疼痛与闸门学说

疼痛与闸门学说痛觉是有机体受到伤害性刺激所产生的感觉，是有机体内部的警戒系统，能引起防御性反应，具有保护作用。和其他感觉相比，痛觉有其特殊的属性。它的出现总是伴随着其他一种或多种感觉，例如刺痛、灼痛、胀痛、撕裂痛、绞痛等，是一种复合感觉。其次，痛觉往往伴有强烈的情绪反应，如恐怖、紧张不安等。止匕外，痛觉还具有“经验”的属性。同样一个伤害性刺激，对不同的人员，可以产生在程度上甚至性质上差别很大的痛感觉。这是由于各个人的生活经验不同所造成的。疼痛的分类①刺痛，又称快痛或第1痛。其特点是：感觉鲜明，定位明确，感觉迅速产生又迅速消失，引起较弱的情绪变化。②灼痛，又称慢痛或第2痛。它表现为：痛觉缓慢地加剧，呈烧灼感，定位较差，持续时间较久，感觉难以忍受，常伴有较强的情绪反应。③内脏痛和躯体深部痛，多半是酸痛、胀痛、绞痛等。有时很难描述，感觉定位很差，可引起强的情绪变化和内脏、躯体反应，如恶心等。专门感受痛觉的感受器①A6纤维-机械-痛感受器，A6纤维是一种细的有髓鞘神经纤维。它对伤害性机械刺激发生反应，而热痛刺激、冷痛刺激、酸、缓激肽均不能引起反应。②C纤维-机械-痛感受器，C纤维是无髓鞘神经纤维。它对不同刺激的反应和A6类一样。③C纤维-热-机械-痛感受器，它对伤害性机械刺激、热痛刺激、酸均发生反应，对冷痛刺激则仅发生弱反应，对常温变化无反应。④C纤维-冷-机械-痛感受器，它对伤害性机械刺激、冷痛刺激发生反应，对酸和热痛刺激无反应，对常温变化也无反应。一般认为感受伤害性刺激的感受器是一种游离神经末梢，是一些没有形成特殊结构的感受器。在皮肤、肌肉和血管壁上都分布有大量的游离神经末梢。其中估计有相当部分是感受痛觉的。传导痛觉冲动的神经纤维，一般认为是较细的神经纤维，包括A6纤维和C纤维。A6纤维传导快痛，C纤维传导慢痛。但这两种纤维中有相当数量是传导非痛觉冲动的（如触觉、温觉等），只有一部分是传导痛觉冲动的。如果通过皮肤给人的皮下神经干以电刺激，在只兴奋较粗的神经纤维时不引起痛觉；当刺激强度达到兴奋A6纤维时，就产生明显的刺痛；达到兴奋C纤维的强度时，引起难于忍受的疼痛。痛觉的中枢通路是弥散的，研究发现在脊髓中存在着6条传导痛觉的通路（新脊丘束、旧脊丘束、脊网束、脊颈束、背索、灰质神经元链）。在脑内，和痛觉有关的神经通路也是很弥散的，这是痛觉特殊的地方。关于痛觉主要有以下3种学说。特异学说是最古老但到目前仍然最有生命力的一个学说，它认为感觉的性质取决于何种神经被兴奋，即一种感觉的产生必须要兴奋传导该感觉的感受器，兴奋了传导某一感觉的感受器不会引起其他感觉的产生。例如兴奋视神经可以引起光觉，即使刺激物不是光，而是电刺激或机械压迫视网膜，也将产生光感。后来，在不断的研究下，人们也不断地定义不同功能的感受器。但是，随着越来越多类型的感受器被发现以及切割痛觉神经通路后痛觉还会恢复的事实使人们对此学说有了一定的争议，人们逐渐怀疑不同的皮肤感觉是否一定与不同形态的感受器相联系，痛觉似乎没有固定的痛觉通路。这样，特异学说逐渐受到批判。但上面提到专一的痛觉感受器和痛敏神经元的发现，则给予特异学说以有力的支持。