神经生物学课件

一.神经递质和内源性活性物质的研究概况1.1904，Elliott，冲动传导到交感神经末梢，可能从那里释放肾上腺素，在作用于效应器细胞。2.1921，Loewi,通过蛙心灌流发现“迷走素”3.Dale,发现神经肌肉接头处的神经递质是ACH。Loewi,Dale共享1936年诺贝尔奖。4.1921，Cannon,将刺激交感神经后，从肝脏中分离出的物质命名为“交感素”；1949，这种物质被vonEulur鉴定为去甲肾上腺素，为此获1970年诺贝尔奖。5.1960-今，50多种神经肽被发现。6.1980-1988，Furchgott\Ignarro\Moncade三个研究小组相继发现NO为神经递质,三人共享1998年诺贝尔奖。一.神经递质和内源性活性物质的研究概况1.1904，Elli1二.鉴定递质的主要条件1.存在：在突触前神经元内有该物质及其合成酶的存在2.释放：从突触前末梢可释放足以在突触后细胞或效应器引起一定反应的物质。3.相同的突触后效应：将适当浓度的该物质人工地施加到突触后细胞上应能引起与由神经诱发的相同反应。4.灭活机制：应找到将该物质从突触间隙中除去的机制。二.鉴定递质的主要条件1.存在：在突触前神经元内有该物质及其2神经生物学课件3

三.递质的类型（Classificationofneurotransmitters）

A.AcetylcholineB.monoamines1,catecholamine1.1.Norepinephrine(NE,NA)1.2.Dopamine(DA)1.3.Epinephrine(E,A，)2,indoleamine5-hydroxytryptamine,serotonin,5-HTC.aminoacids1.ExcitatoryAminoAcids:GlutamicAcidandAsparticAcid2.InhibitoryAminoAcids:GABA-AminobutyricAcidandGlycine

D.peptides,neuropeptides

E.othersPurinesATP,NitricOxide,histamine,prostaglandin三.递质的类型41胆碱类乙酰胆碱Ach,Acetylcholine,2单胺类

monoamines（1）儿茶酚胺catecholamine,CAa去甲肾上腺素norepinephrine(noradrenaline)b多巴胺dopaminec肾上腺素epinephrine(2)吲哚胺（indoleamine,IA）5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT,serotonin血清紧张素）3氨基酸类aminoacids(1)抑制性氨基酸类：γ-氨基丁酸，甘氨酸（2）兴奋性氨基酸类：谷氨酸，天冬氨酸4多肽类，神经肽类阿片肽，其他神经肽5其他可能的神经递质putative前列腺素，组胺，NO（内皮源性舒张因子），嘌呤类（ATP，腺苷可能是外周抑制性递质，腺苷可能是脑内调质）1胆碱类乙酰胆碱Ach,Acetylcholin5四.递质的受体

membraneR

ReceptorcytoplasmR(甾体激素受体;甲状腺激素受体）

nucleusR

presynaptic

Rautoreceptor,synthesis,release.homologousR，

heterogenousR,forneighboringsynapses

postsynapticR

ionotropicR：nACh受体，GABAA

受体，

metabotropicR：Adrenergicreceptor，mACh受体

6神经生物学课件7神经生物学课件8ligand-gatedionchannelR:nAChR;GluR1-GluR4(AMPARs)IonotropicglutamateR(iGluRs):definedbyselectiveagonistAMPA/KainateR:NMDARPeptide-bindingR:AdrenergicR:Gprotein-linkedR:hormoneR;photoreceptorNeurokininARRhodopsin:light;inretinalrodcell;7TMsuperfamily;opsin;ophthalmogy;bata-blocker;photoRConeopsins:colourvision;ligand-gatedionchannelR:nA9ionotropicR（促离子通道型受体）：受体本身不是独立的蛋白质，它的一或二个亚基为受体的结合位点同时又与另外亚基共同构成离子通道，此类受体能引起通道的快速改变，产生兴奋性或抑制性突触后电位，在1ms内产生在10ms内消失。如：nAch受体，GABAA

受体，甘氨酸受体和谷氨酸受体（3种促离子型受体，1种促代谢型受体），它们介导了中枢和周围神经系统的快速突触传递。ionotropicR（促离子通道型受体）：10metabotropicR(代谢型受体)：

信号通过G蛋白介导的细胞内的生物化学反应，这种反应类似于一种代谢反应。促代谢型型受体:7TM，如：adrenergicR，1A，1B，2A，2B，2C；1，2，3；DA（D1-D5）5HT（5HT1A，5HT1B，5HT1D，5HT1E，5HT1F，5HT2A，2B，2C，3-5，6）Ach（M1，M2，M3，M4，M5）metabotropicR(代谢型受体)：11五.各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活

