抗菌药物的药学特征

关于抗菌药物的药学特征第一页，共五十六页，2022年，8月28日一、抗菌药物相关概念第二页，共五十六页，2022年，8月28日抗菌药细菌人体耐药性药效学感染抗感染（免疫）不良反应体内处置抗菌药、细菌、人体相关示意图第三页，共五十六页，2022年，8月28日抗菌药物治疗时需考虑的因素临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学抗菌谱第四页，共五十六页，2022年，8月28日基本概念1.抗菌谱2.抗菌机制3.抗菌活性(MIC/MBC)4.抗生素后效应(PAE)5.抗生素联合第五页，共五十六页，2022年，8月28日抗菌谱(Antimicrobialspectrum）系泛指一种或一类抗生素（或抗菌药物）所能抑制（或杀灭）微生物的类、属、种范围。窄谱广谱广谱好于窄谱？第六页，共五十六页，2022年，8月28日抗菌药物抗菌谱微生物青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗假单胞菌青霉素碳青霉烯类氨曲南氟喹诺酮类青霉素G青霉素V苯双氯萘唑氯唑夫西西西西林林林林阿

莫西林氨苄西林阿克莫拉西维林酸氨

苄西林舒巴坦替卡西林替卡西林克拉维酸哌拉西林他唑巴坦哌拉西林厄他培南比阿培南亚胺培南美罗培南环丙沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星莫西沙星吉米沙星革兰阳菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)00+0++0++0++++0++++++甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)0000000000000000000±±甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS)00+0++0++0+++++++++++甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)0000000000000000000±±链球菌A、B、C、G族++++++++++++++0±+++++第七页，共五十六页，2022年，8月28日抗菌药物抗菌谱本表为概括性，由于抗菌药物使用导致细菌耐药发生,各国家/地区/医院间细菌耐药性差异巨大,本表所示抗菌谱主要指我国现阶段抗菌药物敏感性,并非各种抗菌药物上市之初的情况,临床用药最好根据各医疗机构细菌耐药情况选择。此表主要依据国内近年来耐药监测结果(如Mohanrin),但由于监测药物、目标细菌所包括内容的限制，国内缺乏资料主要依据国外结果。选定大于60%（而不是大于90%）作为敏感菌判定阈值以反应不同地区差异敏感菌的持续变化，若应用大于90%作为判定敏感菌的阈值将遗漏很多有效的药物。因此本表中：+：表示敏感菌超过60%；±：表示敏感率30%-60%；0：敏感菌低于30%；空白为无资料。第八页，共五十六页，2022年，8月28日抗菌药物作用机制选择性毒性是抗菌药物作用的基础第九页，共五十六页，2022年，8月28日抗菌活性(MIC/MBC)MIC:体外培养基中孵育

18-24小时后，能抑制细

菌生长的最低抗生素浓

度。MBC:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭

99.9%细菌的最低抗生素浓度。第十页，共五十六页，2022年，8月28日杀菌剂与抑菌剂存在作用程度与速度的区别杀菌和抑菌是相对的足量药物及其组织穿透力为维持杀菌效能的关键。抗菌活性(MIC/MBC)第十一页，共五十六页，2022年，8月28日抗生素后效应(PAE)抗生素后效应

