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文档简介

微生物群(续)2014年5月29日世界消化系统健康日(WDHD),世界肠胃病学组织(WGO)肠道微生物手册益生菌对肠道菌群作用研究报告2014年5月29日,世界胃肠病学组织全球指南-益生菌和益生元世界胃肠病学组织(WGO)WGO基金会(WGO-F)东井街555号,1100套房密尔沃基,威斯康星州,美国53202电话:+1(414)9189798传真:+1(414)2763349电子邮件:info@网站:;目录TOC\o"1-3"微生物群 2肠道微生物群的作用 5人类肠道微生物群的组成和结构 9人体肠道菌群的获得 13饮食对肠道细菌的影响 26抗生素与肠道细菌 29功能性肠道疾病中的肠道菌群 32益生菌:概念 34益生菌在腹泻疾病中的作用 40益生菌在功能性肠道紊中的应用 45益生菌疗法对炎症性肠道疾病的诱发和缓解 57益生菌与小儿科 61粪菌移植(FMT) 64收获未来微生物 69微生物群落ClaudiaHerrera,医学博士西班牙巴塞罗那西伦布瓦尔附属医院消化系统研究所FranciscoGuarner,医学博士西班牙巴塞罗那西伦布瓦尔附属医院消化系统研究所地球上的生命大约在地球地壳形成的10亿年后,细菌开始出现在地球上,迄今为止它们在地球上的历史已经有35亿年。化石和相关生物活性的地球化学特征表明微生物曾经居住于太古宙时期的海洋里(25-37亿年以前)。人们普遍认为,存在于地球早期历史中的和蓝藻形态上相似的化石是大气中游离氧气的起源,这表明生氧光合作用和真核细胞的有氧呼吸都来源于由微生物引起的生化过程在现代,蓝藻依然大量存在,我们可以在诸如海洋和淡水中的浮游生物细胞中发现它们。它们也存在于潮湿的土壤里或者湿润的岩石上。它们不需要有机营养物质,完全依靠无机物质生长。蓝藻通过光合作用获取它们所须的能量,将太阳能转化成储存性生物化学能。和植物一样,蓝藻释放氧气,通过促进二氧化碳气体形成碳水化合物来帮助碳素固定。某些类型的蓝藻细胞能够将氮气修复成可以被植物吸收和转换成蛋白质和核酸的氨、亚硝酸盐和硝酸盐(氮气对植物来说不具有生物可利用性)。微生物群落无处不在,它们是维持地球生物生存条件所必需的。美国微生物科学院召开的一次学术讨论会中的报告总结道,我们可以在地球的任何一个角落发现微生物群,从北极圈的冻土到撒哈拉以南非洲的白蚁的肠道里,它们存在于各个生物圈范围内,小至显微镜下的生物薄膜,大到大规模的浮游生物群。由于微生物群拥有全球范围的庞大规模,它们对全世界都具有巨大影响。它们的不同作用影响着生活的多个方面,不仅涉及动物或者人类感染病,更重要的是,对地球上维持生命的重要元素周期循环发挥作用。大气层气体的产生、无机物合成有机物、有机物质腐败、侵蚀、降解、生物修复成无机物等都是实现全球碳、氧、氮循环的重要生态功能,是与地球生命体相关的关键周期循环。原核细胞细菌是原核生物,即没有细胞核、线粒体和其他有膜细胞器的单细胞生物,它们往往比植物和动物身上的真核细胞要小得多。原核细胞的基因组存在于无核膜的细胞质中,包含稳定的单回路的染色体DNA,加上其他被称为质粒的卫星DNA结构,这些可移动的基因成分为细胞内基因的水平转移提供了机制(图1)。相比之下,我们发现真核生物细胞中的DNA是紧密绑定和组织缜密的染色体,并不适合基因水平转移。图1:原核细胞没有细胞核。原核细胞的基因组存在于无核膜的细胞质中并包含稳定的单回路的染色体DNA,加上其他被称为质粒的卫星DNA结构。原核生物中的基因组数量和编码基因数量比真核生物中要少得多。基因大小是一个既定物种的相关生物资源的估计总量,与一系列的细胞功能和有机体级别有关,包括细胞大小、体型大小、器官复杂性和面临灭绝的风险。因此,单一的微生物物种可能没有足够的遗传资源用于生存和维系。单个物种有可能与其他物种有专性的依赖关系,包括其他微生物、动物或植物宿主。因此,具有复杂营养依存性和社会依存关系的多物种群落是大多数原核微生物的自然生活和生存方式。天然的微生物群多种多样,但是其行为方式类似于一个简单的多细胞生物。微生物群的一个极好的属性是其适应环境变化的能力。微生物群能够通过改变群体生理和物种组成来适应激进的居住条件变化,并自我修复。通过这种方式,它们能够随着时间的推移维持结构和功能的稳定。我们已知的微生物群属性包括基因多样性和可塑性(通过水平转移的基因获取)、功能性过剩、代谢合作、细胞间的信号传递和协调一致的集体行为。这些属性通过确保微生物能够进化、适应和应对环境压力来促进群体生存。肠道菌群人类与数量庞大和种类繁多的微生物有着密切的关系,这些微生物居住在我们的身体表面和我们与外环境相连的腔道中。