第十三章药物的构效关系与新药研究知识课件

第十三章

药物的构效关系与新药研究知识简介《药物化学》配套光盘第十三章

药物的构效关系与新药研究知识简介《药物化学》配套光背景介绍新药研究的主要目的是发明、发现结构新颖并且安全、有效的新药，新药研究的重点是发现先导化合物及优化先导化合物，从而开发出在临床上使用的、可用于治疗各种疾病的安全、有效的药物。实例：青霉素的发现磺胺类药物的发明青蒿素的发现背景介绍新药研究的主要目的是发明、发现结构新颖并且安全、有效主要内容

掌握

熟悉

熟悉寻找新药或先导化合物的基本途径受体间相互作用对药效的影响先导化合物的优化;药物的结构修饰的目的和方法

学习要求

授课内容

重点难点

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学习小结药物的构效关系与新药研究知识

学以致用主要内容掌握熟悉熟悉寻找新药或先导化合物的基本途径受主要内容

重点

难点寻找新药或先导化合物的基本途径理化性质对药效的影响受体间相互作用对药效的影响

学习要求

授课内容

重点难点

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学习小结

学以致用药物的构效关系与新药研究知识主要内容重点难点寻找新药或先导化合物的基本途径理化性质对主要内容

第一节

第二节药物的化学结构与药效的关系第二节新药研究知识简介

学习要求

授课内容

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学习小结

学以致用药物的构效关系与新药研究知识主要内容第一节第二节药物的化学结构与药效的关系第二节主要内容

第一节

第二节相同几何结构的化合物会有相似的药效，如双酚A有弱雌激素作用；有立体异构的药物，该药物的不同异构体药效不同。利用前药原理制备优良的药物是药物结构修饰改造的常用方法

学习要求

授课内容

重点难点

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学习小结

学以致用药物的构效关系与新药研究知识主要内容第一节第二节相同几何结构的化合物会有相似的药效，主要内容

第一节

第二节药物的药效与其结构密切相关，表现为如下三个方面：1、药物产生作用的主要因素；2、理化性质对药效的影响：(1)溶解度和分配系数；(2)酸碱性和离解度；3、受体间相互作用对药效的影响：(1)药物与受体的相互键合作用；(2)药物的各功能基团；(3)药物的电荷分布；(4)立体因素1、先导化合物的发现方法归纳为9点：(1)随机(青霉素)；(2)天然产物(生物碱)；(3)内源性物质(激素)；(4)药物代谢物(磺胺类药物)；(5)临床副作用、老药新用及模仿(me-too)结构改造；(6)基于生物大分子的CADD；(7)组合化学和HTS；(8)中间体(9)生物工程、寡义核苷酸技术、单克隆技术等新技术。2、先导化合物的优化：结构改造、电子等排、前药、QSAR3、药物的结构修饰：(1)修饰的目的(2)修饰的方法

学习要求

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学习小结

学以致用药物的构效关系与新药研究知识主要内容第一节第二节药物的药效与其结构密切相关，表现为如主要内容

单选题

多选题

问答题

学习要求

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重点难点

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学习小结

学以致用

案例分析药物的构效关系与新药研究知识主要内容单选题多选题问答题学习要求授课内容重点难药物的化学结构与药效的关系药物的化学结构与活性的关系，简称构效关系（StructureActivityRelationships，SAR）磺胺类药物结构青霉素类药物结构巴比妥类药物结构结构非特异性药物:药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结构关系不大，当结构有所改变时，活性并无大的变化，如吸入麻醉药麻醉乙醚、氟烷等。结构特异性药物:作用靶点是特定的受体、酶及离子通道等，其活性主要与药物分子与受体的相互作用和相互匹配有关，化学结构稍加变化，与受体匹配性发生变化，会直接影响其药效学性质。结构非特异性药物乙醚药物的化学结构与药效的关系药物的化学结构与活性的关系，简称构受体（receptor）是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋白质，这些蛋白质由氨基酸组成，主要为糖蛋白和脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。具有相同药理作用的药物，其化学结构具有相同或相似的部分，这部分相同或相似的结构称为药效团（pharmacophore）

药物的化学结构与药效的关系受体（receptor）是一种具有立体结构的生物大分子，大部药物的理化性质对药效的影响

药物理化性质决定药物在体内的过程（吸收、转运、分布、代谢、排泄）。对药效影响较大的主要是溶解度、分配系数和解离度。药物的理化性质对药效的影响药物理化性质决定药物在体内的过程药物的理化性质对药效的影响药物的脂水分配系数P是药物在有机相中和水相中分配达到平衡时的浓度Co和Cw的比值，即P=Co/CwP值增大，药物的脂溶性增加（一）溶解度和分配系数对药效的影响药物的理化性质对药效的影响药物的脂水分配系数P是药物在有机相药物的理化性质对药效的影响有机药物中多数为弱酸或弱碱性，在体内pH7.4环境中可部分解离，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定，因此药物的酸碱性是影响药物活性的重要因素。pKa的计算方法如下：（二）酸碱性和解离度对药效的影响药物的理化性质对药效的影响有机药物中多数为弱酸或弱碱性，在体药物与受体间相互作用对药效的影响