1.乙酰胆碱（Acetylcholine,Ach）1）合成（Biosynthesis）

ChATacetylcoenzymeA+cholineAcetylcholine+CoA

乙酰辅酶A+胆碱胆碱乙酰化酶乙酰胆碱+辅酶AAch

synthesized

interminal;胆碱乙酰化酶(ChAT)synthesized

incellbody;2）储存（）：胞浆50%，小泡内50%五.各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活

1.乙12神经生物学课件13神经生物学课件14（五）各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活

1.已酰胆碱（Acetylcholine,Ach3）释放（release）：闸门学说：递质释放是从蛋白质介导的膜闸门中直接排出的结果。量子释放学说：突触小泡相当于递质量子，小泡内容物的释放相当于量子释放，小泡的外排作用和递质的释放是同步的。4）扩散（diffusion）（五）各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活

115（五）各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活

1.已酰胆碱（Acetylcholine,Ach5）灭活（Inactivation）：

酶解（enzymedegradation）

AChE(acetylchioneacetylhydroase;乙酰胆碱酯酶；AChEsynthesizedincellbody;Ach+H2O乙酰胆碱酯酶

acetate+choline(Nadependentcholinetransporter)BChE(acetylchioneacylhy-droase；丁酰胆碱酯酶；假性乙酰胆碱酯酶）

重新摄取（reuptake）（五）各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活

116神经生物学课件176）影响因素6）影响因素187）胆碱能神经元的分布与投射（locationandProjectionlocalcircuitneuron，Projectionneuron）胆碱能躯体运动和内脏运动系统胆碱能脑干网状结构上行激活系统胆碱能大脑皮层和边缘系统胆碱能小脑系统7）胆碱能神经元的分布与投射（locationandPr19神经生物学课件20神经生物学课件21神经生物学课件22神经生物学课件238）胆碱能受体nAchR:ligand-gatedionchannel;mAChR:metabotropicR;N，CNS(Renshawcell)，PNSM,CNS:M1:postsynapticR;M2:presynapticRnAchR:inPNS:fasttransmissionandneuromusclejunctionmAChR:

smoothmuscular,cardiacmuscleandglandsandrespondtoAchreleasedfromtheautonomicnervoussystemM1，nervoustissueM2，heart，nerve，smoothmuscularM3，externalglands8）胆碱能受体nAchR:ligand-gatedio24中枢神经元烟碱受体

中枢型

α-BGP（α-银环蛇毒素）/烟碱结合蛋白N型受体：（烟碱受体）骨骼肌/电器官烟碱受体

周围型神经节烟碱受体

25受体（Receptor）能够对特定的生物活性物质具有识别、选择性的结合能力的生物大分子。激动剂：能够与受体特异性的结合并产生生物效应的化学物质称为激动剂（agonist）。拮抗剂：仅能与受体发生特异性的结合，但不产生生物效应的化学物质称为拮抗剂（antagonist）.反向激动剂（负性拮抗剂）：与受体的非活性构像状态有亲和力，与受体结合后产生与激动剂作用相反的效应的化学物质称为反向激动剂（inverseagonist）。受体（Receptor）能够对特定的生物活性物质具有识别、26nAchReceptorStructure,Agonist,Antogonist,

PNSα,α,β,γ,δnicotine(烟碱)（筒箭毒碱）

N1N-Mjunction十烃季胺

N2植物神经节六烃季胺

CNS8α，3βα-BGP（α-银环蛇毒素）

mAchReceptor7TM阿托品nAchReceptor278）RelativePhysiologyFunction

1.motivation2.thermoregulation3.painperception4.Foodintake5.aggression6.sleepandwaking7.Learningandmemory8.Disorder:AD,PD8）RelativePhysiologyFunction28RelativePhysiologyFunctionMotorfunctionLearningandmemorySleepandwakefulnessEaton-lambertsyndrome:lowerAchAchEdisfigurement:loweractivelyenzyme有机磷毒剂中毒：真性乙酰胆碱酯酶和假性乙酰胆碱酯酶的强烈抑制剂AD(Alzheimer):degenerationinchlionergicneruonsPD:AChEMyastheniagravis:骨骼肌烟碱受体自家免疫性疾病。Anti-RantibodyinplasmaRelativePhysiologyFunction292.单胺能神经系统（monoamine）儿茶酚胺生物合成