有利于宿主的微生物相关物质以及微生物都被归于“共生”这个类目下,微生物的伙伴们被称作“共生体”。在使用显微镜观察的基础上,微生物的普遍性已经是被长时间公认的,但是由于培养和隔离这些微生物群中的主要部分所涉及的困难,我们在分子生物学技术时代以前还尚未探索出共生的起源和其大多数的功能。人类的皮肤、口腔、阴道、上呼吸道感染和肠胃道居住着具有专门结构和功能的定点特殊微生物群。“菌群”是某个特定小生境中的微生物群的集体性名词,这种表达方式优于“植物区系”或“微生物区系”,因为后者将细菌当作是植物已经是一种过时的分类。因此,“肠道菌群”一词是指已经适应了在肠粘膜表面或者肠道腔内生存的微生物生态系统。在人的身体中,消化道上居住着超过1000多种微生物菌群,其中有两百多万亿个微生物细胞,其中大部分属于细菌域(图2)。消化道中的微生物群包括永久寄生于肠道的本地物种和一系列可变化的暂时在肠道中过境的微生物。另一方面,胃肠道粘膜构成了一个和外环境的主要接口,它也是与微生物世界相互作用的主要场所。胃肠道粘膜展示出非常巨大的表面积(估计平放的话有大约4000平方英尺),并包含与微生物双向通信的适当结构和功能,其通信对象包括大量的预成型受体、微生物识别机制、宿主微生物的串扰通路以及微生物的特定适应性反应。图2:消化道上居住着超过1000多种微生物种群的两百多万亿个微生物细胞,其中大部分属于细菌域。由于慢传输时间和发酵基质的可用性,大肠是细菌最密集的栖息地。胃和十二指肠居住着非常少量的微生物,通常每克内容物不超过一千个细菌细胞,主要是乳酸杆菌和链球菌。酸、胆汁和胰腺分泌物抑制了大部分微生物的摄入,并且阶段性推进的肌动活动妨碍微生物在内腔中的繁殖。细菌的数量沿着空肠和回肠逐步增加,空肠中大约有1万个细胞,而在回肠末端,增加到每克内容物含有1000万个细胞。在上部肠道中,细菌密度较低并且细菌过境速度快,但由于一大批小肠黏膜淋巴组织结构存在,我们通常认为这一结构对免疫功能具有重要影响。这些结构有专门的上皮细胞用于抗原的摄取和取样,并包含诱导适应性免疫反应的淋巴中心。然而,在结肠内,微生物的传送时间缓慢,并有机会通过发酵来自于饮食或内源性分泌物的可用基材来进行细胞分裂繁殖。大肠中大量地定居了每克细胞腔内容物含有数以亿计的厌氧菌。到目前为止,具有最多人类微生物共生的是结肠,导致了60%的固体结肠内容物。居住在肠道内腔的几百克细菌确实以不同的方式对宿主的生理和病理造成影响,为了充分理解其医学方面的影响,这个话题是目前大量医学研究的焦点。参考文献:1.BuckleyMR.MicrobialCommunities:FromLifeAparttoLifeTogether.Washington,DC:AmericanAcademyofMicrobiology;2003.Availableat:/images/stories/documents/microbialcommunities.pdf2.DethlefsenL,McFall-NgaiM,RelmanDA.Anecologicalandevolutionaryperspectiveonhuman-microbemutualismanddisease.Nature.2007Oct18;449(7164):811-8.3.LozuponeCA,StombaughJI,GordonJI,JanssonJK,KnightR.Diversity,stabilityandresilienceofthehumangutmicro-biota.Nature.2012;489(7415):220-30.4.PaceNR.Mappingthetreeoflife:progressandprospects.MicrobiolMolBiolRev2009;73:565–5765.SchopfJW.FossilevidenceofArchaeanlife.PhilosTransRSocLondBBiolSci.2006;361:869–885.6.ShapiroJA.Thinkingaboutbacterialpopulationsasmulticel-lularorganisms.Annu.Rev.Microbiol.1998;52:81–104.肠道微生物群的作用FranciscoGuarner医学博士西班牙巴塞罗那西伦布瓦尔附属医院消化系统研究所肠道与肠道微生物群间的正常相互作用是一种共生关系,解释为对双方都是互惠互利的。肠道为微生物群提供了养分充足的栖息地,微生物群则有益于宿主的健康。过去几十年的证据表明,当一些肠道细菌变成显性时,它们会产生毒素并带有致病性(如艰难梭菌)。当完整黏膜屏障的功能受到破坏,其他种类的细菌也会成为潜在的病原体(如革兰氏阴性杆菌)。但是,已证实的肠道杆菌对人体健康的益处还处于初级阶段。