药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，结构特异性药物能和特定的受体结合，因此这样的药物选择性强，副作用低。（一）药物与受体的相互键合作用对药效的影响药物与受体的结合的方式包括共价键、静电力、氢键、疏水作用力、范德华引力、电荷转移复合物等药物与受体间相互作用对药效的影响药物与受体形成复合物后才能药物与受体间相互作用对药效的影响

药物的药理作用主要依赖于分子整体，一些特定官能团可使整个分子结构和理化性质发生变化，影响药物与受体的结合，从而影响药效。（二）药物的各功能基团对药效的影响一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。如环丙沙星含有一个烷基仲胺和一个羧酸基，因此它既是一个酸，又是一个碱，是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙沙星有不同的解离形式，在pH4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；在pH1.0~3.5时，只有烷氨基团离子化。药物与受体间相互作用对药效的影响药物的药理作用主要依赖于分引入如下基团及其作用。药物与受体间相互作用对药效的影响

1．烃基：可以增加脂溶性2．卤素：可影响药物的电荷分布、脂溶性和作用时间，增强与受体的电性结合作用3．磺酸基：可以增加药物的亲水性和溶解度4．羧基：羧基可增加生物活性5．酯基：酯基的脂溶性增强，容易被吸收和转运，其生物活性也较强6．酰胺基：与生物大分子形成氢键能力更强，增强与受体的结合作用7．胺基：胺基的化合物易与受体蛋白质的羧基结合8．醚类：化合物易于通过生物膜，有利于药物的转运

引入如下基团及其作用。药物与受体间相互作用对药效的影响1．药物与受体间相互作用对药效的影响（三）药物电荷分布对药效的影响原子的电负性不同，导致药物分子电子云密度分布不均匀，受体大多是蛋白质，而蛋白质是由肽组成的，其电子云密度分布也是不均匀的。根据电性的同性相斥异性相吸原理，药物的正、负电荷和受体的负、正电荷产生静电引力结合较好。如普鲁卡因氨基供电子，使苯环对位上羧基氧电子密度大，易与受体的正电部位结合，而硝基卡因，由于硝基的吸电子作用，降低苯环对位羧基氧上的电荷密度，使与受体的结合弱，没有麻醉活性。药物与受体间相互作用对药效的影响（三）药物电荷分布对药效的影药物与受体间相互作用对药效的影响（四）立体因素对药效的影响

人体中的受体、酶，由于肽链的折叠、弯曲会形成口袋，药物分子以各种键合方式和生物大分子结合，就像药物分子装在生物大分子的口袋中，并通过键合力的作用将药物分子固定在口袋中

蛋白3V3M与其配体结合情况：中间绿色为药物分子，A、B、C、D为四个主要结合点，周围为蛋白的部分氨基酸药物与受体间相互作用对药效的影响（四）立体因素对药效的影响药物与受体间相互作用对药效的影响1．几何异构对药效的影响

几何异构相似的化合物往往会有相似的药理作用如雌二醇与反式己烯雌酚几何异构相似，后者有较好的雌激素作用药物与受体间相互作用对药效的影响1．几何异构对药效的影响几反式己烯雌酚几何结构与雌二醇几何结构相似，反式己烯雌酚具有很强的雌激素活性；双酚A与反式己烯雌酚分子几何结构有相似之处，因此双酚A也有弱的雌激素作用，能引起女童早熟。

药物与受体间相互作用对药效的影响学以致用双酚A能引起女童早熟吗？

反式己烯雌酚几何结构与雌二醇几何结构相似，反式己烯雌酚具有很药物与受体间相互作用对药效的影响2．光学异构体对活性的影响有些药物分子中存在一个或多个手性中心，就有光学异构体存在,互为光学异构体的药物分子药理活性也有所不同药物与受体结合时的较高的立体选择性。如R-(-)-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比S-(+)-异丙基肾上腺素强800倍；是因为前者与受体有A、B、C三个结合部位，而后者只有A、C两个结合部位，故活性下降药物与受体间相互作用对药效的影响2．光学异构体对活性的影响有药物与受体间相互作用对药效的影响3．构象对活性的影响构象对药物分子与受体相互作用时的互补性影响很大，不同构象的药物分子，生物活性有着较大差异。受体的作用部位一般有高度立体选择性，受体只能与药物多种构象中的一种结合。只有被受体识别并与受体结合的构象，才能产生特定的药理作用。如：与镇痛药有关的药物吗啡(含有五个环)、左啡诺(含有四个环)、依他佐辛(含有三个环)、哌替啶(含有两个环)等因具有相同的构象，均可和阿片受体结合，从而都具有镇痛作用药物与受体间相互作用对药效的影响3．构象对活性的影响构象对了解药物产生作用的主要因素药效团(特异性药物、非特异性药物)了解理化性质对药效的影响