型式学说认为没有特异的躯体感觉感受器，所有的躯体感觉末梢性质都是相同的，各种刺激由于其强度、地点、范围的不同，而兴奋了不同数量的神经末梢，各个神经末梢发放不同频率的冲动，由于神经脉冲不同的空间和时间的构型，引起了不同的感觉，其证据是：①在有毛的皮肤内没有发现任何特殊的末梢结构，只见到游离神经末梢分布在皮肤或毛囊根部周围；②人的角膜只有无髓鞘纤维的游离神经末梢，能区分多种感觉型式，不限于痛觉；③人的耳壳皮肤只有游离神经末梢，没有特殊的神经末梢结构，或者组成篮状包着毛囊，但能够感受触、温、冷、痛刺激；④先在皮肤上标记出感觉点，然后取下组织作形态学检查，很少发现有特征性的感受器；⑤人皮肤每1平方毫米内含有100多个神经末梢，它们来源于许多纤维即使极细的点状刺激也不免同时刺激到多种末梢。型式学说的不足，一是此说忽视了游离神经末梢的生理分化；二是有人在有毛皮肤中观察到了有结构的感受器。无论是特异学说还是型式学说，其理论都是不足的，无法解释所有的生理现象，人们不断地探索，又提出了一种新的学说“闸门学说”。闸门学说1969年R.梅尔察克和P.D.沃尔设想外周传入冲动进入3个系统：①闸门控制系统；②中枢控制的触发系统；③作用系统。他们把脊髓背角中传递痛觉信号的第1个神经元叫做T细胞，闸门控制系统调制着外周传入冲动至T细胞的传递，一旦T细胞的活动达到或超过临界水平时，便激活了作用系统，引起痛觉和一系列痛反应。外周传入冲动还沿着传导速度很快的神经通路上行，触发特殊的脑的选择鉴别过程，反过来控制闸门系统。闸门学说的核心是闸门控制系统。他们认为T细胞的活动由脊髓背角罗氏胶质区（SG）的细胞控制，SG细胞构成所谓闸门。粗纤维的冲动通过兴奋SG细胞而使初级传入末梢去极化，产生T细胞的突触前抑制；而细纤维的冲动则通过抑制SG细胞而使传入末梢超极化，产生T细胞的突触前易化。粗纤维冲动使闸门关闭，易于镇痛，细纤维冲动使闸门开放，易于致痛。粗细纤维冲动的数量和比例决定T细胞的活动水平。此说可以解释许多事实，例如带状泡疹就是因为粗纤维丧失，使T细胞处于较高的活动水平，因此轻触就引起痛觉。而摩擦皮肤或振动可能由于使粗纤维兴奋而止痛。此说发表后，很快引起激烈的争论，而且发现了不少与之矛盾的实验和临床事实，以致此说的首创者不得不一再地加以修改。此说的提出在一定程度上推动痛觉生理学的发展，但此说已不如以前那样受人重视了。意义机体受到伤害性刺激时，往往产生痛觉，并发生一定的防御反应，这对于机体有保护意义。疼痛常常是许多疾病的一种症状而被临床医生所重视。长期而剧烈的疼痛还伴有不愉快的情绪反应，并影响食欲和睡眠，必须及时使之缓解。关于痛觉的中枢机制，目前还知道得较少。下面简单介绍皮肤痛、内脏痛和牵涉痛。1.皮肤痛觉伤害性刺激作用于皮肤时，可先后出现快痛与慢痛两种性质的痛觉。快痛是一种尖锐而定位清楚的“刺痛”，在刺激作用后很快产生，刺激撤除后很快消失。慢痛是一种定位不明确、强烈而又难忍受的“烧灼痛”，在刺激作用后0.5〜1.0秒产生，刺激撤除后还会持续几秒钟，并伴有情绪、心血管与呼吸等方面的反应。一般认为，痛觉感受器是游离神经末梢。任何过强的刺激达到对组织产生伤害时，都能引起痛觉，所以不存在特殊的适宜刺激。在动物和人体实验中观察到，将某些物质（如K+、H+、组织胺、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等）涂在暴露的游离神经末梢上均可引起疼痛，这些物质称为致痛物质。由此设想，在伤害性刺激作用下，组织损伤并释放出某些致痛物质，然后作用于游离神经末梢，引起痛觉传入冲动。实验证明，传导快痛的神经纤维可能是有髓鞘的A6纤维，其传导速度较快，兴奋阈值较低；传导慢痛的神经纤维可能是无髓鞘的C纤维，其传导速度较慢，兴奋阈值较高。