目前,在人体肠道内对潜在健康细菌的定义或特征方面人们还达不成共识。因此,我们目前对于肠道与肠道微生物群共生关系的概念还主要由对无菌动物模型的观察支持。对比在无菌环境下哺育的动物与常规环境中养大的配对动物(常规微生物群),我们可以发现一系列解剖学特征与生理机能都与微生物群的出现有关。无菌动物为保持体重对养分要求极高并且它们易受感染(见图1)。除此之外,无菌动物的器官重量(包括心脏、肝脏和肺)、心输入量、肠壁厚度、胃肠蠕动、血清丙种球蛋白水平、淋巴结数量以及其他一些特征指标都有减少或萎缩。而经过无菌动物vs.常规动物减少的:器官重量(心脏、肝脏、肺)心输出量耗氧量增加的:食物摄入量减少的:肠系膜和全身淋巴结粘膜相关淋巴样组织血清免疫球蛋白水平增加的:易感染水平图1:无菌环境中生长的动物显示出微生物群对于肠道解剖方面与生理机能方面的影响。当与正常环境生长的动物相比较,无菌动物需要更多的营养以维持体重,并且它们更易受感染,会有结构方面以及功能方面的缺陷。而用一个微生物群对无菌生物进行重新构建,这些缺陷就会被修复。这就说明肠道微生物群对肠道宿主内稳态起到特殊而重要的作用。用微生物群重塑的无菌生物,它们身上的这些缺陷大多可以得到修复,这就说明肠道微生物群对肠道自动调节动态平衡起到特殊而重要的作用。而用这些动物模型积累的证据也表明微生物群的主要功能可以归为一下三类:代谢、防护以及营养功能。代谢功能肠道微生物群的集体代谢活动使它就像一个在肠胃腔中实质的器官一样。微生物群落中的基因多样性为肠道提供了各种各样的酶以及生化途径,而这是与宿主自身基本的资源截然不同的。对哺乳动物来讲,由基因编码的用于许多必需有机化合物合成的酶在进化的早期就已丢失。细菌或真菌的共生体在进化过程中,就已适应提供必需的有机化合物(必需氨基酸和维他命),以及从不同来源获取能力的能力。反刍动物的肠道是用来研究宿主与微生物代谢关系的好样品。共生群落负责拆分摄入植物的复合多糖物,并为微生物群和宿主提供营养。对于吃难消化低蛋白食物的反刍动物,它们的氨基酸供给绝大程度上依赖前胃中的微生物活性。对人类来说,肠道末端相当于厌氧生物反应器,那里聚集着大规模的微生物。因为运输结肠内容物时间很长,在那里驻扎的微生物就有足够的机会降解可利用的基质,这就包括降解无法消化的膳食残渣以及内源分泌物。结肠的微生物群落为获得其他营养物提供了基因方面和代谢方面的帮助。碳水化合物被结肠中的菌群发酵为短链脂肪酸,主要包含醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯和许多其他的代谢物,如乳酸盐、丙酮酸盐、乙醇、琥珀酸盐和一些气体,如氢气、二氧化碳、甲烷、硫化氢。短链脂肪酸酸化腔内的酸碱度,这就抑制了病原体的生长并促进了盲肠内对离子(钙、镁、铁)的吸收。短链脂肪酸也影响着肠动力并为宿主供给能量。醋酸酯在人体的肌肉、肾脏、心脏及脑部发生代谢。丁酸酯大部分在结肠上皮代谢,而结肠上皮是主要的能量基质,也是细胞生长和分化的调节器。人体近端结肠是一个糖分解的环境,大多数进入结肠的碳水化合物都在这个区域发酵。在结肠末端,碳水化合物有效性降低,来源于上皮脱落产生的蛋白质变为细菌生长越来越重要的能量来源(图2)。因此,在结肠末端,过多的蛋白质图2:人体近端结肠是一个糖分解的环境。未消化的碳水化合物发酵后就会产生大量的短链脂肪酸,并且加快细菌生长。相比之下,在结肠末端,碳水化合物的有效性降低,蛋白质的腐烂过程也会成为细菌的主要能量来源。发酵就有可能导致结肠癌和慢性溃疡性结肠炎,就会对整个肠道的末端都产生影响。因此,人们意识到要多吃不可消化的碳水化合物,从而将肠内发酵转变成糖分解活动。保护功能肠内菌群一个重要作用就是屏障效应,以防止病原体入侵。肠内细菌对于外源微生物群或条件致病菌的定植起到抵抗作用,而且也会限制肠内细菌的生长。肠道常驻菌的种类平衡也会对微生物种群起到稳定作用,但是抗生素会打破这种平衡(例如,肉毒梭狀芽孢桿菌的增生)。还有一些机制也与屏障效应有关。细菌为了小肠上皮细胞刷状缘的附着位点而竞争。依附的非致病菌可以防止附着,并且防止后来的致病侵肠性细菌进入上皮。除此之外,细菌也会在小生态中争夺有效的营养物,并通过调节和消耗所有资源来维系共有的栖息地。一项前瞻性研究通过使用与多形拟杆菌单关联的小鼠表明,宿主为细菌提供所需的营养物,细菌也会积极向宿主反映其需求量。这种共生关系就防止了过多无用营养物的产生,这些营养物质有利于潜在致病性的微生物竞争者侵入。最后,细菌就会产生叫做细菌素的抗菌物质来抑制它们竞争者的生长。这种合成细菌素的能力广泛分配在胃肠道内。营养功能营养功能包括控制上皮细胞增生与分化,调节特定的神经内分泌途径和稳态调节免疫系统。