溶解度和分配系数酸碱性和离解度

了解药物与受体间相互作用对药效的影响

药物与受体的相互键合作用药物的各功能基团药物的电荷分布立体因素(几何异构、光学异构、构象)

药物与受体间相互作用对药效的影响学习小结了解药物产生作用的主要因素药物与受体间相互作用对药效的影响新药研究知识简介一、寻找新药或先导化合物的基本途径随机发现1从天然产物得到2例如：青霉素的发现临床使用的很多药物是从植物或细菌的培养液中提取到的天然活性成分。如镇痛药吗啡、抗肿瘤药喜树碱等是从植物中提取得到的；青霉素、四环素等是由细菌发酵液提取得到的。中药青蒿→青蒿素→蒿甲醚、青蒿素琥珀酸酯(5倍疗效）新药研究知识简介一、寻找新药或先导化合物的基本途径随机发现寻找新药或先导化合物的基本途径通过观察药物的临床副作用或者老药新用及Me－too结构改造3小剂量的阿司匹林用于治疗和预防脑血栓。从药物代谢产物中寻找4地西泮→奥沙西泮羟嗪→西替利嗪氯雷他定→地氯雷他定寻找新药或先导化合物的基本途径通过观察药物的临床副作用寻找新药或先导化合物的基本途径以体内内源性物质作先导化合物5胰岛素、激素等基于生物大分子的结构设计得到6从体内分离得到蛋白质，用X-射线单晶衍射技术或核磁共振技术，得到这些大分子晶体或蛋白质与配体(药物)所形成的复合物的三维结构，进一步采用计算机分子模拟技术，分析计算受体与药物结合部位的性质，如疏水场、静电场、氢键作用等位点的分布，计算出作用力的大小，分析药效团的模型，搜寻与受体作用位点相匹配的分子寻找新药或先导化合物的基本途径以体内内源性物质作先导化合物5寻找新药或先导化合物的基本途径通过组合化学和高通量筛选得到7从药物合成的中间体中发现8组合化学技术可以几天之内测试几千个样品：采用固相合成或液相合成法小量平行合成;化合物的混合物的合成HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，自动地以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，进行筛选用于治疗脑梗塞和脑出血的药物依德拉奉，2-苯基-5-甲基吡唑酮，就是制备氨替比林寻找新药或先导化合物的基本途径通过组合化学和高通量筛选得到7寻找新药或先导化合物的基本途径基因工程、生物工程，寡义核苷酸技术，单克隆技术等新技术

9生物工程包括：基因工程、细胞工程、酶工程、蛋白质工程和微生物工程等，以生物学的理论和技术为基础，结合化工、机械、电子计算机等现代工程技术，充分运用分子生物学的最新成就，自觉地操纵遗传物质，定向地改造生物或其功能，制备新药。以核苷酸为靶点的寡义核苷酸技术及单克隆技术是根据核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基互补结合，通过这种寡核苷酸链抑制或封闭其基因的表达。寻找新药或先导化合物的基本途径基因工程、生物工程，寡义核苷酸先导化合物优化的基本方法(一)、生物电子等排

生物电子等排体：凡具有相似的物理、化学性质又能产生相似或相互拮抗的生物活性的分子或基团都为生物电子等排体。生物电子等排可分为经典和非经典两大类型。经典的生物电子等排体有：1．一价电子等排体：如－F、－Cl、－OH、－NH2、－CH3等。2．二价电子等排体：如－O－、－NH－、－CH2、－S－。3．三价电子等排体：如－N＝、－CH＝。4．四价电子等排体：如＝C＝、＝N+＝等。非经典的生物电子等排体有：1．可相互替代性基团，如－CH＝CH－、－S－、－O－、－NH－、－CH2－。2．环与非环结构的相互替代，如用吡咯环代替利多卡因分子中的二乙胺基，得到吡咯卡因，其局麻作用与利多卡因相似。先导化合物优化的基本方法(一)、生物电子等排生物电子等排体先导化合物优化的基本方法生物电子等排应用：H2受体拮抗剂的开发以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强先导化合物优化的基本方法生物电子等排应用：H2受体拮抗剂的开先导化合物优化的基本方法(二)、前药前药：化合物在体外无活性或活性较小，在体内经转化，变成活性物质而产生药理作用的化合物。化合物百浪多息在体内可经代谢产生活性物质磺胺而起作用；奥司他韦为奥司他韦酸的前药先导化合物优化的基本方法(二)、前药前药：化合物在体外无活性先导化合物优化的基本方法（三）用定量构效关系方法优化先导化合物定量构效关系（QSAR）是药物活性与化学结构之间的定量关系。定量构效关系研究是对药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出药物的化学结构与生物活性之间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，为进一步结构优化提供理论依据。药物的生物活性与化合物的结构特征建立数学模型，以函数关系来表达，A=f(x)A为药物的活性，x为化合物的参数如疏水参数、电性参数、立体参数等。韩奇(Hansch)方法分五步：1．从先导化合物出发，设计并合成一批化合物。2．测定这些化合物的活性。3．确定并计算化合物取代基的各种理化参数或常数。4．用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显著相关的方程。5．用所得到的方程定量设计第二批新化合物，并预测活性。经过一次或多次循环，可以得到理想的药物。先导化合物优化的基本方法（三）用定量构效关系方法优化先导化化学药物的结构修饰（一）化学药物结构修饰的目的--8个方面1．提高药物的组织选择性