去甲肾上腺素能神经系统肾上腺素能神经系统（adrenergic）sectionN2

多巴胺能神经系统(dopaminergic)sectionN1吲哚胺5-羟色胺能神经系统sectionN12.单胺能神经系统（monoamine）30儿茶酚胺生物合成:Tyrosine

tyrosinehydroxylase(TH)tyr氨酸羟化酶

L-Dopadopadecarboxylase(DDC)多巴胺脱羧酶Dopaminedopaminebata-hydroxylase(DBH)多巴胺羟化酶Norepinephrine(NE),noradrenaline(NA)phenylethanolamine-N-methyltransferase(PNMT)

苯乙醇胺氮位甲基移位酶epinephrine(NE),adrenaline(NA)Enzymeofdegradation:(Monoamineoxidase,MAO)单胺氧化酶Catechlo-O-methyltransferase,COMT)儿茶酚胺氧位甲基移位酶神经生物学课件31神经生物学课件32酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脱羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羟化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基转位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)肾上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)酪氨酸（tyrosine,tyr）33多巴胺能神经系统Biosynthesis

Inactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjectionA8,A9,A10-----A16;midbrainReceptorD1,D2,D3,D4,D5-----

多巴胺能神经系统34DAReceptorStructure,Agonist,Antogonist,

D1:446aa;7TM;SKF38393;SCH23390D2,D3,D4,D5,DAReceptor35神经生物学课件36神经生物学课件37酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脱羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羟化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基转位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)肾上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)酪氨酸（tyrosine,tyr）38

去甲肾上腺素能神经系统Biosynthesis

Inactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjectionPons，modullaoblongataReceptoralpha1,alpha2,,beta1.beta2去甲肾上腺素能神经系统39酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脱羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羟化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基转位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)肾上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)酪氨酸（tyrosine,tyr）40神经生物学课件41神经生物学课件42肾上腺素能神经系统Biosynthesis

Inactivation

locationandProjectionC1,C2,C3ReceptorStructure,Agonist,Antogonist,1A:466aa;7TM;WB4101,phentolamine1B1Dphenoxybenzamine2A2BPrazosin2CPrazosin1心得宁，心得安（）23肾上腺素能神经系统43神经生物学课件445-羟色胺能神经系统Biosynthesis

tryptophan,TPtryptophanhydroxylase,TPH(色氨酸羟化酶)5-hydroxytryptophan,5-HTP

5-HTPdecarboxylase,5-HTPDC（5-HTP脱羧酶）5-HTInactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjection90%neuron存在于消化道，1-2%的位于中枢B1,B2,B3,---B9.pons,modullaoblongata,midbrainReceptor5-Ht1,5-HT2,5-HT3,5-HT4---5-羟色胺能神经系统45Inactivationreuptake

enzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjection90%neuron存在于消化道，1-2%的位于中枢B1,B2,B3,---B9.pons,modullaoblongata,midbrainReceptor5-Ht1,5-HT2,5-HT3,5-HT4---Inactivation46神经生物学课件47神经生物学课件48ReceptorStructure,Agonist,Antogonist,Effector5-HT1A:421aa;7TM;8-OHDPAT;WAY100135;cAMP

5-Ht1A,1B,1D,1E,1F:7TM5-HT2A,2B,2C:7TM5-HT3:ionchannel5-HT4:7TM5-HT5,6,7:7TMReceptor49

3.氨基酸能神经系统兴奋性氨基酸类：谷氨酸抑制性氨基酸类：γ-氨基丁酸兴奋性氨基酸类：谷氨酸Biosynthesis

InactivationreuptakelocationandProjection

ReceptorNMDAnonNMDARelativePhysiologyFunctionleaningandmemorySchizophrenia（精神分裂症）neurotoxin（神经毒素）3.氨基酸能神经系统50神经生物学课件51谷基酸受体促离子通道型受体：其亚单位可能有4个跨膜片段组成钠、钾通道。NMDAR（N-methyl-D-asparticacid,N-甲基-天冬氨酸）KAR(kainic,海人酸)AMPAR(α-amino-3hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-prponicacid)/QAR(quisqualicacid,使君子酸）促代谢型受体：谷基酸受体促离子通道型受体：其亚单位可能有4个跨膜片段组成钠52神经生物学课件53神经生物学课件54γ-氨基丁酸（GABA）Biosynthesis：Glu谷氨酸脱羧酶（GAD）GABAInactivation：1.GABAγ–氨基丁酸转位酶琥珀酸半醛2.reuptakelocationandProjectionReceptorlocationStructure,Agonist,Antogonist,GABAACNS