上皮细胞分化受寄居的微生物交互作用影响,如同无菌动物各种基因的表达与特定细菌菌株和人类进食的益生菌乳酸菌有单一联系一样。上皮细胞与微生物的相互作用会产生深远影响。例如,微生物群通过脂蛋白脂肪酶抑制剂、脂类快速趋化因子(Fiaf)抑制小肠上皮细胞表达,从而促进甘油三酯在脂肪细胞中贮存。肠内菌与大脑交流从而影响生物行为的能力,是一种新兴的振奋人心的观点。近期报告显示,肠内寄居的微生物群会影响哺乳类动物脑部发育及其成年后的行为。对老鼠来讲,存在或缺失常规的肠内微生物群都会影响它们的行为,并会伴随大脑神经化学变化。无菌环境中生长的老鼠会增加运动行为而减少焦虑感。这种行为表型与在脑部控制运动和类似焦虑行为区域内的关键基因表达变化有关。当在无菌老鼠生命早期就用菌群复制再造它们的肠道菌群,它们就会和正常老鼠的脑部特征类似。因此,肠内微生物群可以影响脑部的正常发展。肠内微生物群也对健康的免疫系统发育起到重要作用。出生于无菌环境下的动物的肠黏膜里淋巴细胞密度低,血清免疫球蛋白的水平也较低。当无菌生物一接触到共生微生物群,它的黏膜淋巴细胞的数量就会激增,淋巴滤泡中的次级淋巴小结的大小也增加。免疫球蛋白生成细胞在固有层中出现,该部位是血清免疫球蛋白数量激增的重要区域。更有趣的是,共生体在响应肠道淋巴滤泡中的调节性T细胞的过程中起到关键作用。调节性T细胞调和的控制通路对于内环境稳定机制非常重要,有了它,宿主就能在肠道或者其他部位不发炎的情况下忍受无害抗原带来的巨大负担。对于无菌动物的研究已经可以清楚地证明,微生物群在确保免疫系统结构和功能上的最佳发展状态方面起着关键作用。例如,无菌老鼠有免疫缺陷,且易受病原介导和伺机性感染。另外,它们也无法正常适应食物性抗原,如卵白蛋白。其口服耐受机制也受到压制或完全废止。这些异常都可以通过用一个正常的微生物群进行重组解决,但这种方法只对新生儿管用,对更年长的老鼠并不适合。肠内微生物群落和早期黏膜免疫室的相互作用对合理构建免疫系统起到至关重要的作用。在今后的生活中,微生物群、上皮和肠内淋巴组织还会通过多样的交互作用不停的重塑局部和系统免疫力。总而言之,人体对外部环境作出的自我调整深受微生物群落与免疫系统间动态平衡的影响。参考文献:BäckhedF,LeyRE,SonnenburgJL,PetersonDA,GordonJI.Host-bacterialmutualisminthehumanintestine.Science.2005Mar25;307(5717):1915-20.CryanJF,O’MahonySM.Themicrobiome-gut-brainaxis:fromboweltobehavior.NeurogastroenterolMotil.2011Mar;23(3):187-92.GuarnerF,MalageladaJR.Gutflorainhealthanddisease.Lancet.2003Feb8;361(9356):512-9.HamerHM,JonkersD,VenemaK,VanhoutvinS,TroostFJ,BrummerRJ.Reviewarticle:theroleofbutyrateoncolonicfunction.AlimentPharmacolTher.2008Jan15;27(2):104-19.HooperLV,MacphersonAJ.Immuneadaptationsthatmaintainhomeostasiswiththeintestinalmicrobiota.NatRevImmunol.2010Mar;10(3):159-69.KuhnKA,StappenbeckTS.Peripheraleducationoftheimmunesystembythecolonicmicrobiota.SeminImmunol2013Nov30;25(5):364-9.O’HaraAM,ShanahanF.Thegutfloraasaforgottenorgan.EMBORep.2006Jul;7(7):688-93.WostmannBS.Thegermfreeanimalinnutritionalstudies.AnnuRevNutr.1981;1:257-79.人类肠道微生物群在属级的分类学分配。色带代表129个人不同的排泄物样本(作者:西班牙Valld'Hebron医院研究部ChaysavanhManichanh)。人类肠道微生物群的组成和结构VirginiaRobles-Alonso,医学博士西班牙巴塞罗那西伦布瓦尔附属医院消化系统研究所FranciscoGuarner,医学博士西班牙巴塞罗那西伦布瓦尔附属医院消化系统研究所DuskoEhrlich,博士全国性的农业研究协会法国、联合王国伦敦国王学院英国伦敦高通量测序技术的出现是一个我们理解人类肠道微生物定植的转折点。