2．增加药物的稳定性

3．延长药物作用时间

4．改善药物的吸收，提高生物利用度

5．改善药物的溶解度

6．降低药物的毒副作用

7．消除药物的不良味觉

8．发挥药物的配伍作用

化学药物的结构修饰（一）化学药物结构修饰的目的--8个方面化学药物的结构修饰(二)药物化学结构的修饰方法1．成盐成盐修饰适用于具有酸性或碱性基团的药物，目的是增加溶解度，便于制成注射剂，有时增加稳定性。

2．成酯及成酰胺

分子中含羟基或羧基的药物，可成酯修饰(可延长药物的半衰期，增加脂溶性，提高生物利用度)含氨基药物常常被修饰成酰胺(可增加药物的化学稳定性、增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物作用时间)3．其他修饰常用的修饰方法有希夫碱、缩酮、肟化物、四氢噻唑、烯醇酯、偶氮等。化学药物的结构修饰(二)药物化学结构的修饰方法1．成盐掌握先导化合物的发现方法

(1)随机(青霉素)；(2)天然产物(生物碱)；(3)内源性物质(激素)；(4)药物代谢物(磺胺类药物)；(5)临床副作用、老药新用及模仿(me-too)结构改造(阿司匹林防血栓)；(6)基于生物大分子的CADD；(7)组合化学和HTS；(8)中间体(异烟肼);(9)生物工程、寡义核苷酸技术、单克隆技术等新技术。了解先导化合物的优化方法

结构改造、电子等排、前药、QSAR

了解药物的结构修饰

修饰的目的修饰的方法

新药研究知识简介学习小结掌握先导化合物的发现方法新药研究知识简介学习小结药物的化学结构与药效的关系

课堂活动请同学举例说明在已经学过的各类药物中，你是否知道这些药物有何种的药效团？AngⅡ受体拮抗剂均含有4-(2’-四氮唑基)联苯结构NO供体药物多含有硝酸酯的结构激素类药物含有甾体环的结构含有磺酰脲结构的化合物有降血糖的作用药物的化学结构与药效的关系课堂活动请同学举例说明在已经学过1．青霉素类因药效团是A．己内酰脲B．喹诺啉C．喋呤D．β-内酰胺2．用氟原子置换尿嘧啶5位上的氢原子，其设计思想是A．生物电子等排置换B．起生物烷化剂作用C．立体位阻增大D．改变药物的理化性质，有利于进入肿瘤细胞3.在喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是下列哪点A．1位氮原子无取代B．5位有氨基C．3位上有羧基和4位是羰基D．8位氟原子取代4.巴比妥类药物的药效主要受下列哪种因素影响A．体内的解离度B．水中溶解度C．电子密度分布D．官能团

学以致用单项选择题1．青霉素类因药效团是学以致用单项选择题5．下列的哪种说法与前药的概念相符合A．用酯化方法做出的药物B．用酰胺化方法做出的药物C．在体内经简单代谢而失活的药物D．体外无效而体内有效的药物

6．雌二醇3位醚化的主要目的是A．能口服B．延长作用时间C．增加药效D．起效快

7．通常情况下，前药设计不用于：A．增加药物的脂溶性以改善吸收和分布B．将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性C．消除不适宜的制剂性质D．改变药物的作用靶点

学以致用单项选择题5．下列的哪种说法与前药的概念相符合学以致用单项选择题8．针对药物的氨基的化学修饰通常为A．成环修饰B．成酰胺、成盐修饰C．开环修饰D．成酯修饰9．针对药物的羟基的化学修饰通常为A．成环修饰B．成酰胺C．开环修饰D．成酯、成醚修饰10．下列具有酸性，但结构中不含有羧基的药物是A．吲哚美辛B．苯巴比妥C．布洛芬D．阿司匹林学以致用单项选择题8．针对药物的氨基的化学修饰通常为学以致用单项选择题1．下列哪些技术已被用于药物化学的研究A．计算机技术B．PCR技术C．数字机床技术D．基因芯片E.固相合成2．药物化学结构修饰的目的有A．改变药物的基本结构和基团，以利于和受体的契合B．提高药物的组织选择性C．提高化合物的活性D．延长药物作用时间E．改善药物的吸收3．从药物化学角度，新药设计主要包括A．药物剂型的设计B．剂量范围的确定C．先导化合物的发掘和设计D．先导化合物的结构修饰E．先导化合物的结构改造4．先导化合物发现的方法有哪些？A．随机发现B．从植物中发现C．中间体中发现D．从药物代谢物中发现E．研究药物副作用时发现学以致用多项选择题1．下列哪些技术已被用于药物化学的研究学以致用多项选择题5．药物与受体的结合一般是通过A．氢键B．疏水键C．共轭作用D．电荷转移复合物E．静电引力6．药物分子中引入酰胺基A．增加药物的稳定性，比酯键难水解。B．能与生物大分子形成氢键，增强与受体间的结合力C．改善酯水分配系数D．影响氮原子电荷分布和脂溶性E．增加水溶性7．H2受体拮抗剂在化学结构上组成包括A．碱性芳杂环基团取代的芳杂环B．平面型的“脒脲基团”

