ⅳ)基因13q34Pro2(Ⅴ)基因2q31-q32.3Pro1(Ⅵ)、Pro2(Ⅳ)基因21q22.3Pro3(Ⅵ)基因2q37胶原蛋白病胶原蛋白病(collagendisease)可由102胶原蛋白病(collagendisease)可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。1.Marfan综合征(Marfansyndrome，MS)全身性结缔组织病，主要累及眼、骨骼、心血管系统。AD，发病率1/60,000，外显率高，但有不同的表现度。胶原蛋白病胶原蛋白病(collagendisease)可由原胶原基因103MarfansyndromeMarfansyndrome104MarfansyndromeMarfansyndrome105成骨不全Ⅰ型——AD，发病率1/30,000

骨折、蓝色巩膜、传导性耳聋。胶原蛋白病(collagendisease)可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。1.Marfan综合征(Marfansyndrome，MS)胶原蛋白病2.成骨不全(osteogenesisimperfect，OI)综合征成骨不全Ⅰ型——AD，发病率1/30,000胶原蛋白病(106受体蛋白病受体是存在于细胞膜上、细胞质中或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质受体蛋白病：由受体蛋白遗传性缺陷引起的疾病（一）家族性高胆固醇血症

遗传性高脂蛋白血症患者血浆中胆固醇和甘油三酯增高，导致冠心病，心肌梗死。LDL受体缺陷引起。（二）睾丸女性化综合征雄性激素不敏感综合征雄性激素受体缺乏受体蛋白病受体是存在于细胞膜上、细胞质中或细胞核内的一类具有107膜转运蛋白病囊性纤维样变

Cl-等物质的转运通道主要累计肺、胰腺胱氨酸尿症葡萄糖、半乳糖吸收不良症膜转运蛋白病囊性纤维样变108

第二节先天性代谢病遗传性酶蛋白病：遗传性上的原因所造成的酶蛋白质分子结构和数量上的异常所引起的疾病。规律酶缺陷与酶活性底物堆积和产物缺乏底物分子的大小与性质临床表型与酶缺陷第二节先天性代谢病遗传性酶蛋白109类型：根据酶缺陷对机体代谢的影响，可分为氨基酸代谢异常、糖代谢异常、核酸代谢异常、脂质代谢异常、溶酶体贮积病等.一、氨基酸代谢异常是参与氨基酸代谢过程的酶遗传性缺乏所引起的一类氨基酸代谢缺陷第二节先天性代谢病类型：根据酶缺陷对机体代谢的影响，可分为氨基酸代谢异常、糖代110（一）苯丙酮尿症编码苯丙氨酸羟化酶（PAH）的基因发生突变→

PAH缺陷→苯丙氨酸不能转为酪氨酸→在血中堆积→在转氨酶作用下形成苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸常染色体隐性遗传，发病率1/6500，其基因位于12q24.1长90Kb，突变主要是单个碱基替换，已发现有200种错义突变，少数缺失，中国人10多种症状：

·尿呈特殊的霉烂臭味

·抑制酪氨酸脱羧酶活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成→黑色素合成减少