4TM苯二氮，安定荷包牡丹碱苯巴比妥，利眠宁GABABCNS7TMGABAC视网膜γ-氨基丁酸（GABA）Biosynthesis：G55神经生物学课件56神经生物学课件57神经生物学课件58神经生物学课件59甘氨酸甘氨酸能神经元在脊髓前角、视网膜的内含量最高，大脑、小脑含量很低，延髓、脑桥中等。钙离子依赖释放；钠离子依赖甘氨酸泵回收入神经元、胶质细胞失活；受体由α1-4，β5亚基组成，与氯离子通道偶联。受体结构异常时，出现惊跳综合症（受到噪声和触觉刺激时过度反应）甘氨酸甘氨酸能神经元在脊髓前角、视网膜的内含量最高，大脑、60一氧化氮（NO）一氧化氮（NO）61神经肽可分为许多家族神经肽类

1） 速激肽

P物质SP，firstfindS1,S2神经激肽ANKAN1,N2神经激肽BNKB2） 内阿片肽脑啡肽ENKμδκ

β-内啡肽β—EP

μ,δ,κ

强啡肽DYNμ,δ,κ孤儿肽，孤啡肽μ,δ,κ,孤啡肽受体3） 增血糖素相关肽血管活性肠肽VIP

组异肽PH1

组甲肽PHM

垂体腺苷酸环化酶激活肽PACAP

生长激素释放激素GHRH神经肽可分为许多家族神经肽类624） 垂体后叶激素加压素VP

催产素OT5） 胆囊收缩素样肽胆囊收缩素8CCK-86） 蟾蜍肽样肽胃泌素释放肽GRPneuromedinBNMB7)胰多肽相关肽神经肽YNPY，PYY8）内膜素ETET-1ET-2ET-3神经生物学课件639）心钠素

α-心钠素α-ANF

脑钠素BNF10）甘丙肽GAL11）神经降压肽NT12）降钙素基因相关肽CGRP13）生长激素抑制素SS14）促皮质激素释放因子CRF，Urocotin15）血管紧张素AT16）瘦素leptin17）TRH，9）心钠素64神经肽合成：在胞体的核糖体上进行，首先合成20-30aa的信号肽，边合成边穿内质网膜，形成前体肽原，进入小泡形成前肽原，被酶切为神经肽。储存：与经典递质共储存于直径大于70nm的囊泡中，或与直径大于30-40nm的囊泡中。释放：排泡或旁分泌高频刺激；钙激活L-钙通道释放神经肽灭活：酶解受体：除心纳素外，其余均为G-蛋白偶联受体。神经肽合成：在胞体的核糖体上进行，首先合成20-30aa的信655.其他可能的神经递质PurinesATP,NitricOxide,histamine,prostaglandinReceptors:P1:sensitivetoadenosineandAMPP2:sensitivetoATPandADPmetabotropic;P2u;P2yionotropic;P2T,P2x;P2z

5.其他可能的神经递质66阿片肽及其受体1.受体的发现：1992年δ

受体被美洲加州大学Evans发现，是有372个氨基酸组成，N端有两个糖基化位点；1993年µ受体被于雷发现，是有389个氨基酸组成，N端有5个糖基化位点，在胞浆内环II和环III以及C端存在一些磷酸化位点；1993年κ受体克隆成功，有380个氨基酸组成，7个跨膜片断。2.阿片受体的类型：阿片肽及其受体1.受体的发现：672.阿片受体的类型：

µ受体：包括μ1，μ2。μ

1与痛觉的调制有关，μ

2与痛觉的调制和药物成瘾有关。分布于脑和脊髓以及外周淋巴细胞膜上。δ

受体：与与痛觉的调制有关。分布于脑和脊髓κ受体：与痛觉的调制有关。分布于脑和脊髓ORL受体：与痛觉的调制有关。2.阿片受体的类型：

µ受体：包括μ1，μ2。μ1与68内源性阿片肽与受体的亲和性内源性阿片肽：Β－内啡肽(β-EP)：31个氨基酸组成的多肽。脑啡肽（甲硫脑啡肽(MEK)，亮脑啡肽(LEK)）：5个氨基酸组成的多肽。强啡肽(DynA/B)17/13-aa,孤啡肽(OFQ)17-aa:Endmorphin-1/2(EM-1/2),Try-Pro-trp-Phe-NH2阿片肽家族的序列标志：Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu).这是阿片肽能与其受体结合，并发挥阿片样药理活性的必要。内源性阿片肽与受体的亲和性内源性阿片肽：69µ受体：β-内啡肽>强啡肽A>甲硫脑啡肽>亮啡肽：δ

