2022老年人胆囊结石与急性结石性胆囊炎临床诊疗研究进展(全文)

2022老年人胆囊结石与急性结石性胆囊炎临床诊疗研究进展（全文）摘要胆囊结石与急性结石性胆囊炎是外科常见病。我国已进入老龄化社会，老年患者是胆囊结石与急性结石性胆囊炎的高发群体，其外科诊疗策略需要个体化制定，根据患者的病情和所在医疗机构的医疗水平综合选择合理的诊疗方法。对于身体状况较好，能耐受手术者建议以手术治疗为主，首选是以腹腔镜胆囊切除术为主的微创手术。对于病情复杂或者患者全身情况不适宜行腹腔镜手术等情况，开腹手术更为适宜，可同时配合应用其他微创治疗措施。对于无法耐受手术治疗的患者可选择穿刺、内镜、介入等手段，联合药物进行保守治疗，争取获得手术治疗机会或改善预后。本文收集国内外最新研究文献，对老年人胆道生理及老化特点、胆囊结石与急性结石性胆囊炎的诊断与治疗最新研究进展作一回顾及综述。希望本文能对此类疾病的临床诊治提供参考，并对未来研究进行思考与展望。随着社会发展，我国人均寿命延长至近80岁(平均预期寿命77.93岁)，2020年第七次人口普查显示，我国60岁及以上老年人口达26402万人，占总人口的18.7%[1]。在老年人群中，胆结石疾病的总患病率为14%~23%，对于90岁以上的人群，可接近80%[2]，其中胆囊结石最为常见[3]。老年人疾病高发、机体储备能力减弱、免疫功能下降、全身各器官呈退行性改变、多病共存，70岁后尤为明显。因此老年胆囊结石并发症较多、急重症多、病死率高、医疗消耗大。老年人随年龄增长胆囊功能异常、胆囊结石发病增多，更多机会合并感染、梗阻，更有可能发生恶变，因此胆囊结石和急性结石性胆囊炎(Acutecalculouscholecystitis，ACC)规范化、个体化治疗的重要性日益凸显。胆囊结石是胆道系统的常见疾病，流行病学统计发现，胆囊结石的患病率随着年龄的增长而增加。老年患者常常器官老化，功能受损。胆囊结石形成受多因素影响，如全身老化、多种疾病损伤、禁食、胆汁淤积、药物影响等，老年人患病风险增加。ACC发作的风险也随着年龄的增长而增加，老年患者具有伴发疾病多、全身条件差、麻醉耐受力低、对疾病应激反应不敏感的特点。在出现胆道梗阻和胆道感染时，患者病情发展快、预后差、病死率高，需要谨慎制定诊疗策略，特别是病情的评估和手术方案的选择[4]。笔者参阅了最近国内外胆道外科疾病临床研究的部分文献受到一定的启迪，现对老年患者胆囊结石与ACC研究进展作一回顾，希望对老年患者此类疾病的外科诊疗提供参考，并对未来研究提出思考与展望。老年人胆道系统特点高龄被认为是胆系结石发病的独立危险因素，预期寿命的延长将改变患者的人口统计学特征，导致更多的人出现高龄，并随之增加胆囊结石风险[5]。近年来，多数关于衰老的研究习惯将45~60岁定义为中年人；60~75岁定义为年轻老年人，这部分人在没有伴随疾病及慢性病史时，临床治疗策略与中年人差异不大；大于75岁往往被称为真正意义上的老年人[6]。笔者团队和国外的一些学者的研究均指出，对于胆石症患者，70岁上、下两组的手术时间、住院时间、开放手术率、紧急手术、术后并发症、术后病理发现胆囊癌、术后住院死亡、术后胆管结石以及医疗总费用均有明显差异。年龄>70岁的患者正是临床真正需要关注的重点[7]。1.1老年人胆道系统老化与结石形成既往学术界认为中年人胆囊结石高发，现在这一观念受到挑战。越来越多的研究发现胆囊结石发病率随年龄增加而递增，女性更为明显。