C．易曲挠的四原子链的中间部分D．胺基成盐水榕性增加E．萘环亲酯基团学以致用多项选择题5．药物与受体的结合一般是通过学以致用多项选择题8．下列化合物为前药的是A．奥美拉唑B．异戊巴比妥C．青蒿素乙醚D．盐酸吗啡E．青霉素9．药物之所以可以预防和治疗疾病，是由于A．药物可以补充体内的必需物质的不足B．药物可以产生新的生理作用C．药物对受体、酶、离子通道等有激动作用D．药物对受体、酶、离子通道等有抑制作用E．药物没有毒副作用10．下列药物中，具有光学活性的是A．雷尼替丁B．盐酸麻黄碱C．氯霉素D．埃索美拉唑E．左替立嗪学以致用多项选择题8．下列化合物为前药的是学以致用多项选择题1．先导化合物的发现方法有那些？2．先导化合物优化的基本方法有哪些？3．何为前药？4．药物与受体间相互作用对药效的影响有那些？5．药物化学结构修饰的目的有哪些？学以致用问答题1．先导化合物的发现方法有那些？学以致用问答题ThankYou!ThankYou!第十三章药物的构效关系与新药研究知识课件第十三章

药物的构效关系与新药研究知识简介《药物化学》配套光盘第十三章

药物的构效关系与新药研究知识简介《药物化学》配套光背景介绍新药研究的主要目的是发明、发现结构新颖并且安全、有效的新药，新药研究的重点是发现先导化合物及优化先导化合物，从而开发出在临床上使用的、可用于治疗各种疾病的安全、有效的药物。实例：青霉素的发现磺胺类药物的发明青蒿素的发现背景介绍新药研究的主要目的是发明、发现结构新颖并且安全、有效主要内容

掌握

熟悉

熟悉寻找新药或先导化合物的基本途径受体间相互作用对药效的影响先导化合物的优化;药物的结构修饰的目的和方法

学习要求

授课内容

重点难点

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学习小结药物的构效关系与新药研究知识

学以致用主要内容掌握熟悉熟悉寻找新药或先导化合物的基本途径受主要内容

重点

难点寻找新药或先导化合物的基本途径理化性质对药效的影响受体间相互作用对药效的影响

学习要求

授课内容

重点难点

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学习小结

学以致用药物的构效关系与新药研究知识主要内容重点难点寻找新药或先导化合物的基本途径理化性质对主要内容

第一节

第二节药物的化学结构与药效的关系第二节新药研究知识简介

学习要求

授课内容

重点难点

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学习小结

学以致用药物的构效关系与新药研究知识主要内容第一节第二节药物的化学结构与药效的关系第二节主要内容

第一节

第二节相同几何结构的化合物会有相似的药效，如双酚A有弱雌激素作用；有立体异构的药物，该药物的不同异构体药效不同。利用前药原理制备优良的药物是药物结构修饰改造的常用方法

学习要求

授课内容

重点难点

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学习小结

学以致用药物的构效关系与新药研究知识主要内容第一节第二节相同几何结构的化合物会有相似的药效，主要内容

第一节

第二节药物的药效与其结构密切相关，表现为如下三个方面：1、药物产生作用的主要因素；2、理化性质对药效的影响：(1)溶解度和分配系数；(2)酸碱性和离解度；3、受体间相互作用对药效的影响：(1)药物与受体的相互键合作用；(2)药物的各功能基团；(3)药物的电荷分布；(4)立体因素1、先导化合物的发现方法归纳为9点：(1)随机(青霉素)；(2)天然产物(生物碱)；(3)内源性物质(激素)；(4)药物代谢物(磺胺类药物)；(5)临床副作用、老药新用及模仿(me-too)结构改造；(6)基于生物大分子的CADD；(7)组合化学和HTS；(8)中间体(9)生物工程、寡义核苷酸技术、单克隆技术等新技术。2、先导化合物的优化：结构改造、电子等排、前药、QSAR3、药物的结构修饰：(1)修饰的目的(2)修饰的方法

