原料药立卷审查技术标准

加粗为重点内容，蓝色内容为个人点评PAGEPAGE8附件一原料药立卷审查技术标准S1.综合研究情况与法规要求S1.1受理情况S1.1.1药品名称S1.1.2受理号S1.1.3关联申请受理号S1.1.4附加申请事项□无□非处方药□减或者免临床研究□其他S1.1.5注册类别是否正确□是□否★S1.1.6药品注册申请表□提供□未提供△S1.1.7□提供□未提供△S1.1.8研制情况申报表□提供□未提供△S1.2审查情况S1.2.1省局审查意见表□提供□未提供△S1.2.2□提供□未提供△发现的问题：S1.2.3□提供□未提供△发现的问题：S1.2.□提供□未提供★检验结论□符合规定□不符合规定★S1.3证明性文件备注S1.3.1《企业法人营业执照》□提供□未提供△S1.3.2《药品生产许可证》范围是否包含本品□是□否△S1.3.3《药物临床试验批件》□提供□未提供△□不适用S1.4专利情况药物在中国的专利及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明□提供□未提供△S1.5特殊管理药品麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品及放射性药品研制立项批复文件□提供□未提供△□不适用（非特药）S1.6原研药物基本情况□提供上市国家：□上市/□国内首次进口时间：生产企业名称：□未提供

S1.7药包材证明性文件S1.7.1S1.7.2直接接触药品的包装材料和容器执行标准□提供□未提供△□提供□未提供△S1.8立题合理性是否属于明确的立题不合理情况□是★□否S1.9临床批件要求的补充研究资料□提供□未提供△□不适用S1.10参比品（原料药或制剂）S1.10.1是否与参比品进行对比研究S1.10.2是否与已进口的原研产品/原研本地化产品进行比较□是□否★□是□否（如有）☆□不适用（如无）（积压品种□否（如有）☆新报品种□否（如有）★）S1.10.3采用的参比品为：□国外原研产品/原研本地化产品□ICH成员国仿制药□其他企业产品标签/样品照片□提供□未提供△S2.工艺研究S2.1是否为粗品精制制备原料药（不允许买来化工品的主成分，必须至少有一步合成步骤。详细讲述……）□是★□否S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药□是★□否□不适用（原料药为无机化合物及起始原料为已批准上市原料药的情况）S2.3=1\*ROMANI类溶剂的使用是否是必须的□是□否★□不适用S2.4起始原料（为何对起始物料进行这么严格的要求？还是“扣杂质”的表现：怕所建立的色谱条件漏检了终产品中含量超过鉴定限的杂质？其实，不会有漏检。详细阐述……）2.4.1是否提供了重要起始物料的制备工艺（化工厂凭什么和盘托出□全部提供□部分提供/未提供☆2.4.2是否制订了重要起始物料的内控标准（不应是质量标准、个别关键性指标即可□全部提供□部分提供/未提供☆S2.5生产工艺和过程控制2.5.1是否提供了中试以上规模的生产工艺，包括反应物料的投料量、2.52.5.3□是□否☆□是□否☆□是□否△S2.6关键步骤和中间体的控制2.62.62.6.3是否制定了全部中间体的控制标准（毫无必要制订质量标准，而是制定针对性的控制指标。有□是□否☆□是□否☆□全部提供□部分提供/未提供☆S2.7试制规模□未提供△S2.8商业批量□未提供△S2.9工艺验证方案□提供批量△□未提供△S2.10□无菌原料药工艺验证报告□提供批量△□未提供★S2.11□其他原料药工艺验证报告/空白的批生产记录□提供批量△□未提供☆S3.特性鉴定S3.1是否与对照品进行了结构确证对比研究（原研原料药很难获得，即便从原研制剂中提纯也往往难以实现。应允许通过结构确认予以解析）□是□否△S3.2是否对自制杂质对照品的结构进行了研究□是□否☆□不适用S3.3结构确证样品是否提供纯度数据S3.4精制工艺是否与产品工艺一致□是□否△□是□否□未说明△S3.5是否提供元素组成研究信息□是□否△S3.6是否提供平面结构研究信息红外□是□否★紫外□是□否△核磁□是□否★质谱□是□否★其他S3.7是否对立体构型进行了研究□是□否★□不适用S3.8是否对晶型进行了研究□是□否☆□不适用S3.9是否对粒度进行了研究□是□否△□不适用S3.10是否对溶解性进行了研究□是□否△3.11是否列明产品中可能含有的杂质及来源（一个“可能”就无穷无尽了。建议研发者灵活应对、切忌无穷无尽。详尽讲述……）有机杂质、无机杂质、残留溶剂、重金属□是□否☆□不适用□是□否☆□是□否☆□不适用□是□否☆□不适用