受体：β-内啡肽>亮啡肽>甲硫脑啡肽>亮啡肽κ受体：强啡肽A

>β-内啡肽>亮啡肽＝甲硫脑啡肽µ受体：β-内啡肽>强啡肽A>甲硫脑啡肽>亮啡肽：70阿片受体的激动剂和拮抗剂阿片受体的激动剂：吗啡：麻醉类镇痛药海洛因：成瘾性最强的麻醉药，可透过血脑屏障，产生很强的欣快感。目前仅有英国临床应用。度冷丁：对平滑肌的作用较吗啡弱，镇痛作用同吗啡。芬太尼：是人工合成的麻醉品，镇痛作用是吗啡的80倍，临床上主要用于吸入麻醉。美沙酮：毒性和药理作用同吗啡，但不产生欣快感，临床用成瘾者的维持治疗中。阿片受体的激动剂和拮抗剂阿片受体的激动剂：71阿片受体的激动剂和拮抗剂阿片受体的拮抗剂：纳络芬(nalorphine)：半激动剂纳络酮(naloxone)：完全拮抗剂，短效纳曲酮(natrexone)：完全拮抗剂，长效阿片受体的激动剂和拮抗剂阿片受体的拮抗剂：72递质共存递质共存73神经生物学课件74神经生物学课件75神经肽的作用刺激牛蛙交感神经的节前纤维，在节后神经元上可记录到EPSP、慢EPSP、迟慢EPSP三种电位，在节后神经元上滴加双氢-ß-次筒定（nAchR阻断剂），EPSP、慢EPSP消失、迟慢EPSP存在；滴加黄体生成素释放激素（LHRH）受体的阻断剂（D-pyro-Glu-）后，再刺激节前神经纤维迟慢EPSP消失，EPSP、慢EPSP也消失；滴加LHRH,仅记录到迟慢EPSP。说明LHRH可提高神经元的兴奋性，但不产生EPSP。LHRHLHRHR电压门控N钙通道抑制钾离子通道去极化提高兴奋性神经肽的作用刺激牛蛙交感神经的节前纤维，在节后神经元上可记76神经生物学课件77八.药物依赖与药物滥用（一）药物依赖性（drugdependence):世界卫生组织定义为：“具有药物依赖性的药物与有机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现为一种强迫要连续或定期用该药的行为和其他反应，为的是感受它的精神效应，或避免由于断药所引起的不适。可发生或不发生耐受性。1)Physicaldependence/Physiologicaldependence:Withdrawalsyndrome/abstinencesyndrome2)Psychicdependence:大部分依赖性药物先产生精神依赖，后产生身体依赖；一旦产生身体依赖更加强精神依赖。致幻剂只产生精神依赖。药物成瘾（addiction）,精神依赖性是使人产生addiction的主要因素。八.药物依赖与药物滥用（一）药物依赖性（drugdepen78（二）药物滥用(drugaduse)是指与医疗目的无关的反复大量使用依赖性（dependenceproducingproperties）或称依赖性潜力（dependencepotential）的药物，用药者采用自身给药的方式，导致精神依赖性和身体依赖性，造成精神混乱和出现一些异常行为，其后果除损害滥用者身体健康和带来公共卫生问题外，还带来严重的社会问题。物质滥用(substanceabuse)：非药物的物质，如烟草、乙醇、丙酮、乙醚等的滥用。（二）药物滥用(drugaduse)是指与医疗目的无关的反79（三）依赖性药物的类别及代表性药物的依赖表现1.依赖性药物的类别：1.1麻醉药品(narcoticdrugs)：1.1.1阿片类(opioids)：吗啡（morphine）、可待因(codeine)、海洛因(heroin)、哌替啶(pethidine)、美沙酮(methadone)1.1.2可卡因(cocaines):可卡因碱(cocainebase)、盐酸可卡因(cocainehydrochloride)、古柯叶(cocaleaf)、古柯糊(cocapaste)1.1.3大麻（cannabis）:（三）依赖性药物的类别及代表性药物的依赖表现1.依赖性药物的80（三）依赖性药物的类别及代表性药物的依赖表现1.依赖性药物的类别：1.2精神类药物(psychotropicsubstances)：1.2.1镇静催眠及抗焦虑药(sedative-hypnoticsandanxiolytics):巴比妥类(barbituraters)、苯二氮卓(benzodiazepine)类、安定等。1.2.2中枢兴奋剂(centralstimulants)：苯丙胺类(amphelamines)、哌醋甲脂(methylphenidate)、咖啡因(caffeine)等。1.3.致幻剂(hallucinogens)：麦角二乙胺(LSD)、麦司卡林(mescaline)、西洛西宾(psilocybine)等（三）依赖性药物的类别及代表性药物的依赖表现1.依赖性药物的81（三）依赖性药物的类别及代表性药物的依赖表现2.代表性药物的依赖表现：2.1opioids：用药2-3次，就会进入精神依赖状态，表现出用药的渴求，并不断加大剂量，驱使滥用者表现出觅药行为（）和用药行为（），停药6-8小时，出现症状，停药18-24小时出现戒断症状。症状表现：A.精神方面；行为活跃，忧虑，不安，好争吵，开始困倦转入失眠。B.躯体症状：呼吸困难，肌肉关节痛疼，肌强直、无力，脱水，体重减轻，发冷，体温升高。C.植物神经系统症状：频频打哈欠、大汗淋漓、汗毛竖起、散瞳、流泪、流涎、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃肠绞痛、心动过速、血糖高、血压高。（三）依赖性药物的类别及代表性药物的依赖表现2.代表性药物的82（三）依赖性药物的类别及代表性药物的依赖表现2.代表性药物的依赖表现：2.2（三）依赖性药物的类别及代表性药物的依赖表现2.代表性药物的83四.危害1.毒品本身的毒性2.注射器污染并发症3.行为危害四.危害1.毒品本身的毒性84五.治疗1.依赖机制；依赖性药物细胞适应性反应（适应性高敏性处于潜伏期状态）断药高跳性高兴奋性戒断症状五.治疗1.依赖机制；85五.治疗2.作用部位：中脑边缘多巴胺系统-伏隔核（NAs）。毒品作用于伏隔核细胞膜上的D2R，使GO/GI

