肾病综合征-免疫治疗

儿童肾病综合征的免疫

治疗肾病综合征的定义1.大量蛋白尿：定量尿蛋白>50mg/Kg.d

半定量尿蛋白/肌酐>2

定性尿常规蛋白≥3+2.低蛋白血症：Alb＜30g/L3.高脂血症：胆固醇>5.7mmol/L4.不同程度水肿肾病综合征的分类

1.先天性肾综：生后3-6月以内发病，排除继发者（如先天

梅毒感染）；分为①遗传性-芬兰型，法国型

②原发性-早期发病的原发性肾综

2.原发性肾综△：单纯型；肾炎型①2周内3次离心尿红细胞≥10个/HP,

②反复或持续高血压排除激素所致③氮质血症BUN>10.7mmol/L排除血容量不足④低补体血症

3.继发性肾综：LNHSPNHBV-GN不同年龄组肾综1.0～6月的肾综积极寻找病因：梅毒，CMV等治疗原发病找不到病因的，姑息治疗；标准疗程的激素2.6～12月的肾综：肾穿刺活检，依病理类型治疗3.大于1岁的肾综：单纯型开始激素治疗；肾炎型肾穿糖皮质激素激素的效应完全缓解（CR）：生化及尿检完全正常；临床治愈：完全缓解停药3年以上无复发复发：连续3天尿蛋白由阴性变为定性＞2+或定量＞50mg/kg.d频复发（FR）：半年内复发≥2次或1年内复发≥

3次激素敏感（SSNS）：足量激素8周（4周）尿蛋白缓解；激素耐药（SRNS）：足量激素8周（4周）尿蛋白未获缓解激素依赖（SDNS）：对激素敏感，连续2次，减量或停药2周内复发糖皮质激素的用法起始：强的松（龙）2mg/kg.d，不超过60~80mg，顿服或分2-3次口服；a.4周内转阴，转阴起再用2周，不少于4周；改隔日晨顿服1.5-2mg/kg4周；每2～4周减5mg（至0.5-1mg/kg.qod可酌情维持一段时间）；总疗程6月b.4～8周转阴，转阴起再用2周，不超过10周；改隔日顿服2mg/kg.d×4周；每2～4周减5mg（至0.5-1mg/kg.qod可酌情维持一段时间）；总疗程1年左右SSNS的激素用法（2009年指南）诱导缓解：60mg/m2.d×6周；维持巩固：40mg/m2.qod×6周，然后渐减量（7～12月）性别年龄的差异：大于4岁男孩最大量可达80mg/d对于小于4岁的初发患儿诱导缓解：60mg/m2.d×4周；维持巩固：60mg/m2.qod×4周，然后每4周减10mg/m2不建议初治患儿甲强龙冲击复发的处理 复发的处理：1.去除病因积极寻找复发因素，如潜在感染

2.调整激素剂量和疗程恢复到初始治疗剂量或上一疗程剂量；可改隔日为每日；转阴3天减量/减慢速度，延长疗程FRNS和SDNS的处理：评价维持缓解的激素阈值

1.小于0.5mg/kg.qod，长期维持9～18月；

2.大于0.5mg/kg.qod或激素毒性，①肾活检②CTX；左旋咪唑；霉酚酸酯SRNS的处理：肾活检糖皮质激素副反应柯兴病容多毛高血压

囊下性白内障/高眼压骨病：骨质疏松，股骨头坏死

糖尿病

生长迟缓，身材矮小肾上腺抑制感染精神错乱糖皮质激素特发性肾病综合征（单纯性）↓

足量激素4周↙↘反应无反应

↓↓

中程疗法±甲强龙冲击3次↙↓↓↘

不复发复发反应无反应（激素抵抗）

（足量激素转阴3天）↙↓↓

↓

非频复发频复发←

长程疗法肾活检糖皮质激素

频复发↓最小剂量激素隔日±左旋咪唑12月↓强的松量大于0.5mg/kg.qod时复发，激素副作用明显↓取决于青春期，价格，父母选择↙↓↓↘

CTX冲击雷公藤（？×）MMFCSA或FK506

SRNS的治疗无病理

MCDFSGSMNIgANMPGNCTX

√

意大利方案

√

OCSA√

√

√

O

OFK506√

√

√

0MMFO美罗华O

左旋咪唑T细胞免疫调节效应用法：2-3mg/kg.qod联合用1年副作用：通常轻微可以耐受；胃肠功能紊乱，皮疹，粒细胞减少症（少见），流感样症状；停药可恢复环磷酰胺CTX

Cyclophosphamide

细胞周期的DNA合成期（S期）发挥细胞毒作用抑制B淋巴细胞增殖和抗体生成对T细胞抑制：小剂量静滴抑制CD8+；大剂量抑制CD4+作用增强作用缓慢而持久环磷酰胺静脉冲击疗法：①0.5～1g/m2.次，单次不超过1g，每月冲击1次，连续6次，（再3月冲击×2次+6月冲击×2次）累计不超过150（200）mg/kg；②8～12mg/kg.d静滴连用2天，每2周1次；累积不超过150mg/kg③水化：1000-1500ml/m2；30-50ml/kg环磷酰胺例20kg，112cm儿童，体表面积=[跟号下（20×112）]/60=0.79m2CTX量0.4～0.75g；水化800～1000ml枢丹4mgiv冲击前30min；5%GS100ml+10%NaCl2mlivgtt；NS250ml+CTX0.5ivgtt；维持1～2小时5%GS500ml+10%NaCl10ml+10%KCl10mlivgtt环磷酰胺口服疗法：2-3mg/kg.d，分次口服，连用8周疗效相似，副作用稍多环磷酰胺副作用出血性膀胱炎粒细胞减少脱发性腺抑制继发肿瘤风险胃肠道反应肝功损害头痛霉酚酸酯MMF