S4.质量研究与质量标准S4.1已收载标准情况□中国药典□国家药品标准□进口药品注册标准□USP□BP□EP□JP□其他S4.2有关物质与杂质谱分析S4.2有关物质与杂质谱分析S4.2.1工艺来源杂质研究分析资料□提供□起始物料□中间体□副产物□其它□未提供★S4.2.2降解杂质研究□提供□正常贮藏条件降解□工艺过程降解□强制降解（详尽阐述……）□其它降解□未提供★S4.2.3与参比品的杂质谱对比□提供□未提供★S4.2.4□提供□未提供★□无超限杂质S4.2.5S4.2.（这是方法学验证的核心内容，未提供应作为重大缺陷项，而非较大缺陷项）□提供□未提供☆S4.2.5.2与ICH成员国药典/中国药典□提供□未提供☆□未收载S4.2.5.3分析方法学验证（该验证几乎没有不好的，所以几乎全是“走形式”。S4.2.5.1才是核心内容。该要点在制剂中详尽阐述……）□提供□基本全面□缺项较多☆□未提供★S4.2.5.4杂质谱对比用分析方法的研究与验证资料□提供□未提供☆S4.2.6□研究并列入□研究未列入△□未研究★□不适用S4.2.7□控制□已知杂质□特定未知杂质□非特定杂质□总杂质□未控制□提供依据□未提供依据★S4.2.8杂质限度与已有最严格标准对比□相当或严格□宽松□提供依据□未提供依据★□未比较已有最严格标准□可以获得☆□不可获得S4.3□β－内酰胺类抗生素聚合物S4.3.1□是□否★（注射用和青霉素类原料药）S4.3.2方法学研究与验证资料□提供□基本全面□缺项较多☆□未提供★S4.3.3是否与原研产品进行了聚合物含量水平对比考察□是含量水平□不高于原研□高于原研△□否☆S4.4□残留溶剂S4.4.1溶剂使用情况:□使用了=1\*ROMANI类溶剂□精制步骤使用了=2\*ROMANII类溶剂□其它步骤使用了=2\*ROMANII类溶剂【=2\*ROMANII类以下（含=2\*ROMANII类）溶剂经研究，如在终产品中含量较低、则可视作“未检出”，此时便无需列入质量标准。但色谱条件建议保持不变，以保证今后样品中万一出现，质量标准仍具检出能力】□精制使用了有机溶剂□使用了其它无类别溶剂列入质量标准的残留溶剂:□研究并列入□研究未列入△□未研究★□研究并列入□研究未列入△□未研究★□研究并列入□研究未列入□未研究☆□研究并列入□研究未列入△□未研究☆□研究并列入□研究未列入□未研究△（对于非一类溶剂，经研究如在规模化生产的样品中均是未检出，质量标准中完全可不列入。大量的、毫无必要的检测真是劳民伤财啊！起草专家的出发点值得商榷）S4.4.2方法学验证□提供□基本全面□缺项较多☆□未提供★S4.4.3残留溶剂限度确定的依据□提供□未提供△S4.5□金属杂质S4.5.1金属使用情况：□1类金属□1A(Pt、Pd)□1B（Ir、Rh、Ru、Os）□1C（Mo、Ni、Cr、V）S4.5.1.1列入质量标准的金属杂质□研究并列入□研究未列入□未研究☆S4.5.1.2所用分析方法:□重金属检查□电感耦合等离子色谱法□原子吸收光谱法□其它S4.5.1.3方法学验证□提供□全面□缺项较多△□未提供☆S4.5.2□2类金属□3类金属□研究并列入□研究未列入□未研究△S4.6含量测定S4.6.1标准中分析方法的来源与筛选优化□提供□未提供△S4.6.2与ICH成员国药典/中国药典标准方法的对比□提供□未提供△□未收载S4.6.3分析方法学验证资料□提供□基本全面□缺项较多☆□未提供★S4.6.4与已收载最严格标准的比较□相当或严格□宽松□提供依据□未提供依据☆□未比较已收载最严格标准□可以获得☆□不可获得S4.7其他关键质量属性S4.7.1□试验项目S4.7.2提供了分析方法的来源与筛选优化过程S4.7.3分析方法学验证S4.7.4与ICH成员国药典/中国药典标准的对比□提供□未提供△□提供□未提供△□提供□相当或严格□宽松□提供依据□未提供依据△□未提供△□未收载S4.8质量标准是否提供与已收载最严格标准的对比□提供□未提供△ S4.9标准物质S4.9标准物质S4.9.1□中检院对照品□国外法定对照品标签/样品照片/说明书□提供□未提供△S4.9.2□试剂公司商品：公司名称S4.9.2.1结构确证资料□提供□未提供△S4.9.2.2标定赋值资料□提供□未提供△□不适用S4.9.3□自行或委托制备S4.9.3.1制备工艺资料□提供□未提供S4.9.3.2结构确证资料□提供□未提供S4.9.3.3标定赋值资料□提供□未提供□不适用

S5.稳定性研究S5.1影响因素试验：批量：□未提供△是否裸样：□是□否☆□未提供△S5.2加速试验与长期试验：S5.2.1是否市售包装：□是□否★□未提供☆批次：批批量：1.2.3.□未提供△□批量过小★（应明确多少是批量过小？）S5.2.2加速试验条件：□40℃±2℃/RH75%±5%□其他℃/RH%是否提供依据□是□否☆稳定性考察时间：□＜6月★□6月□其他S5.2.3中间试验（30℃±2℃/RH65%±5%）：□提供稳定性考察时间：□＜6月★□6月□12月□其他□不适用S5.2.4长期试验条件：□25℃±2℃/RH60±10%□其他℃/RH%是否提供依据□是□否☆稳定性考察时间：□＜6月★□6月□9月□12月□18月□24月□其他S5.2.5□是★未考察项目□否S5.2.6长期试验在拟定效期内考察指标是否出现显著变化（出现很正常啊！如仿制品与原研品共有的降解杂质不断增加，但只要效期内