痛觉传入冲动可通过痛觉传导通路抵达大脑皮层的体表感觉区而产生定位的痛觉，也可通过侧支传导经脑干网状结构而抵达边缘系统，引起痛的植物性反应和情绪反应。临床上可用普鲁卡因等局部麻醉药封闭神经来阻断痛觉冲动传入中枢，也可用吗啡等镇痛药作用于中枢达到镇痛的效果。2.内脏痛与牵涉痛内脏痛的感受器也是游离神经末梢，其传入纤维走行在植物性神经干中，即迷走神经、交感神经和盆神经中。内脏痛与皮肤痛相比较有下列的特征：①由于内脏感觉神经末梢的分布比皮肤神经末梢稀疏，因此由内脏传入所产生的感觉比较模糊、弥散、定位不精确，有时甚至不引起主观感觉。产生内脏痛时，也不易明确指出疼痛的确切部位，而且内脏痛比较缓慢而持久。②引起皮肤痛的刺激（如刀割、烧灼等），一般不引起内脏痛，而脏器的过度膨胀、牵拉、缺血、痉挛、炎症等刺激则能产生内脏病。某些内脏疾病往往可引起身体体表的一定部位发生疼痛或痛觉过敏，这种现象称为牵涉痛。例如心绞痛患者常感到左肩、左臂内侧、左侧颈部疼痛和心前区疼痛；胆囊炎症时常感到右肩部疼痛；阑尾炎早期感到上腹部或脐周区疼痛等（表11-1）。了解牵涉痛的发生规律对于临床诊断有一定意义。方家丽11320090070011809中西医五年从外科治疗疼痛的方法探讨治疗疼痛的原则山东大学医学院生理研究所张衡[录入时间2006/10/2616:44]疼痛是一个极其复杂的体验（感觉或知觉）。其产生有特定的神经解剖学基础，包括外周感受系统，上行传递系统，中枢整合系统，下行传递系统等。而整合又是在多个层次，多种步骤，多种生理化生方式参与的极其复杂的神经活动中进行的。对疼痛的治疗可以追溯到人类文明的最早期，历史上人们无论从经验还是从科学方面提出的方法虽然都有不同程度的效果，但至今没有找到彻底镇痛的理想方法。追其原因是我们对疼痛机制的研究还没有最后搞清楚。但近年来的进展使我们有信心在不远的将来会彻底解决这一医学难题。本文想从已知的疼痛通路方面探讨治疗疼痛的战略构想。问题从外科手术切断疼痛通路治疗效果不佳提出。1、疼痛的外科治疗历程和启示：从下面一张1956年的神经外科手术图谱可以知道医生对疼痛机制的认识和外科治疗的方法。(图1手术治疗疼痛的各种方法图示)。⑴、神经切除术(neurectomy);⑵、脊神经后根切除术(posteriorrhizotomy);⑶、交感神经切除术(sympathectomy);⑷、李氏神经束切断术(Lissauertractotomy);⑸、脊髓切开术(myelotomy);⑹、胸脊髓前侧柱切断术(thoracicchordotomy);⑺、颈脊髓前侧柱切断术(cervicalchordotomy);⑻、三叉神经束切断术(trigeminaltractotomy);⑼、延髓神经束切断术(medullarytractotomy);(10)、第九对脑神经切除术(ninthnerveneurectomy);(11)、第五对脑神经根切断术(fifthnerverhizotomy);⑫、垂体切除术(hypophysectomy);⑬、中脑神经束切断术(mesencephalictractotomy);(14)、丘脑切开术(thalamotomy);(15)、脑回切除术(gyrectomy);(16)、前额叶切断术(prefrontallobotomy)。以上各种方法都没有根本解决疼痛问题，大部分是一时有部分止痛效果，但很快就无效了，而且带来了很多副作用，给病人带来了其他的痛苦。究其原因是那时的手术设计者只知道疼痛的一条传入通路，而对疼痛的其他机制一无所知。