活性升高，导致cAMP活性升高，出现毒品强化效应。百日咳毒素能抑制GO/GI，使cAMP减少，毒性强化反应下降。五.治疗2.作用部位：86复习题1.神经递质被确认必须具备什麽条件?2.Ach的受体分几类?在外周神经系统中是怎样分布的?3.EN的受体分几类?在外周神经系统中是怎样分布的?4.Glu的受体分几类?在中枢神经系统中是怎样分布的?5.GABA受体有何功能？复习题1.神经递质被确认必须具备什麽条件?87一.神经递质和内源性活性物质的研究概况1.1904，Elliott，冲动传导到交感神经末梢，可能从那里释放肾上腺素，在作用于效应器细胞。2.1921，Loewi,通过蛙心灌流发现“迷走素”3.Dale,发现神经肌肉接头处的神经递质是ACH。Loewi,Dale共享1936年诺贝尔奖。4.1921，Cannon,将刺激交感神经后，从肝脏中分离出的物质命名为“交感素”；1949，这种物质被vonEulur鉴定为去甲肾上腺素，为此获1970年诺贝尔奖。5.1960-今，50多种神经肽被发现。6.1980-1988，Furchgott\Ignarro\Moncade三个研究小组相继发现NO为神经递质,三人共享1998年诺贝尔奖。一.神经递质和内源性活性物质的研究概况1.1904，Elli88二.鉴定递质的主要条件1.存在：在突触前神经元内有该物质及其合成酶的存在2.释放：从突触前末梢可释放足以在突触后细胞或效应器引起一定反应的物质。3.相同的突触后效应：将适当浓度的该物质人工地施加到突触后细胞上应能引起与由神经诱发的相同反应。4.灭活机制：应找到将该物质从突触间隙中除去的机制。二.鉴定递质的主要条件1.存在：在突触前神经元内有该物质及其89神经生物学课件90

三.递质的类型（Classificationofneurotransmitters）

A.AcetylcholineB.monoamines1,catecholamine1.1.Norepinephrine(NE,NA)1.2.Dopamine(DA)1.3.Epinephrine(E,A，)2,indoleamine5-hydroxytryptamine,serotonin,5-HTC.aminoacids1.ExcitatoryAminoAcids:GlutamicAcidandAsparticAcid2.InhibitoryAminoAcids:GABA-AminobutyricAcidandGlycine

