投06-1解热镇痛药课件

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAntiinflammatoryAgents1思考题为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么？2第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics3解热镇痛药的作用外周抑制环氧酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作茫5解热镇痛药的作用部位解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。对正常人的体温没有影响。6作用靶点前列腺素（Prostaglandine，PG）为一种发热的物质。解热镇痛药可能的作用机理是抑制Prostaglandine在下丘脑的生物合成。在体外均有抑制Prostaglandine环氧酶的作用，且解热镇痛作用一般与抑制环氧酶的活性相平行。7外源性致热源中枢Prostaglandin的合成与释放不是引起机体发热的唯一原因。发热作用也可能有外周作用参与。即在细胞内的内源性白细胞致热源被各种刺激因子刺激后，被释放出来，解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热源刺激的激活，或抑制其在外源性致热源刺激下释放内源性白细胞致热源。8分类水杨酸类、（阿司匹林*）苯胺类、（对乙酰氨基酚*）吡唑酮类。（安乃近）这三类化合物的解热镇痛作用的发现都比较早，临床上应用的时间均较久。10阿司匹林Aspirin乙酰水杨酸12发现-早期历史在公元前十五世纪Hippocrates就描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。14发现-早期历史在1838年SalicylicAcid首次从植物提取出来。15发现-水杨酸1860年Kolbe合成SalicylicAcid，开辟了一条大量、廉价生产SalicylicAcid的道路。16发现-水杨酸不久其SalicylicAcid的衍生物在临床上使用。1875年水杨酸钠作为解热镇痛药在临床上使用，1886年水杨酸苯酯应用于临床。17发现乙酰水杨酸于1897年被合成，在1899年才开始药用。18杂质Aspirin中可能有未反应的SalicylicAcid，或因产品储存不当，水解产生SalicylicAcid，如有游离SalicylicAcid存在可采用与铁盐产生紫堇色检查呈色。20过敏性杂质Aspirin的合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成，可引起过敏反应。其含量不超过0.003%（W/W）时则无影响。21理化性质1,水解及产物的变化2,氧化3,鉴别反应23水解及产物的变化Aspirin水解生成SalicylicAcid，较易氧化，在空气中可逐渐变为淡黄，红棕甚至深棕色。水溶液变化更快。其原因是由于分子中酚羟基被氧化成醌型有色物质。碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。24鉴别反应Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。26鉴别反应Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并发出醋酸臭气。27代谢Aspirin代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此种形式排出体外。28作用经过近一百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药，现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。30作用靶点近年来发现Aspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂。还能抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用，31老药新用途现在Aspirin已经用于心血管系统疾病的预防和治疗。最近研究还表明：Aspirin和其它非甾体抗炎药对结肠癌也有预防作用。其应用范围还在不断被拓展。32不良反应主要有对胃粘膜的刺激作用，甚至可引起胃及十二指肠出血等症。这主要是由于游离羧基存在的关系。因此将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）33Aspirin衍生物34构效关系SalicylicAcid阴离子是活性的必要结构，如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗炎活性减少。置换羧基成酚羟基可以影响疗效和毒性。羧基与羟基的位置若邻位移到间位或对位，可使活性消失。3536对乙酰氨基酚Paracetamol扑热息痛为苯胺类解热镇痛药，37结构和化学名N-（4-羟基苯基）乙酰胺（N-（4-Hyeroxyphenyl）acetamide）38发现-乙酰苯胺在1886年发现乙酰苯胺具有很强的解热镇痛作用并在临床上使用，称为退热冰。但后来发现其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，故在临床上已不用。39发现-非那西汀随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性可降低，在1887年合成非那西汀（Phenacetin），对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。40发现-非那西汀70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，而被各国陆续废弃使用。41发现-Paracetamol1893年上市的解热镇痛药，具有良好的解热镇痛作用，临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，毒性低于Phenacetin。42发现-Paracetamol在Paracetamol上市50年后，发现它是Phenacetin和Acetanilide的体内代谢产物。43合成44主要杂质药典规定应检查对氨基酚。对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色45理化性质1,稳定性2,水解性3,鉴别反应46稳定性本品在空气中稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关47水解半衰期

48水解性本品在酸性介质中水解生成对氨基酚。49鉴别反应-1本品的水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色；50鉴别反应-2其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色。51Aceta