我要提醒的是现在有不少医务工作者仍然是依据这种原始的理论为思考根据，所以对疼痛的治疗仍然只强调阻断一条传入通路，故不能有效的改善疼痛的治疗方法。要知道和疼痛有关的中枢至少有疼痛感觉、镇痛、心理情绪三个，以及相关的多条传入传出通路，真正的解除疼痛的痛苦需要从战略上控制了所有的这些中枢和通路才能彻底奏效。希望我们的医学科学家能利用现有的和以后新发展的疼痛机制理论设计出更全面的治疗方案，可能需要包括药物治疗、生物基因治疗、物理刺激治疗、心理治疗、手术治疗等等，对不同的疼痛选用其中的一种或几种联合应用的综合的治疗方法才能奏效。2、快痛的传导通路和感觉中枢：众所周知，任何形式的刺激只要达到一定强度而成为伤害性刺激时，都能引起疼痛感觉(algesia,algesithesia)。伤害性刺激作用于皮肤的游离神经末梢时可先后出现两种性质不同的痛觉，即快痛和慢痛。快痛是一种尖锐而定位明确的刺痛，它的出现和消失均快，由外周神经中有髓的AS类纤维传导，其传导速度较快(6〜30m/s),兴奋阈值较低。慢痛是一种定位不明确的“烧灼痛”，出现慢，消失也慢，常伴有情绪反应和心血管和呼吸功能变化，由外周神经中无髓的C类纤维传导，其传导速度较慢(0.5〜2m/s),兴奋阈值较高。快痛神经脉冲由神经元位于脊神经节的A8类纤维第一步传入脊髓后角的投射神经元(T神经元)。在头面部是传入三叉神经感觉核。围绕着T神经元有一个闸门神经网络，在此进行信号处理后，进入第二步。第二步是神经脉冲由T神经元发出经神经纤维交叉到脊髓对侧经脊髓丘脑束（spinothalamictractus,STT）到达丘脑，主要投射到丘脑的VPLPO内髓板核群（如CL,pf）和中线下核（submedias）,在此交换第二级神经元后，进入第三步。第三步是发自丘脑的纤维投射到大脑皮层感觉区，包括初级感觉皮层（SI）和次级感觉皮层（SH）,产生定位明确的快痛。除了体表的疼痛外，体壁的痛觉，如胸膜、心包膜、腹膜等受到炎症、压迫、摩擦、牵拉等刺激引起的疼痛，统称为浆膜痛，特点也是定位明确的剧痛，都是属于快痛。（图2快痛的三级传递通路）。3、慢痛的传导通路和感觉中枢：慢痛神经脉冲是由神经元位于脊神经节的C类纤维先传入脊髓后角，有的还借助后角的李氏背外侧束（DorsolateraltractofLissauer）传递到其他脊髓节段的后角，再分别经以下四条通路上行抵达脑干网状结构、丘脑内侧部、边缘系统等，引起定位不明确的慢痛和情绪反应。除上述的体表痛外，躯体深部的疼痛也都属于慢痛，如肌腱、韧带、肌肉、骨骼、骨膜、关节等处的疼痛和内脏疼痛都属于慢痛。故慢痛造成的痛苦更为严重。慢性痛的中枢一般认为是在脑干、丘脑和边缘系统。（图3脊髓背角的神经网络）传递慢痛的四条通路：.脊髓网状束（spinoreticulartract,SRT:纤维由脊髓投射到延髓和脑桥的网状结构，包括中央核、巨细胞核、网状大细胞核、外侧网状核、脑桥核的头端和尾部、旁巨细胞核、兰斑核和兰斑下核等。脊髓网状束神经元接受广泛的外周传入会聚，包括皮肤、肌肉、关节、骨膜和内脏等的传入。.脊髓中脑束（spinomesencephalontractus,SMT）:脊髓中脑束投射到中脑的楔状核、中央灰质、丘脑、上丘深层、Darkschewitz核、顶盖前核的前部和后部、红核、Edinger-Westphal核和Cajal间隙核等。脊髓中脑束包括非特异性伤害性神经元、特异性伤害性神经元和非伤害性神经元三类细胞。.