D.peptides,neuropeptides

E.othersPurinesATP,NitricOxide,histamine,prostaglandin三.递质的类型911胆碱类乙酰胆碱Ach,Acetylcholine,2单胺类

monoamines（1）儿茶酚胺catecholamine,CAa去甲肾上腺素norepinephrine(noradrenaline)b多巴胺dopaminec肾上腺素epinephrine(2)吲哚胺（indoleamine,IA）5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT,serotonin血清紧张素）3氨基酸类aminoacids(1)抑制性氨基酸类：γ-氨基丁酸，甘氨酸（2）兴奋性氨基酸类：谷氨酸，天冬氨酸4多肽类，神经肽类阿片肽，其他神经肽5其他可能的神经递质putative前列腺素，组胺，NO（内皮源性舒张因子），嘌呤类（ATP，腺苷可能是外周抑制性递质，腺苷可能是脑内调质）1胆碱类乙酰胆碱Ach,Acetylcholin92四.递质的受体

membraneR

ReceptorcytoplasmR(甾体激素受体;甲状腺激素受体）

nucleusR

presynaptic

Rautoreceptor,synthesis,release.homologousR，

heterogenousR,forneighboringsynapses

postsynapticR

ionotropicR：nACh受体，GABAA

受体，

metabotropicR：Adrenergicreceptor，mACh受体

93神经生物学课件94神经生物学课件95ligand-gatedionchannelR:nAChR;GluR1-GluR4(AMPARs)IonotropicglutamateR(iGluRs):definedbyselectiveagonistAMPA/KainateR:NMDARPeptide-bindingR:AdrenergicR:Gprotein-linkedR:hormoneR;photoreceptorNeurokininARRhodopsin:light;inretinalrodcell;7TMsuperfamily;opsin;ophthalmogy;bata-blocker;photoRConeopsins:colourvision;ligand-gatedionchannelR:nA96ionotropicR（促离子通道型受体）：受体本身不是独立的蛋白质，它的一或二个亚基为受体的结合位点同时又与另外亚基共同构成离子通道，此类受体能引起通道的快速改变，产生兴奋性或抑制性突触后电位，在1ms内产生在10ms内消失。如：nAch受体，GABAA

受体，甘氨酸受体和谷氨酸受体（3种促离子型受体，1种促代谢型受体），它们介导了中枢和周围神经系统的快速突触传递。ionotropicR（促离子通道型受体）：97metabotropicR(代谢型受体)：

信号通过G蛋白介导的细胞内的生物化学反应，这种反应类似于一种代谢反应。促代谢型型受体:7TM，如：adrenergicR，1A，1B，2A，2B，2C；1，2，3；DA（D1-D5）5HT（5HT1A，5HT1B，5HT1D，5HT1E，5HT1F，5HT2A，2B，2C，3-5，6）Ach（M1，M2，M3，M4，M5）metabotropicR(代谢型受体)：98五.各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活

1.乙酰胆碱（Acetylcholine,Ach）1）合成（Biosynthesis）

ChATacetylcoenzymeA+cholineAcetylcholine+CoA

乙酰辅酶A+胆碱胆碱乙酰化酶乙酰胆碱+辅酶AAch

synthesized

interminal;胆碱乙酰化酶(ChAT)synthesized

incellbody;2）储存（）：胞浆50%，小泡内50%五.各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活

1.乙99神经生物学课件100神经生物学课件101（五）各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活

1.已酰胆碱（Acetylcholine,Ach3）释放（release）：闸门学说：递质释放是从蛋白质介导的膜闸门中直接排出的结果。量子释放学说：突触小泡相当于递质量子，小泡内容物的释放相当于量子释放，小泡的外排作用和递质的释放是同步的。4）扩散（diffusion）（五）各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活

1102（五）各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活

1.已酰胆碱（Acetylcholine,Ach5）灭活（Inactivation）：

酶解（enzymedegradation）

AChE(acetylchioneacetylhydroase;乙酰胆碱酯酶；AChEsynthesizedincellbody;Ach+H2O乙酰胆碱酯酶

acetate+choline(Nadependentcholinetransporter)BChE(acetylchioneacylhy-droase；丁酰胆碱酯酶；假性乙酰胆碱酯酶）

重新摄取（reuptake）（五）各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活

1103神经生物学课件1046）影响因素6）影响因素1057）胆碱能神经元的分布与投射（locationandProjectionlocalcircuitneuron，Projectionneuron）胆碱能躯体运动和内脏运动系统胆碱能脑干网状结构上行激活系统胆碱能大脑皮层和边缘系统胆碱能小脑系统7）胆碱能神经元的分布与投射（locationandPr106神经生物学课件107神经生物学课件108神经生物学课件109神经生物学课件1108）胆碱能受体nAchR:ligand-gatedionchannel;mAChR:metabotropicR;N，CNS(Renshawcell)，PNSM,CNS:M1:postsynapticR;M2:presynapticRnAchR:inPNS:fasttransmissionandneuromusclejunctionmAChR:

smoothmuscular,cardiacmuscleandglandsandrespondtoAchreleasedfromtheautonomicnervoussystemM1，nervoustissueM2，heart，nerve，smoothmuscularM3，externalglands8）胆碱能受体nAchR:ligand-gatedio111中枢神经元烟碱受体