(Postantibioticeffect,PAE)系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。第十二页，共五十六页，2022年，8月28日联合用药的优点1.取得协同抗菌作用磺胺+TMP青霉素+氨基甙类两性霉素B+氟胞密啶2.处理混合性感染3.减少耐药菌产生4.严重感染的经验治疗第十三页，共五十六页，2022年，8月28日联合用药的缺点1.不适当联合，可能产生拮抗作用2.增加毒副反应发生的可能3.增加医疗费用4.不恰当使用可能增加耐药菌产生第十四页，共五十六页，2022年，8月28日二、抗菌药物的药动学/药效学第十五页，共五十六页，2022年，8月28日●药物对机体的作用(Whatthedrugdoestothebody)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。●抗菌药物的药效学参数包括体内外MICs、MBCs、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC、MSW以及体内的ED50与LD50/ED50（TI）等。药效学（Pharmacodynamic,PD）第十六页，共五十六页，2022年，8月28日抗菌药物给药方案—融入PK/PD的概念研究抗菌药物在人体内动态变化中如何发挥抗菌作用，并用PK与PD参数综合描述药物抗菌特征，以期优化给药方案，使抗菌疗效极大化、不良反应最小化、并避免细菌耐药性出现。第十七页，共五十六页，2022年，8月28日抗菌药物药效学和药动学的结合点MIC是体外药效学的量化参数，是体外抗菌作用的定量指标，将MIC与药动学参数（体内）Cmax结合起来，则Cmax/MIC，进一步表达了对于浓度依赖性抗菌药所要求的峰浓度与最小抑菌浓度的量化关系，动物模型与临床研究都证明浓度依赖性抗菌药其Cmax/MIC必须大于8～10倍，才能获得更好的疗效。第十八页，共五十六页，2022年，8月28日MIC与给药间隔τ相结合，则T＞MIC进一步表达了对时间依赖性抗菌药所要求的高于MIC的时间与MIC的量化关系。动物模型与临床研究都证明，时间依赖性抗菌药其T＞MIC必须大于40％τ（给药间隔），才能获得更好的疗效。抗菌药物药效学和药动学的结合点第十九页，共五十六页，2022年，8月28日PK/PD关系曲线Sub-MIC

PAEAUC/MIC第二十页，共五十六页，2022年，8月28日

抗菌药物的PK/PD分类

时间依赖性与浓度依赖性药物特点与分类PK/PD参数

代表药物时间依赖性（无PAE或很短）T>MICβ-内酰胺类、林可酰胺类、恶唑烷酮类介于时间、浓度依赖之间（有一定PAE）AUC0-24/MIC糖肽类、大环内酯类、碳青霉烯类、唑类抗真菌药等浓度依赖性抗菌药（有较好的PAE，峰浓度）AUC0-24/MIC或Cmax/MIC

氨基糖苷类氟喹诺酮类硝基咪唑类两性霉素B第二十一页，共五十六页，2022年，8月28日时间依赖性抗菌作用（T>MIC）T>MIC

(%

)4020100

80

600204060801000PSSPPISP-PRSPH.

influenzae第二十二页，共五十六页，2022年，8月28日表示进入体内药物总量既有药物浓度的概念也有药物持续时间概念AUC浓度依赖性抗生素:与时间关系不密切PK/PD参数:Cmax/MICAUC0-24/MIC也可时间依赖性抗生素(无PAE):与浓度关系不密切PK/PD参数:T>MIC

>40%τ时间依赖性抗生素(有PAE):与浓度关系不密切与进入体内药量有关PK/PD:

AUC0-24/MIC感染治疗效果与抗生素进入体内量有关，多成正比第二十三页，共五十六页，2022年，8月28日PK/PD优化用药方案的临床意义优良方案：最有效地清除细菌最大程度地减少不良反应避免细菌发生耐药性方便用药第二十四页，共五十六页，2022年，8月28日三、特殊人群抗菌药物合理应用第二十五页，共五十六页，2022年，8月28日特殊人群抗菌药物应用原则肾功能减退患者肝功能减退患者老年患者新生儿患者小儿患者妊娠期哺乳期患者透析患者参考国外文献为主，如新生儿、小儿、妊娠期（FDA）第二十六页，共五十六页，2022年，8月28日肾功能减退时抗菌药物的应用肾功能减退的感染者接受抗菌药物治疗时，主要经肾排泄的抗菌药物及代谢产物可在体内积聚，以致发生毒性反应，一些肾毒性抗菌素尤易发生此种情况；因此肾功能减退时根据患者情况调整给药方案是使抗菌治疗有效而安全的重要措施。第二十七页，共五十六页，2022年，8月28日肾功减退时抗菌药物剂量调整的依据肾功能损害程度抗菌药物对肾毒性的大小药物的体内过程，即药动学特点药物经血液透析或腹膜透析后可清除的程度药物半衰期是调整用药的重要依据因个体差异，肾功严重受损者最好进行血药浓度监测，设计个体化给药方案。第二十八页，共五十六页，2022年，8月28日肾功能损伤者感染抗菌药物选用根据抗菌药物体内代谢过程和排泄途径，对肾脏和其他重要脏器毒性的大小，可将抗菌药分为：原剂量或剂量略减者剂量适当调整者剂量必须减少者不宜应用者第二十九页，共五十六页，2022年，8月28日原剂量或剂量略减的抗菌药物这类药物由肝脏代谢或主要自肝胆系统排泄，可用原剂量；包括大环内酯类、利福平、多西环素、青霉素和头孢菌素的部分品种。肾功轻度损伤时可用原剂量，中度损伤时应略减量的品种有氨苄西林、哌拉西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟。氯霉素、两性霉素B虽然t1/2变化不大，但因两药对血液和肾脏毒性，因此应根据病情权衡利弊后再予以减量应用。第三十页，共五十六页，2022年，8月28日剂量需适当调整的抗菌药物这类药物无明显肾毒性或轻度肾毒性，但由于排泄途径主要为肾脏，肾功能减退时药物可在体内积聚，t1/2延长，因此在肾功减退时均需根据肾功能减退情况适当调整剂量。如:青霉素血药浓度超过100mg/l或脑脊液浓度超过8mg/l时则有出现“青霉素脑病”的可能；在青霉素每日剂量超过1000万U，而患者的内生肌酐清除率低于0.334ml/s时，则很易发生。梭苄西林治疗严重铜绿假单孢菌感染时剂量大，肾功减退者除有发生“脑病”外，还可导致电解质紊乱。第三十一页，共五十六页，2022年，8月28日2023/1/332剂量必须减少的抗菌药物这类药物均有明显肾毒性，且主要经肾排泄。氨基糖苷类和万古霉素均应在调整剂量时监测血药浓度以防耳肾毒性的发生；血液透析可清除大部分氨基糖苷类，因此透析后可加用全量或半量；腹膜透析后也需补给剂量。多粘菌素类肾毒性大，尽量避免应用。第三十二页，共五十六页，2022年，8月28日不宜应用的抗菌药物这类药物有四环素类（多西环素除外）呋喃类、奈啶酸等。四环素、土霉素的应用可加重氮质血症；呋喃类和奈啶酸可在体内明显积聚，产生对神经系统的毒性反应。第三十三页，共五十六页，2022年，8月28日肾功能减退时给药方案的调整根据肾功试验调整剂量根据内生肌酐清除率调整剂量和给药间隔根据血药浓度监测结果制定个体化给药方案第三十四页，共五十六页，2022年，8月28日肾功能衰竭者透析治疗时

抗菌药物剂量的调整某些抗菌药物可通过透析从体内清除，使血药浓度降低而影响疗效，此时需补给剂量，而有些药物则不受透析影响或影响甚小，此时剂量则不需调整。氨基糖苷类、多数β--内酰胺类可通过透析清除，需补给剂量。氯唑西林、头孢克肟、红霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、酮康唑、多西环素、多粘菌素和两性霉素B等不受影响，无需补充剂量。第三十五页，共五十六页，2022年，8月28日肾功能减退时的应用抗菌药物第三十六页，共五十六页，2022年，8月28日肾功能减退时的应用抗菌药物第三十七页，共五十六页，2022年，8月28日2023/1/338肝功能减退时应用抗菌药物的依据目前常用的肝功能实验并不能反映肝脏对药物的代谢清除能力，因此不能作为调整给药方案的依据。肝病时抗菌药物选用及其给药方案制定的参考：肝功能减退对该类药物的药动学影响肝病时该类药物发生毒性反应的可能性第三十八页，共五十六页，2022年，8月28日肝功能减退时抗菌药物的应用药物大环内酯类林可类氯霉素利福平异烟肼两性B四环素磺胺酮康唑、咪康唑哌拉、阿洛西林头孢噻肟、噻吩