脊髓丘脑内侧纤维（spinothalamicinternalfasciculus）:纤维上行抵达丘脑内侧部。一般认为，痛觉可分感觉分辩成分和情绪反应成分两部分。丘脑外侧核群神经元的反应具有身体定位投射关系，属于痛觉分辩成分的通路。而丘脑髓板内核群神经元则是痛觉情绪反应成分的重要通路之一，这里的神经元的轴突广泛投射到大脑皮层，包括与情感有关的额皮层，它也接受与边缘系统、下丘脑有密切联系的网状结构的传入。因此，它们可能主要行使痛觉的情绪反应功能。.脊柱背索突触后纤维（dorsalcolumpostsynaptictractus,PSDC）:此结构发现较晚，是指在脊髓背角内的突触后纤维，投射到延髓的薄束核和楔束核。PSDO体主要集中在脊髓背角的出层和W层，第m、W层神经元的轴突延伸到第n层，因此C类纤维的传入末梢可能与其形成单突触联系。77%的PSDCW经元对伤害性机械刺激和伤害性热刺激产生反应，也对轻触，轻压产生反应，故认为是属于非特异性伤害性感受单位。但也有人怀疑它在痛觉传递中的作用。（&4）慢性痛还有一些复杂的影响因素和特点如下：肌肉痉挛对慢性痛的加剧作用：上述肌肉、韧带、骨膜、关节等部位的疼痛常可反射性引起邻近部位的骨骼肌痉挛，而骨骼肌痉挛不仅导致血管受压，引起局部缺血，而且增加了肌肉组织的代谢率，使相对缺血更为严重，并为组织释放某些疼痛性化学物质创造了条件，这些致痛物质包括K+、H+、组织胺、缓激肽、前列腺素等等，导致疼痛持续加重。.内脏痛是慢痛的一种：内脏痛是由自主神经的AS和C类传入纤维传递到中枢的，主要见于交感神经的内脏大神经、内脏小神经和副交感神经的盆神经的传入纤维。形态学的研究资料表明进入脊髓的内脏传入纤维只占脊髓的传入纤维总数的2.5%左右，如此少的比例却担负着所有内脏器官和组织的传入，由于神经支配密度小，在中枢神经代表区又分散，所以，内脏痛通常表现为部位模糊不清、弥散不定的痛觉。对盆腔内脏疼痛传入神经末梢的研究表明，在正常情况下这类传入纤维只传递直肠和尿道的感觉，而且发现只有5%可以被扩张直肠所激活，2.5%能对尿道下段的刺激起反应。而其余多于90%的盆神经中的无髓鞘纤维对上述刺激不起任何反应，似乎处在“休眠”状态。然而一旦这些组织器官发生了炎症、缺血或创伤时，原来处于“休眠”的神经末梢对同样的刺激变得非常敏感(sensitization),因而引起了严重的内脏痛。.慢性痛引起的痛觉过敏(hyperalgesia)：对同一个伤害性感觉器来说，其感觉阈值也是可以变化的。感受器处在正常状态还是在致敏状态，其阈值变化可高达10倍以上。如在关节炎发生时，关节局部产生的炎性介质参与了伤害性感受器的敏化过程(sensitization),使感受器处在兴奋和敏化状态。原来对机械刺激不敏感的高阈值感受器也可对一般机械刺激发生长时间串脉冲放电，阈值明显降低，即使关节在正常活动范围内活动也可使感受器兴奋，其放电频率可以超出正常的十倍以上，并且还可以产生进行性的正诱导性增强，使关节在静止时也会疼痛甚或痛觉过敏。皮肤在组织发炎时也会发生“痛觉过敏”，它是在损伤区域原发性的痛觉加强，也是与伤害性感受器的敏化过程有关。进一步研究证实，这种伤害性感受器的敏化状态可进一步促使脊髓水平痛觉机制的敏化过程的发生。而脊髓水平的敏化过程又加强了皮肤的“痛觉过敏”。慢性炎症性疼痛与背根神经节(DRG和脊髓背角内存在的辣椒素受体(VR1,VanilloidReceptorsubtype1)有关。