中枢型

α-BGP（α-银环蛇毒素）/烟碱结合蛋白N型受体：（烟碱受体）骨骼肌/电器官烟碱受体

周围型神经节烟碱受体

112受体（Receptor）能够对特定的生物活性物质具有识别、选择性的结合能力的生物大分子。激动剂：能够与受体特异性的结合并产生生物效应的化学物质称为激动剂（agonist）。拮抗剂：仅能与受体发生特异性的结合，但不产生生物效应的化学物质称为拮抗剂（antagonist）.反向激动剂（负性拮抗剂）：与受体的非活性构像状态有亲和力，与受体结合后产生与激动剂作用相反的效应的化学物质称为反向激动剂（inverseagonist）。受体（Receptor）能够对特定的生物活性物质具有识别、113nAchReceptorStructure,Agonist,Antogonist,

PNSα,α,β,γ,δnicotine(烟碱)（筒箭毒碱）

N1N-Mjunction十烃季胺

N2植物神经节六烃季胺

CNS8α，3βα-BGP（α-银环蛇毒素）

mAchReceptor7TM阿托品nAchReceptor1148）RelativePhysiologyFunction

1.motivation2.thermoregulation3.painperception4.Foodintake5.aggression6.sleepandwaking7.Learningandmemory8.Disorder:AD,PD8）RelativePhysiologyFunction115RelativePhysiologyFunctionMotorfunctionLearningandmemorySleepandwakefulnessEaton-lambertsyndrome:lowerAchAchEdisfigurement:loweractivelyenzyme有机磷毒剂中毒：真性乙酰胆碱酯酶和假性乙酰胆碱酯酶的强烈抑制剂AD(Alzheimer):degenerationinchlionergicneruonsPD:AChEMyastheniagravis:骨骼肌烟碱受体自家免疫性疾病。Anti-RantibodyinplasmaRelativePhysiologyFunction1162.单胺能神经系统（monoamine）儿茶酚胺生物合成

去甲肾上腺素能神经系统肾上腺素能神经系统（adrenergic）sectionN2

多巴胺能神经系统(dopaminergic)sectionN1吲哚胺5-羟色胺能神经系统sectionN12.单胺能神经系统（monoamine）117儿茶酚胺生物合成:Tyrosine

tyrosinehydroxylase(TH)tyr氨酸羟化酶

L-Dopadopadecarboxylase(DDC)多巴胺脱羧酶Dopaminedopaminebata-hydroxylase(DBH)多巴胺羟化酶Norepinephrine(NE),noradrenaline(NA)phenylethanolamine-N-methyltransferase(PNMT)

苯乙醇胺氮位甲基移位酶epinephrine(NE),adrenaline(NA)Enzymeofdegradation:(Monoamineoxidase,MAO)单胺氧化酶Catechlo-O-methyltransferase,COMT)儿茶酚胺氧位甲基移位酶神经生物学课件118神经生物学课件119酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脱羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羟化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基转位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)肾上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)酪氨酸（tyrosine,tyr）120多巴胺能神经系统Biosynthesis

Inactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjectionA8,A9,A10-----A16;midbrainReceptorD1,D2,D3,D4,D5-----

多巴胺能神经系统121DAReceptorStructure,Agonist,Antogonist,

D1:446aa;7TM;SKF38393;SCH23390D2,D3,D4,D5,DAReceptor122神经生物学课件123神经生物学课件124酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脱羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羟化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基转位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)肾上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)酪氨酸（tyrosine,tyr）125

去甲肾上腺素能神经系统Biosynthesis

Inactivationreuptakeenzymedegradation（MAO，COMT）locationandProjectionPons，modullaoblongataReceptoralpha1,alpha2,,beta1.beta2去甲肾上腺素能神经系统126酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脱羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羟化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基转位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase，PNMT)肾上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)酪氨酸（tyrosine,tyr）127神经生物学课件128神经生物学课件129肾上腺素能神经系统Biosynthesis

Inactivation

locationandProjectionC1,C2,C3ReceptorStructure,Agonist,Antogonist,1A:466aa;7TM;WB4101,phentolamine1B1Dphenoxybenzamine2A2B