对肝脏的作用自肝胆系统清除减少；

酯化物具肝毒性

半减期延长，清除减少转氨酶增高

在肝内代谢减少，血液系毒性

可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致

高胆红血症

乙酰肼清除减少，具肝毒性

肝毒性、黄疸

严重肝脂肪变性

肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合，

引起高胆红素血症

肝内代谢灭活，肝病时灭活减少

肾、肝清除，肝病时清除减少

肾、肝清除，严重肝病清除减少

肝病时应用按原量慎用减量应用，

避免应用其酯化物

减量慎用

避免使用

避免使用，尤应

避免与异烟肼同用

避免使用或慎用

禁用

避免使用

避免使用

避免使用，或监测

血药浓度慎用

严重肝病时间减量慎用

严重肝病时间减量使用第三十九页，共五十六页，2022年，8月28日抗菌药物肝功能减退时应用青霉素头孢唑啉头孢他啶庆大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷类万古霉素去甲万古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星按原治疗量应用甲硝唑氟罗沙星氟胞嘧啶伊曲康唑哌拉西林阿洛西林美洛西林羧苄西林林可霉素红霉素酯化物四环素类氯霉素头孢噻吩头孢噻肟头孢曲松头孢哌酮

培氟沙星两性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬红霉素克林霉素

异烟肼*磺胺药严重肝病时减量慎用肝病时减量慎用肝病时避免应用利福平

主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但并

无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必

要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大

环内酯类（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素属此类。第四十页，共五十六页，2022年，8月28日肝功能减退患者抗菌药物的应用

第四十一页，共五十六页，2022年，8月28日抗菌药物氯霉素磺胺药喹诺酮类不良反应灰婴综合征脑性核黄疸软骨损害(动物)

发生机制肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置不明四环素类齿及骨骼发育不良，牙齿

药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中黄染氨基糖苷类万古霉素磺胺药及呋喃类肾、耳毒性肾、耳毒性溶血性贫血肾清除能力差，药物浓度个体差异大，致血药浓度升高同氨基糖苷类新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶新生儿应用可能发生不良反应的抗菌药物第四十二页，共五十六页，2022年，8月28日妊娠期患者抗菌药物的应用妊娠期抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响。1.对胎儿有致畸或明显毒性作用者，如利巴韦林，妊娠期禁用。2.对母体和胎儿均有毒性作用者，如氨基糖苷类、四环素类等，妊娠期避免应用；但在有明确应用指征，经权衡利弊，用药时患者的受益大于可能的风险时，也可在严密观察下慎用。氨基糖苷类等抗菌药物有条件时应进行血药浓度监测。第四十三页，共五十六页，2022年，8月28日妊娠期患者抗菌药物的应用3.药物毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。如青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类抗菌药物。美国食品和药物管理局（FDA）按照药物在妊娠期应用时的危险性分为A、B、C、D及X类，可供药物选用时参考第四十四页，共五十六页，2022年，8月28日抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类

第四十五页，共五十六页，2022年，8月28日第四十六页，共五十六页，2022年，8月28日第四十七页，共五十六页，2022年，8月28日哺乳期患者抗菌药物的应用哺乳期患者接受抗菌药物后，某些药物可自乳汁分泌，通常母乳中药物含量不高，不超过哺乳期患者每日用药量的1%；少数药物乳汁中分泌量较高，如氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、甲硝唑等。青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中含量低。第四十八页，共五十六页，2022年，8月28日哺乳期患者抗菌药物的应用然而无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应，如氨基糖苷类可导致乳儿听力减退，氯霉素可致乳儿骨髓抑制，磺胺甲噁唑等可致核黄疸和溶血性贫血，四环素类可致乳齿黄染，青霉素类可致过敏反应等。因此治疗哺乳期患者时应避免用氨