VR1主要分布在脊髓背根神经节(DRG和脊髓背角的浅层中的中、小直径神经元上，I层的含量多于n层。辣椒素受体参与介导炎症条件下伤害性热刺激引起的“痛觉过敏”。在正常情况下，反复的伤害性刺激会使辣椒素受体(VR1)的蛋白量发生下调，这种下调本是机体的一种保护性反应，而在慢性疼痛状态下，VR1的下调保护机制受到破坏，引起“痛觉过敏"(hyperalgesia)。.慢性痛引起的触诱发痛(allodynia)："触诱发痛”是指对健康组织不能致痛的刺激(如触摸)在炎症部位引起的疼痛，其产生机制还不完全清楚，比较明确的是AB初级感觉神经元起了关键作用。炎症刺激引起外周AB神经元化学解剖学的改变，原本不传导伤害性信息又不含P物质(SP)的AB神经元转变为合成SP,其轴突向脊髓痛敏神经元生长新芽，与背角痛敏神经元形成新的突触，非伤害性传入可触发和加强痛敏神经元的活动，反应阈值大大降低。而且，脊髓背根神经节内AB神经元电特性也发生了明显变化，如炎症侧自发放电神经元的比例数和自发放电频率明显增高，被动和主动膜特性变化，外周感受野明显扩大，反应阈值降低等，因此，AB神经元的可塑性变化在触诱发痛的产生中发挥重要作用。人体实验证明炎症对C纤维发放影响不大，但电刺激平时不传递伤害性信息的较粗大纤维AB,却产生疼痛。皮肤的“触诱发痛”与“痛觉过敏”都属于痛觉敏感症候群，但它们从临床表现到发生机理都是不同的，尽管它们产生的机理仍没有研究清楚。从临床表现看“痛觉过敏”是原发性的，而“触诱发痛”是继发性的。从发生机制看“痛觉过敏”是伤害性感觉器发生了敏化过程，感受阈值降低造成的，而“触诱发痛”可能是由于炎症病理刺激引起外周A3神经元的解剖学和化学的改变所致。由于A3纤维向脊髓痛敏神经元生长新芽，发生新的突触联系，而使非伤害性刺激致痛，造成了“触诱发痛”（allodynia）。.慢性痛的可塑性（plasticity）特征：疼痛是一种极为复杂的感受，其复杂之一是具有极大的变异性。变异性的生理基础之一就是神经活动过程的可塑性。已有大量的神经系统可塑性的研究，证实痛觉发生的各个环节都可产出可塑性的变化。使小损伤的刺激逐渐变成无法忍受的痛苦的临床症状。所以在临床上当患有慢性痛的病人讲述他们的症状时，医生都可以体会到他们所承受的痛苦远远不止躯体伤害本身。4、疼痛的情绪反应中枢：疼痛的情绪反应中枢和人的其他情绪中枢一样，主要是在边缘系统，但疼痛的情绪反应是以扣带回、岛叶和杏仁核为最主要的部位，而且又是以杏仁核为基础。扣带回、岛叶甚至皮层的相关部分属于更高级的神经系统。杏仁核是边缘系统的重要结构，包括多个大小不同的核团，其中很多核团与疼痛的情绪反应有关，较重要的核团包括中央杏仁核、基底外侧杏仁核。杏仁核接受伤害性刺激传入，并和其他形式的感觉信息进行整合，形成意识下水平的对伤害性刺激的情绪反应和逃避动机。这些反应再通过以下三条通路，一是与皮层的双向联系，形成意识水平的情感反应；二是通过与下丘脑及脑干诸核团的纤维联系，产生内脏的情绪反应；三是通过与扣带回运动区的纤维联系将伤害性刺激的逃避动机转换为逃避的躯体行为。（曳_5）（置图（图7）5、神经系统高级中枢对痛觉的下行调制系统：下行抑制系统：在中枢神经系统内有一个以脑干中线结构为中心，由许多脑区组成的调制痛觉的神经网络系统，研究最多也是了解较清楚的是脑干对脊髓背角神经元的下行抑制系统，可以形象的称为镇痛系统，它主要由三部分构成，一是中脑中央灰质（PAG）,二是延髓头端腹内侧核群（RVM,三