通过分析遗传物质存在的环境,这种非培养的测量方法能够将所有的微生物群落特征视为一个整体。最常见的方法是从生物样品中提取DNA,随后扩增和测序这个样本的16SRNA。16SRNA基因存在于所有类型的细菌,并且包含所有的变量以及守恒量。因此,16SRNA基因核苷酸序列的异同使得生物识别能够从区域识别的水平上升到物种识别的水平。分类鉴定是基于样本16SRNA序列和数据库中的序列进行对比而进行的。通过这种方式,能够在一个给定的样本中研究细菌物种组成以及多样性的相关信息。高通量测序技术作为最强大的测序技术,并不局限于16SRNA测序,而是能够确定样本中的所有基因序列。伴随着大型数据集的计算分析的发展DNA测序的成本的降低和测序速度的增加,使得即使是复杂混合物的整个基因组都能被合理覆盖分析。通过分析群体遗传的遗传信息,整个群落的功能和代谢网络可以被准确推断。重要的是,高通量测量技术还提供包括病毒、酵母和原生生物在内的非细菌生物的遗传信息。这种技术方法的优点是不仅提供微生物群落成员的系统特征,也揭示了微生物群落的生物功能。肠道微生物群的多样性测算表明,迄今为止最大的人体微生物群落存在于人体结肠部位,有超过1014个微生物细胞,其中的绝大部分是区域性细胞。通过对粪便样本分子的研究可以发现,在55个已知的局部细菌中,只有7-9个是在人类粪便或者是从人类肠道粘膜标本中发现的。约90%的细菌属于两个类群:拟杆菌和厚壁菌。在人类粪便中发现的其他类型的细菌有:变形菌门,放线菌,Fusobacteria和Verrucomicrobia。同时只有极少数的Archea(主要是Methanobrevibactersmithii)在人体远端肠道被发现。真核生物(酵母和原生生物),病毒(phagi和动物病毒)也存在于粪便样本中。如图1所示。图1:欧洲人的粪便样本中发现了能够系统分类的、丰富的微生物基因(对数刻度)。绝大多数的细菌基因序列属于局部型细菌,而且因为尚未被认知所以无法被分类。只有较低的百分比被列为Archea、真核生物或病毒。数据提取自Arumugam的文件。每个人都有其独特的肠道微生物群落模式,但粪便样本和粘膜上的菌落群16SRNA基因序列分析表明,同一个人体内的不同菌落群也存在着差异。在直肠和盲肠部分的细菌成分是明显不一样的,而粪便样本中的细菌根本不可能在胃肠道腔内繁殖。相较之下,个人大肠末端回肠附近的粘膜上的细菌群落则是高度稳定的。因为粪便具有容易采样的特点,因此被广泛接受可作为研究肠道微生物最好的研究材料,而且可以作为研究其他内容的过度,能够提供更加简便的研究路径。饮食、药物摄入量,旅行或者结肠转运时间等因素能够随着时间推移影响一个个体的体内微生物组成。因此,个体内的微生物群的组成波动可以是巨大的,但微生物生态系统倾向于回归到其典型的繁殖模式,而且大多数菌株在个体体内数十年都会是稳定的。这种现象被称为韧性。微生物群落的组成和多样性在工业化地区人口和非工业化地区人口中是有显著差别的。微生物多样性变化随着年龄的增长而不断变化,但比较成人粪便中的微生物多样性时可发现,北美大都市地区人口比非洲和南美洲的农村非工业人口的粪便样本中的微生物多样性要高。表1:人类肠道的宏基因组和其他基因组。通过对欧洲成人受试者的粪便样本进行宏基因组分析,可以得知这些受试者一共存在330万冗余的微生物基因。对于50%的人来说,每个人平均有600000冗余胃肠道微生物基因(表1),和大约300000个常见微生物基因。大约60种细菌曾在>90%的个体中被观察到。有趣的是,拟杆菌,Faecalibacterium和双歧杆菌是最丰富的菌群,但它们的相对比例在不同个体间是高度不同的。肠上皮细胞物种丰富度在个体间的网状分析表明,人类微生物群落能够很好维持宿主微生物和共生物种的平衡状态。这个研究的最初数据是从美国人、欧洲人和日本人那里采集来的肠道微生物序列,但这三个数据集都被认为是效果欠佳的。通过水平观测拟杆菌(菌群1),普氏菌(菌群2)和瘤胃球菌属(菌群3),任意的三个子集都是可以准确观测的。菌群集群是未知的,但似乎随着国籍、性别、年龄、身体质量指数的不同,各个集群也是不一样的。如图2所示,三个菌群在中国人和欧洲人之间的区别。图2:肠道微生物群在欧洲和中国人中的菌落分布。研究中的数据来自Arumugametal失调炎症性肠病、肥胖、2型糖尿病、肠易激综合症,难治性梭状芽孢杆菌相关疾病等都和肠道微生物群组成的变化有关,被统称为失调。对于这些症状的一致性研究仍然非常缺乏,原因之一是缺乏完全标准化的研究方法。此外,这种关联性并不代表微生物在疾病发病机制和致病作用中存在决定性作用,他们也可能是疾病所产生的后果之一。后续的研究旨在发现如何恢复正常肠道微生物组成的方法。