学习要求

授课内容

重点难点

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学以致用药物的构效关系与新药研究知识主要内容第一节第二节药物的药效与其结构密切相关，表现为如主要内容

单选题

多选题

问答题

学习要求

授课内容

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学习小结

学以致用

案例分析药物的构效关系与新药研究知识主要内容单选题多选题问答题学习要求授课内容重点难药物的化学结构与药效的关系药物的化学结构与活性的关系，简称构效关系（StructureActivityRelationships，SAR）磺胺类药物结构青霉素类药物结构巴比妥类药物结构结构非特异性药物:药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与化学结构关系不大，当结构有所改变时，活性并无大的变化，如吸入麻醉药麻醉乙醚、氟烷等。结构特异性药物:作用靶点是特定的受体、酶及离子通道等，其活性主要与药物分子与受体的相互作用和相互匹配有关，化学结构稍加变化，与受体匹配性发生变化，会直接影响其药效学性质。结构非特异性药物乙醚药物的化学结构与药效的关系药物的化学结构与活性的关系，简称构受体（receptor）是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋白质，这些蛋白质由氨基酸组成，主要为糖蛋白和脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。具有相同药理作用的药物，其化学结构具有相同或相似的部分，这部分相同或相似的结构称为药效团（pharmacophore）

药物的化学结构与药效的关系受体（receptor）是一种具有立体结构的生物大分子，大部药物的理化性质对药效的影响

药物理化性质决定药物在体内的过程（吸收、转运、分布、代谢、排泄）。对药效影响较大的主要是溶解度、分配系数和解离度。药物的理化性质对药效的影响药物理化性质决定药物在体内的过程药物的理化性质对药效的影响药物的脂水分配系数P是药物在有机相中和水相中分配达到平衡时的浓度Co和Cw的比值，即P=Co/CwP值增大，药物的脂溶性增加（一）溶解度和分配系数对药效的影响药物的理化性质对药效的影响药物的脂水分配系数P是药物在有机相药物的理化性质对药效的影响有机药物中多数为弱酸或弱碱性，在体内pH7.4环境中可部分解离，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定，因此药物的酸碱性是影响药物活性的重要因素。pKa的计算方法如下：（二）酸碱性和解离度对药效的影响药物的理化性质对药效的影响有机药物中多数为弱酸或弱碱性，在体药物与受体间相互作用对药效的影响

药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，结构特异性药物能和特定的受体结合，因此这样的药物选择性强，副作用低。（一）药物与受体的相互键合作用对药效的影响药物与受体的结合的方式包括共价键、静电力、氢键、疏水作用力、范德华引力、电荷转移复合物等药物与受体间相互作用对药效的影响药物与受体形成复合物后才能药物与受体间相互作用对药效的影响

药物的药理作用主要依赖于分子整体，一些特定官能团可使整个分子结构和理化性质发生变化，影响药物与受体的结合，从而影响药效。（二）药物的各功能基团对药效的影响一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。如环丙沙星含有一个烷基仲胺和一个羧酸基，因此它既是一个酸，又是一个碱，是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙沙星有不同的解离形式，在pH4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；在pH1.0~3.5时，只有烷氨基团离子化。药物与受体间相互作用对药效的影响药物的药理作用主要依赖于分引入如下基团及其作用。药物与受体间相互作用对药效的影响

1．烃基：可以增加脂溶性2．卤素：可影响药物的电荷分布、脂溶性和作用时间，增强与受体的电性结合作用3．磺酸基：可以增加药物的亲水性和溶解度4．羧基：羧基可增加生物活性5．酯基：酯基的脂溶性增强，容易被吸收和转运，其生物活性也较强6．酰胺基：与生物大分子形成氢键能力更强，增强与受体的结合作用7．胺基：胺基的化合物易与受体蛋白质的羧基结合8．醚类：化合物易于通过生物膜，有利于药物的转运

引入如下基团及其作用。药物与受体间相互作用对药效的影响1．药物与受体间相互作用对药效的影响（三）药物电荷分布对药效的影响原子的电负性不同，导致药物分子电子云密度分布不均匀，受体大多是蛋白质，而蛋白质是由肽组成的，其电子云密度分布也是不均匀的。根据电性的同性相斥异性相吸原理，药物的正、负电荷和受体的负、正电荷产生静电引力结合较好。如普鲁卡因氨基供电子，使苯环对位上羧基氧电子密度大，易与受体的正电部位结合，而硝基卡因，由于硝基的吸电子作用，降低苯环对位羧基氧上的电荷密度，使与受体的结合弱，没有麻醉活性。药物与受体间相互作用对药效的影响（三）药物电荷分布对药效的影药物与受体间相互作用对药效的影响（四）立体因素对药效的影响

人体中的受体、酶，由于肽链的折叠、弯曲会形成口袋，药物分子以各种键合方式和生物大分子结合，就像药物分子装在生物大分子的口袋中，并通过键合力的作用将药物分子固定在口袋中