MycophenolatemofetilMMF--霉酚酸（MPA）的前体MPA---次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂（IMPDH---鸟嘌呤核苷酸从头合成的限速酶）MPA对II型IMPDH酶（表达于活化的淋巴细胞）的抑制力比对I型IMPDH酶（在大多数细胞表达；补救合成途径）的抑制力强5倍相对于其他细胞而言，MPA具有更强的抑制淋巴细胞增殖的能力霉酚酸酯MMF副作用

感染大剂量，致死性感染>2%，CMV（17%）

骨髓抑制一组使用4年，19例中9例白细胞减少，6例贫血，5例血小板减少

胃肠道反应最常见呕吐/腹泻，重症可致胰腺炎/出血性胃炎;自限性，剂量相关致癌致畸其他：肝酶上升，皮疹，腿痛/骨痛，乏力/发热/头痛光过敏，咳嗽，继发肺纤维化霉酚酸酯MMF适应症活动性狼疮性肾炎

；原发性肾病综合征激素依赖频复发；试用于原发性肾病综合征激素抵抗，多数认为是无效/部分效应；系统性小血管炎

ANCA（+）；肝肾功不好时霉酚酸酯用法15-30mg/kg.d或800-1200mg/m2(成人1.5-2g/d)每天分两次空腹服用；起始可逐渐加量以增加病人的耐受性治疗分诱导期及维持期治疗。诱导治疗期一般为6个月。维持治疗期一般不少于2年或更长时间霉酚酸酯用法可有WBC减少，＜3000/mm3时MMF应减半量，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量；如WBC＜2000/mm3则应停药。个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如2周内下降达2g/dL）则应及时停药。血小板减少罕见，如血小板下降达6.0万/mm3,应及时停药。（三系下降如系系统性红斑狼疮活动所致则无需减药）。个别病人可以出现一过性ALT升高，如不伴有黄疸可观察并继续用药，多可以在2-4周左右恢复正常。

霉酚酸酯用法用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查一次，直至恢复正常后再改为每月一次。半年内无副作用可每3个月检查一次。环孢素CsA

CyclosporinA从真菌代谢产物中分离纯化而得-----80年代应用于临床作用机理－与环孢亲合素结合－抑制神经钙蛋白磷酸化－抑制T细胞活化－减少IL-2的产生剂量5-6mg/kg.d;缓解后可渐减至3mg/kg.d浓度监测：谷浓度（上午服药前30min）50-150ng/ml新赛斯平软胶囊每粒25mg/50mg环孢素CsA在肾综中的应用1.CsA是治疗肾病综合征的二线药物，主要用于SDNS/SRNS。2.有明显肾间质小管病变者应慎用，对于治疗前已有血清肌酐Scr﹥133μmol/L/对CsA过敏者/小于1岁婴儿禁用。（成人﹥200μmol/L）3.与泼尼松0.5mg/kg·d合用，可显著提高缓解率。环孢素CsA的使用1.起始剂量一般为5～6mg/kg·d，分2次。治疗前Scr已不正常者，起始治疗剂量应为2.5mg/kg·d或以下。2.餐前1小时或餐后2～3小时口服。3.治疗肾病综合征时诱导期为3～6个月，以后可渐减量每2～4周减少25%，小剂量（1～2.5mg/kg·d）CsA长期维持1～2年。4.3月无效，停用环孢素CsA的监测5.监测：血药浓度：每周测血药浓度1次，至达到有效浓度100～150ng/ml以后改2～4周监测血药浓度；血药浓度不达标可酌加钙离子拮抗剂地尔硫卓（30mg/片）0.5-1片bid口服可提高血药浓度降低副作用

血肌酐/尿NAG酶/尿α1微球蛋白/血压：每周1次×4周→每月1次；加量应增加监测次数；使用CsA时若Scr较基础值升高30％，则应考虑减量(剂量下调25～50%)；血压升高可加降压药，无效应停用

肝功能：头3个月内环孢素CsA的副反应1.肾脏不良反应：急性肾毒性与肾血流量的下降有关，功能性的肾毒性；

通常不会引起永久性的肾损害；多呈剂量依赖性，减量或停用后可以恢复。

慢性肾毒性是主要不良反应，主要表现为肾内小血管硬化和条索状的间质纤

维化，即使CsA血清浓度正常也可发生上述改变。HUS。2.肝脏不良反应：发生率为5％～10％，多发生在用药头3个月内。3.环孢素相关性高血压：10％～14％患者可发生高血压，一般加用降压药或

调整降压药剂量后，CsA导致的高血压可控制。4.其他不良反应：包括胃肠道不适及腹泻，高尿酸血症及痛风，血糖升高

（少于2%），多毛，齿龈增生，震颤，感染等，长期使用有引起肿瘤的报告。他克莫司FK506

Tacrolimus；TAC源自链霉菌属的大环内酯类抗生素90年代应用于临床作用机理－与FKBP结合－抑制神经钙蛋白磷酸化－抑制T细胞活化－阻断IL-2的释放普乐可复胶囊1mg/粒；50粒/盒；FK506在肾脏科的应用1.可使用CSA者；2.CSA无效者可试用；3.肝功异常，继发结核感染，激素严重不良反应者；4.有效诱导3月尿蛋白较基线值下降小于50%视为无效，应换药。FK506在肾脏科的应用诱导期：0.1mg—0.15mg/kg.d，q12h使用，维持血药谷浓度5-10ng/ml，为期3-6月维持期：每3