通过宏基因组测量方法测序粪便样本的全基因组测序被称为量化宏基因组学,是在研究人类肠道微生物多样性最科学的方法。这种方法可以用来评估包括细菌病毒和真核生物(酵母、原生生物)在内的已知或未知的基因分类单元。这种方法表明,很大比例的欧洲人(23%)表现出微生物基因计数低于历史上欧洲人的中位数600.000。微生物基因计数可以作为一个精确的肠道微生物多样性和丰富性的精确生物标志。有趣的是,与具有较高基因计数的人群相比,个人微生物基因计数较低(低于480.000)的人群更容易患上肥胖症和炎症。随着时间的推移,肥胖患者的体重会在低微生物基因计数的作用下升高,而这反过来又会作用于基因计数,形成了一个恶性的肥胖循环。低基因丰富性似乎是各种相关并发症、例如2型糖尿病,肝和心脑血管疾病的潜在危险因素。一些细菌能够根据微生物丰富度的差别来识别,因此能容易识别出处于危险境况的人群。从功能性的角度来看,低多样性与产丁酸菌有关,同时增加粘液降解能力,降低氢和甲烷结合形成硫化氢的能力,并增加潜在的氧化应激管理。微生物基因群因此而变得不健康。重要的是,营养干预能导致基因丰富度的提高,让微生物群落恢复健康,从而减少某些慢性疾病的风险。概括来说就是,丰富度较高是一个健康肠道微生物群落的一个关键特征,基因多样性较低与体内不同菌群的不平衡有关,并且可能引发炎症。参考文献ArumugamM,RaesJ,PelletierEetal.Enterotypesofthehu-mangutmicrobiome.Nature2011;12473(7346):174-80.
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al.2005)。同时,在胎膜没有提早破裂的情况下,羊水和胎盘中也有存在微生物群落的证据。然而,需要注意的是,相较于活菌,DNA序列通常更容易被识别到(Jimenez,Fernandezetal.2005);(DiGiulio,Romeroetal.2008);(Rautava,Colladoetal.2012)。此外,过往几十年的悉生生物研究表明,婴儿肠道中存活的细菌并不是由母亲直接遗传的。如果第一代或任意一代细菌的来源都是从外部来的,且都是保持活性的,那么人们以前所设计的限菌技术就是失败的。同时有一种观点认为,羊水感染/定植或者早产也是值得重视的来源,但是在进行进一步研究之前,胎膜里的细菌会导致早产这个观点还是不能妄下定论。婴儿体内的首代细菌有几项研究已经表明,在初生婴儿体内细菌存在连续的定植发展阶段。这些研究提出了“后勤挑战”这一概念,因为从居住在社区中的家庭那里获得持续性的婴儿粪便来研究是非常困难的,同时不同研究之间的取样和测序方法都存在着很大的不同。表1总结了自从2007年以来所发布的8个序列。成年人中微生物汇聚到肠道上的情况直到人类3岁前都不会发生。革兰氏阴性菌在成人和年龄较大儿童中的浓度明显较大(Zhang,DiBaiseetal.2009,Saulnier,Riehleetal.2011)。有趣的是,抗生素的使用并不是均匀地改变各种微生物的含量的,这也就是为什么有些人使用过后体内细菌情况会产生大的波动,而另一些则不会(Palmer,Biketal.2007)。厌氧菌作为一个肠道菌群成员,是婴儿出生数天后体内很有代表性的一个菌种(Jost,Lacroixetal.2012).(Karlsson,Molinetal.2011)。初始喂养方式的选择(母乳或者配方牛奶)和饮食习惯的改变是先于肠道微生物种群的持续变化的(Koenig,Sporetal.2011)。产妇的体型条件也可能会影响到婴儿体内的肠道微生物含量,孕妇体重指数的提高与高浓度粪便杆菌,梭状芽孢杆菌,葡萄球菌属以及较低浓度双歧杆菌有关。如果孕妇有着正常的体重指数,那么Akkermansiamuciniphila,葡萄球菌和艰难梭菌在婴儿体内的含量会较低(Collado,Isolaurietal.2010)。另一方面,从早产儿那里获得的数据也相当有限。表2展示的是在早产儿中没有实质性公开的肠病理的序列。而至于在足月婴儿方面,到目前为止,已发表的研究大多利用不同频率采样和细菌计数的策略,包括基于凝胶培养的方法,以及测序分集的方法。因为早产儿的粪便测序还没有进行,而且取样一般都是有限的,所以很难对早产儿的肠道细菌形成达成一个很明确的结论。然而,γ-变形菌目前在年龄较大儿童和成人中的比例特别高(Zhang,DiBaiseetal.2009,Saulnier,Riehleetal.2011)。