蛋白3V3M与其配体结合情况：中间绿色为药物分子，A、B、C、D为四个主要结合点，周围为蛋白的部分氨基酸药物与受体间相互作用对药效的影响（四）立体因素对药效的影响药物与受体间相互作用对药效的影响1．几何异构对药效的影响

几何异构相似的化合物往往会有相似的药理作用如雌二醇与反式己烯雌酚几何异构相似，后者有较好的雌激素作用药物与受体间相互作用对药效的影响1．几何异构对药效的影响几反式己烯雌酚几何结构与雌二醇几何结构相似，反式己烯雌酚具有很强的雌激素活性；双酚A与反式己烯雌酚分子几何结构有相似之处，因此双酚A也有弱的雌激素作用，能引起女童早熟。

药物与受体间相互作用对药效的影响学以致用双酚A能引起女童早熟吗？

反式己烯雌酚几何结构与雌二醇几何结构相似，反式己烯雌酚具有很药物与受体间相互作用对药效的影响2．光学异构体对活性的影响有些药物分子中存在一个或多个手性中心，就有光学异构体存在,互为光学异构体的药物分子药理活性也有所不同药物与受体结合时的较高的立体选择性。如R-(-)-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比S-(+)-异丙基肾上腺素强800倍；是因为前者与受体有A、B、C三个结合部位，而后者只有A、C两个结合部位，故活性下降药物与受体间相互作用对药效的影响2．光学异构体对活性的影响有药物与受体间相互作用对药效的影响3．构象对活性的影响构象对药物分子与受体相互作用时的互补性影响很大，不同构象的药物分子，生物活性有着较大差异。受体的作用部位一般有高度立体选择性，受体只能与药物多种构象中的一种结合。只有被受体识别并与受体结合的构象，才能产生特定的药理作用。如：与镇痛药有关的药物吗啡(含有五个环)、左啡诺(含有四个环)、依他佐辛(含有三个环)、哌替啶(含有两个环)等因具有相同的构象，均可和阿片受体结合，从而都具有镇痛作用药物与受体间相互作用对药效的影响3．构象对活性的影响构象对了解药物产生作用的主要因素药效团(特异性药物、非特异性药物)了解理化性质对药效的影响

溶解度和分配系数酸碱性和离解度

了解药物与受体间相互作用对药效的影响

药物与受体的相互键合作用药物的各功能基团药物的电荷分布立体因素(几何异构、光学异构、构象)

药物与受体间相互作用对药效的影响学习小结了解药物产生作用的主要因素药物与受体间相互作用对药效的影响新药研究知识简介一、寻找新药或先导化合物的基本途径随机发现1从天然产物得到2例如：青霉素的发现临床使用的很多药物是从植物或细菌的培养液中提取到的天然活性成分。如镇痛药吗啡、抗肿瘤药喜树碱等是从植物中提取得到的；青霉素、四环素等是由细菌发酵液提取得到的。中药青蒿→青蒿素→蒿甲醚、青蒿素琥珀酸酯(5倍疗效）新药研究知识简介一、寻找新药或先导化合物的基本途径随机发现寻找新药或先导化合物的基本途径通过观察药物的临床副作用或者老药新用及Me－too结构改造3小剂量的阿司匹林用于治疗和预防脑血栓。从药物代谢产物中寻找4地西泮→奥沙西泮羟嗪→西替利嗪氯雷他定→地氯雷他定寻找新药或先导化合物的基本途径通过观察药物的临床副作用寻找新药或先导化合物的基本途径以体内内源性物质作先导化合物5胰岛素、激素等基于生物大分子的结构设计得到6从体内分离得到蛋白质，用X-射线单晶衍射技术或核磁共振技术，得到这些大分子晶体或蛋白质与配体(药物)所形成的复合物的三维结构，进一步采用计算机分子模拟技术，分析计算受体与药物结合部位的性质，如疏水场、静电场、氢键作用等位点的分布，计算出作用力的大小，分析药效团的模型，搜寻与受体作用位点相匹配的分子寻找新药或先导化合物的基本途径以体内内源性物质作先导化合物5寻找新药或先导化合物的基本途径通过组合化学和高通量筛选得到7从药物合成的中间体中发现8组合化学技术可以几天之内测试几千个样品：采用固相合成或液相合成法小量平行合成;化合物的混合物的合成HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，自动地以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，进行筛选用于治疗脑梗塞和脑出血的药物依德拉奉，2-苯基-5-甲基吡唑酮，就是制备氨替比林寻找新药或先导化合物的基本途径通过组合化学和高通量筛选得到7寻找新药或先导化合物的基本途径基因工程、生物工程，寡义核苷酸技术，单克隆技术等新技术