可能的原因是机体老化、伴发疾病对胆囊成石损伤的不断累积。笔者调取首都医科大学宣武医院体检中心2012—2021年的体检数据，共101364人，其中男女比例约为1∶1.05，胆囊结石检出率5.02%。年龄以10岁为一梯度进行筛选，60~69岁胆囊结石检出率11.66%，70~79岁胆囊结石检出率17.08%，80岁以上胆囊结石检出率高达23.15%，发现胆囊结石随着年龄增加检出率逐步升高。胆道形态、功能与代谢能力的老化或许是导致这一现象的重要因素：(1)胆道形态老化。由于机体衰老，结缔组织含量的增加，胆管随着年龄的增长而扩张。有研究指出，老年人正常胆管的上限应为8.5mm[7]。同时，胆盐的致石性随着年龄的增长而增加，导致老年人更易形成胆系结石。胆囊功能方面，还有研究报道衰老会损害胆囊功能，并导致老年人胆囊胆固醇结石的发病率升高[8]。(2)胆囊收缩功能老化。胆囊肌肉的主要收缩信号是乙酰胆碱和胆囊收缩素[9]。在国外的一项动物实验指出，老年豚鼠三种调节蛋白对胆碱和胆囊收缩素反应的磷酸化水平降低，发现衰老引起磷酸化水平降低以及蛋白质表达的降低，可以导致收缩性抑制剂效果的降低，并证明衰老与钙敏化作用的部分丧失有关，从而损害胆囊收缩反应[10]。(3)胆固醇代谢。随着年龄的增加，机体逐渐老化，肝脏同样发生衰老，表现为肝脏体积减小、假毛细血管化、肝血流减少、胆固醇代谢能力下降、解毒能力降低、肝脏再生速度的减缓、药物清除率较少等，这些衰老变化在正常范围内并不直接构成胆道疾病的原因，但确可加速胆道疾病的发生[11]。肝脏低密度脂蛋白代谢能力随着年龄的增长而下降，进一步加剧了血清胆固醇水平的升高[12]。此外，肝脏衰老所导致的胰岛素抵抗在非肥胖、非糖尿病男性中也可作为促进胆囊胆石形成的独立因素[13]。(4)胆汁酸代谢。有研究发现，老年大鼠牛磺胆酸和总胆酸分泌能力较年轻大鼠均有所降低[14]。随着年龄的增加肝脏胆固醇的分泌增加，胆汁酸合成能力却呈下降趋势，胆固醇7a-羟化酶反应速率的显著降低可能导致了老年人胆汁酸合成的减少，以上这些因素可能导致胆汁胆固醇饱和度增加，从而导致老年人胆结石发病率的增加。1.2其他年龄相关因素与结石形成年龄、女性、体重指数、非高密度脂蛋白胆固醇和胆囊息肉是发生胆结石疾病的独立决定因素。这些重要的决定因素在以往的Meta分析中得到了证实[15]。老年人胆囊结石患病风险增加，而70岁以上患病率可达50%以上[16]，衰老可能从以下不同方面影响结石的形成：(1)年龄与生活方式。有一项研究指出，没有发现饮酒、吸烟、血压、高密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯之间的显著相关性[15]。但是，随着年龄增加，女性饮酒和停止激素替代治疗、雄性激素的增加可能为胆结石疾病发生的保护因素。尽管如此，由于长期饮酒可能带来高血压、肝损害等其他风险[17]，不建议通过饮酒方式预防胆囊结石。(2)年龄与激素水平。在男性患者中，性激素结合球蛋白水平的增加与胆结石疾病的发生率呈负相关。随着年龄增加，游离睾酮从较高基础逐渐下降，其基线水平决定了男性胆结石的发生率。其他随年龄变化的生理、生活方式或生殖激素的变化与胆结石疾病的发生无关[18]。老年男性随年龄或因去势治疗导致雄激素水平下降，或许与其胆囊结石发病率增加有关。