StudyreferenceSubjectsSamplingSamplenMethod(s)*(delaCochetiere,Piloquetetal.2004)9Weekly23TTGE(Wang,Hoenigetal.2009)10Once1016S(V1-9)(Chang,Shinetal.2011)10<72h,2wks,1mo3016S(V2)(Mshvildadze,Neuetal.2010)23Weekly1-15/subjectDGGE,16S(V1-2)(Jacquot,Neveuetal.2011)29Every3rdday,toDOL56andatdischarge342TTGE(LaTuga,Ellisetal.2011)11DOL9to352016S(Mai,Youngetal.2011)9Weekly1816S(V1-2)(Smith,Bodeetal.2012)142Day0to5,days10and30423Culture,DGGE(Stewart,Marrsetal.2012)30Weekly76Culture,DGGE(Claud,Keeganetal.2013)5Weeklyto10wk3016S(V3-4),shotgunsequencing(Morrow,Lagomar-cinoetal.2013)21UptoDOL164016S(V3-5)(Torrazza,Ukhanovaetal.2013)35Weekly7716S(V1-3)andqPCRforBifidobacter(Mai,Torrazzaetal.2013)28Weekly7116S(V1-3)(Stewart,Marrsetal.2013)22Notspecified13416S(V3-5),DGGE(Normann,Fahlenetal.2013)10Weekly3616S(V3-4)Table2.早产儿体内的首批细菌分娩方式与婴儿的肠道菌群模式一些文献表明出生方式对婴儿体内微生物模式存在影响。顺产或通过剖腹产出生的婴儿细菌一般定植于阴道内壁或皮肤表面,但结合母婴二人方面的研究数量还相当有限(Dominguez-Bello,Costelloetal.2010)。当对肠道微生物种群进行检查时发现,顺产出生的婴儿比那些通过剖腹产出生的婴儿具有更迅速涌入的变形菌(革兰氏阴性有机体),和更高比例的双歧杆菌(多个品种,特别是catenulatum和长双歧杆菌)(Biasucci,Rubinietal.2010)。通过对4个月大剖腹产婴儿肠道内大肠杆菌和拟杆菌属的浓度的发现,其代表性是不足的(Azad,Konyaetal.2013)。而且,研究对象的数量太小,每个子采样的研究数量也相当有限。细菌序列对宿主早期生命的影响因为肠道微生物与宿主健康与否,会不会患上疾病有着一定程度上的联系(Turnbaugh,Hamadyetal.2009)(Karlsson,Faketal.2012)(Nieuwdorp,Gilijamseetal.2014),所以,考虑肠道细菌定植后对生命的持久影响是合乎逻辑的。相关的动物数据较耐人寻味,1-3周无特定病原体(但定植)的小鼠相较于无菌组的实验老鼠具有较高浓度的循环调节细胞因子(Hansen,Nielsenetal.2012)。然而,通过早期暴露到经过减轻浓度的Comensal菌,小鼠在无菌条件下也会有一个夸大的应激反应(Sudo,Chidaetal.2004);(Clarke,Grenhametal.2013)。暴露在细菌下的小鼠同时受到细菌的保护,而不会受到恶唑酮诱导的结肠炎的侵袭(Olszak,Anetal.2012)。而对于人类而言,流行病学的证据表明,在生命早期,微生物对哮喘和炎性肠病后续发展有着相关的影响Lopez-Serrano,Perez-Calleetal.2010);(Ege,Mayeretal.2011)。一些初步的前瞻性人体实验数据表明,早期的生活定植确实影响到后来的临床结果。在5岁的幼儿中,那些有过敏体质的孩子在婴儿阶段相较于那些正常孩子,其大便中乳酸杆菌的密度较低(Jo-hansson,Sjogrenetal.2011)。月在挪威的一项针对24个月内婴儿的研究表明,婴儿出生几个月内粪便内的葡萄球菌,大肠杆菌和拟杆菌与预期童年体重(年龄体重Z分数)有着联系(White,Bjornholtetal.2013)。结论动物和间接的人体试验数据正在持续被累积,并在婴幼儿肠道微生物与幼儿、成年疾病研究中得到运用。在今后的研究中,在病理结果发生前寻找到宿主表型中有害的或起保护作用的微生物的存在与否是一个很重要的内容。时间性,即暴露于因子发生之前的结果是明显的。时间性也是在疾病形成过程中(或出于过程保护目的)构建微生物或微生物群的必要条件。(Bradford-Hill1965)。