9生物工程包括：基因工程、细胞工程、酶工程、蛋白质工程和微生物工程等，以生物学的理论和技术为基础，结合化工、机械、电子计算机等现代工程技术，充分运用分子生物学的最新成就，自觉地操纵遗传物质，定向地改造生物或其功能，制备新药。以核苷酸为靶点的寡义核苷酸技术及单克隆技术是根据核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基互补结合，通过这种寡核苷酸链抑制或封闭其基因的表达。寻找新药或先导化合物的基本途径基因工程、生物工程，寡义核苷酸先导化合物优化的基本方法(一)、生物电子等排

生物电子等排体：凡具有相似的物理、化学性质又能产生相似或相互拮抗的生物活性的分子或基团都为生物电子等排体。生物电子等排可分为经典和非经典两大类型。经典的生物电子等排体有：1．一价电子等排体：如－F、－Cl、－OH、－NH2、－CH3等。2．二价电子等排体：如－O－、－NH－、－CH2、－S－。3．三价电子等排体：如－N＝、－CH＝。4．四价电子等排体：如＝C＝、＝N+＝等。非经典的生物电子等排体有：1．可相互替代性基团，如－CH＝CH－、－S－、－O－、－NH－、－CH2－。2．环与非环结构的相互替代，如用吡咯环代替利多卡因分子中的二乙胺基，得到吡咯卡因，其局麻作用与利多卡因相似。先导化合物优化的基本方法(一)、生物电子等排生物电子等排体先导化合物优化的基本方法生物电子等排应用：H2受体拮抗剂的开发以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强先导化合物优化的基本方法生物电子等排应用：H2受体拮抗剂的开先导化合物优化的基本方法(二)、前药前药：化合物在体外无活性或活性较小，在体内经转化，变成活性物质而产生药理作用的化合物。化合物百浪多息在体内可经代谢产生活性物质磺胺而起作用；奥司他韦为奥司他韦酸的前药先导化合物优化的基本方法(二)、前药前药：化合物在体外无活性先导化合物优化的基本方法（三）用定量构效关系方法优化先导化合物定量构效关系（QSAR）是药物活性与化学结构之间的定量关系。定量构效关系研究是对药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出药物的化学结构与生物活性之间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，为进一步结构优化提供理论依据。药物的生物活性与化合物的结构特征建立数学模型，以函数关系来表达，A=f(x)A为药物的活性，x为化合物的参数如疏水参数、电性参数、立体参数等。韩奇(Hansch)方法分五步：1．从先导化合物出发，设计并合成一批化合物。2．测定这些化合物的活性。3．确定并计算化合物取代基的各种理化参数或常数。4．用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显著相关的方程。5．用所得到的方程定量设计第二批新化合物，并预测活性。经过一次或多次循环，可以得到理想的药物。先导化合物优化的基本方法（三）用定量构效关系方法优化先导化化学药物的结构修饰（一）化学药物结构修饰的目的--8个方面1．提高药物的组织选择性

2．增加药物的稳定性

3．延长药物作用时间

4．改善药物的吸收，提高生物利用度

5．改善药物的溶解度

6．降低药物的毒副作用

7．消除药物的不良味觉

8．发挥药物的配伍作用

化学药物的结构修饰（一）化学药物结构修饰的目的--8个方面化学药物的结构修饰(二)药物化学结构的修饰方法1．成盐成盐修饰适用于具有酸性或碱性基团的药物，目的是增加溶解度，便于制成注射剂，有时增加稳定性。

2．成酯及成酰胺

分子中含羟基或羧基的药物，可成酯修饰(可延长药物的半衰期，增加脂溶性，提高生物利用度)含氨基药物常常被修饰成酰胺(可增加药物的化学稳定性、增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物作用时间)3．其他修饰常用的修饰方法有希夫碱、缩酮、肟化物、四氢噻唑、烯醇酯、偶氮等。化学药物的结构修饰(二)药物化学结构的修饰方法1．成盐掌握先导化合物的发现方法

(1)随机(青霉素)；(2)天然产物(生物碱)；(3)内源性物质(激素)；(4)药物代谢物(磺胺类药物)；(5)临床副作用、老药新用及模仿(me-too)结构改造(阿司匹林防血栓)；(6)基于生物大分子的CADD；(7)组合化学和HTS；(8)中间体(异烟肼);(9)生物工程、寡义核苷酸技术、单克隆技术等新技术。了解先导化合物的优化方法

结构改造、电子等排、前药、QSAR

了解药物的结构修饰

修饰的目的修饰的方法

新药研究知识简介学习小结掌握先导化合物的发现方法新药研究知识简介学习小结药物的化学结构与药效的关系

课堂活动请同学举例说明在已经学过的各类药物中，你是否知道这些药物有何种的药效团？AngⅡ受体拮抗剂均含有4-(2’-四氮唑基)联苯结构NO供体药物多含有硝酸酯的结构激素类药物含有甾体环的结构含有磺酰脲结构的化合物有降血糖的作用药物的化学结构与药效的关系课堂活动请同学举例说明在已经学过1．青霉素类因药效团是A．己内酰脲B．喹诺啉C．喋呤D．β-内酰胺2