老年人胆囊结石和急性结石性胆囊炎的诊断老年人胆道疾病早期临床表现常不典型，一旦感染病情往往进展快，易致胆囊坏疽、穿孔、中毒性休克等严重并发症甚至危及生命。因此，老年人胆道疾病的诊断应保持警惕，对静止期的胆石症、无症状的胆囊结石患者宜定期复查以防恶变、延误治疗，但其在诊断手段上与一般人群差异无显著性[11]。对ACC发作期应充分完善全身评估及局部评估，综合考虑后制定诊疗策略。2.1胆囊结石的诊断目前胆囊结石诊断的主要方式为影像学检查，其中首选腹部彩超，其特点为价格低廉、无创，且可重复性高。不足之处为准确性较低，并且易受到肠道气体、腹部瘢痕、肥胖等因素影响成像质量，易发生漏诊[19]。老年人胆囊癌高发，对于伴发息肉、胆囊壁厚大于0.3cm、胆囊萎缩、充满型胆囊结石建议行增强CT明确其形态结构与局部血运，同时能将其胆囊管、胆囊动脉走行与变异清晰地显示出来，便于术前了解局部解剖关系，有助于术者做好术前准备[20]。磁共振胰胆管成像(Magneticresonancecholangiopancreatography,MRCP)近年来已广泛用于肝胆疾病的诊断与鉴别诊断，其无并发症发生风险，可重复性高，患者易于接受。MRCP能够清晰显示胆管狭窄部位和程度、胆管阻塞形态，并可从不同方位、角度观察，避免周围结构对胆管的重叠[21]。对于充满型胆囊结石、泥沙样胆囊结石等不典型结石，腹部彩超联合MRCP检查能够提高对可疑胆囊结石的诊断价值[22]。2.2急性结石性胆囊炎的诊断老年人随着年龄增长，机体能力逐渐退化，如腹肌萎缩、腹壁薄弱、皮下脂肪较厚、重要脏器功能及其代偿能力下降等。当发生胆道病变时，由于神经反应迟钝，痛阈高，感受性低，有时腹部出现严重感染，但体温升高并不明显，甚至实验室检验白细胞计数也显示在正常范围内，往往病情严重而反应不明显，临床症状、体征常常与病理生理变化不符，极易出现诊断不及时或延误治疗等情况[23]。国际权威机构对ACC诊断标准呈现出不同态度，欧洲的《2017年WSES和SICG老年急性结石性胆囊炎指南》[24]认为ACC的诊断尚无有效标准，只能结合病史、临床表现、实验室检查及影像检查来判断；而《急性胆囊炎东京国际指南(TG18)》提出了ACC的诊断标准[25]，有一定的实用性和操作性，虽然有研究指出其准确率差异较大，但考虑对其的诊断率研究有限且没有其他符合ACC的诊断标准，因此，当面临诊断困难的情况下，TG18的诊断标准仍是一个不错的选择[26]。胆囊结石和急性结石性胆囊炎的治疗3.1无症状胆囊结石的治疗胆囊结石是良性疾病，目前尚无有效治疗药物，如不手术治疗和患者相伴到老，可继发感染、梗阻、甚至癌变等可能[27]。老年胆囊结石患者约2/3无临床症状，这可能与老年人机体反应能力较低，或胆囊结石的症状被其他疾病掩盖有关[28]。此外，随年龄增长全身麻醉手术风险增加，胆囊结石合并胆管结石风险亦会增加[29]。对于60岁以上胆囊结石患者，无明显手术禁忌或所处地区医疗水平有限，建议行预防性胆囊切除术，对于胆囊结石合并胆总管结石、有糖尿病、高血压等伴发症的患者，在积极控制原发疾病的基础上，建议预防性行胆囊切除术[30]。同时，由于老年人肿瘤发病率高，胆囊结石携带者患胆囊癌的风险也随着年龄的增长而增加，胆囊切除术也可以预防胆囊癌的发生，老年患者更应选择更积极的手术治疗策略。胆囊切除术目前是胆囊结石的唯一治愈性手段，对于有手术指征的胆囊结石推荐实施胆囊切除术[31]。