确定定植的“正常”模式将是具有挑战性的,因为存在地理和季节变化等变量(Yatsunenko,Reyetal.2012;Davenport,Mizrahi-Manetal.2014),同时群落本身也发生着剧烈的变化(Zoe-tendal,Akkermansetal.1998,Palmer,Biketal.2007,Costello,Lauberetal.2009,Caporaso,Lauberetal.2011,HumanMi-crobiomeProject2012)。同时将计算因素考虑进去也是很重要的,因为这能够随着时间变化指明社区和人口的变动(Marino,Baxteretal.2014)。参考文献Azad,M.B.,etal.(2013).“GutmicrobiotaofhealthyCana-dianinfants:profilesbymodeofdeliveryandinfantdietat4months.”CMAJ185(5):385-394.Biasucci,G.,etal.(2010).“Modeofdeliveryaffectsthebacterialcommunityinthenewborngut.”EarlyHumDev86Suppl1:13-15.Bradford-Hill,A.(1965).“TheEnvironmentandDisease:As-sociationorCausation?”ProcRSocMed58:295-300.Caporaso,J.G.,etal.(2011).“Movingpicturesofthehumanmicrobiome.”GenomeBiology12(5):R50.Chang,J.Y.,etal.(2011).„Pyrosequencing-basedmolecularmonitoringoftheintestinalbacterialcolonizationinpreterminfants.“JPediatrGastroenterolNutr53(5):512-519.Clarke,G.,etal.(2013).„Themicrobiome-gut-brainaxisdur-ingearlyliferegulatesthehippocampalserotonergicsysteminasex-dependentmanner.“MolPsychiatry18(6):666-673.Claud,E.C.,etal.(2013).„Bacterialcommunitystructureandfunctionalcontributionstoemergenceofhealthornecro-tizingenterocolitisinpreterminfants.“Microbiome1(1):20.Collado,M.C.,etal.(2010).„Effectofmother‘sweightoninfant‘smicrobiotaacquisition,composition,andactivityduringearlyinfancy:aprospectivefollow-upstudyinitiatedinearlypregnancy.“AmJClinNutr92(5):1023-1030.Costello,E.K.,etal.(2009).„Bacterialcommunityvaria-tioninhumanbodyhabitatsacrossspaceandtime.“Science326(5960):1694-1697.Davenport,E.R.,etal.(2014).„Seasonalvariationinhumangutmicrobiomecomposition.“PLoSOne9(3):e90731.DiGiulio,D.B.,etal.(2008).“Microbialprevalence,diver-sityandabundanceinamnioticfluidduringpretermlabor:amolecularandculture-basedinvestiga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饮食在肠道细菌与动物宿主的共生关系间承担着至为关键的任务。寄主给肠道细菌提供栖息地与营养,肠道细菌也反过来促成动物寄主的健康。食物为细菌的新陈代谢打造基础,同时也以不同的方式影响细菌体的结构与组成。其中一个关于在生命早期获得与建立微生物群落的例子可以予以说明。肠道的定植开始于分娩当刻,而定植方式则受分娩方式所影响。由阴道分娩的婴儿始于阴道中的细菌集群,而由剖腹产分娩的婴儿则始于皮肤

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