胆囊结石患者的年龄并不影响腹腔镜手术治疗的选择，腹腔镜手术损伤小、恢复快，老年患者获益更多，与开腹手术相比并发症发生率更低。老年人与年轻人比住院时间和并发症有所增加，手术效果、手术时间、中转率和手术满意度无差异，无严重并发症[32]。对于无明确手术禁忌证，可耐受全身麻醉腹腔镜手术的非急性期胆囊结石老年患者，腹腔镜胆囊切除术(Laparoscopiccholecystectomy，LC)是治疗有症状胆囊结石的首选治疗方案。随着加速康复外科理念的兴起与推广，近年来日间手术腹腔镜胆囊切除(Day-surgerylaparoscopiccholecystectomy，LC/DS)广泛开展，对各个年龄段患者的研究取得了满意的治疗效果，但是目前大多数研究入组标准小于75岁，证明了部分老年患者接受LC/DS是安全的[33]。已有学者报道LC/DS治疗老年胆道疾病安全可推广[34]，但仍缺乏多中心的研究支持，专门针对老年患者LC/DS的研究正在逐步开展，目前阶段老年患者仍应慎重选择LC/DS。3.2急性结石性胆囊炎的治疗ACC在老年患者中发病率高达8%~11%[3]。由于老年ACC患者机体反应能力差、器官功能储备下降、免疫功能降低、常伴有合并症，因此病程进展快、手术耐受力差、手术风险大、术后并发症多、病死率较高。由于目前老年人ACC可用研究的质量不高，术前手术风险评分评估有价值，但不存在普遍共识[24]。笔者认为对老年患者应在规范化治疗原则下，个体化选择治疗方案。3.2.1一期手术《世界急诊外科学会和意大利老年外科学会发表的急性结石性胆囊炎共识(2020)》强烈推荐LC作为ACC患者的一线治疗方案[35]，并指出低并发症发生率和缩短住院时间是其主要优势，当出现感染性休克或绝对麻醉学禁忌证时，建议避免LC。同时指出年龄的真正临床相关性很难评估，在外科腹部病例中，年龄对临床结果的影响很大程度上是未知的。考虑到保守治疗的潜在手术风险、预期寿命和复发率，对于可耐受的急诊全身麻醉手术时，推荐老年患者行LC；而对于严重炎症、胆囊解剖困难、有胆管损伤风险时，LC或腹腔镜胆囊次全切除同样是有效选择；当出现临近组织有严重的炎症反应、粘连、胆囊三角出血或怀疑胆管损伤时，可转为开腹手术，年龄大于55岁只作为普通风险被提及。在另一权威指南《急性胆囊炎东京国际指南2018版(TG18)》中同样未对年龄进行独立风险分类，而是根据发病时间、局部症状、全身情况、化验检查等指标将ACC分为轻、中、重三级[25]。老年人因其器官功能退化、机体储备能力明显减弱、免疫功能下降、对疾病进展反应不敏感，往往就诊时严重程度较重。我们可以参考《急性胆道系统感染的诊断和治疗(2021)指南》对老年人使用年龄调整后查尔森合并症指数和美国麻醉师协会评分进行手术风险评估[36]。3.2.2分期手术D′Acapito等[37]研究显示，高龄患者(年龄>80岁)接受胆囊切除术的可能性较小。这是因为年龄本身是胆囊切除术后的一个负面预测因素。美国外科医生学会国家外科手术质量改进计划的风险评估模型在急诊胆囊切除术的评价中显示出非常高的鉴别能力，更重要的是，它显示出良好的校准，可对80岁及以上患者的胆囊切除术的临床决策进行辅助。对于可耐受的急诊全身麻醉手术时尽早行LC治疗，对无法手术者的替代治疗两版指南均从保守观察和胆囊引流两方面进行了梳理。对于胆囊引流，《急性胆囊炎东京国际指南(TG18)》与世界急诊外科学会均认为经皮经肝胆囊引流为首选，而内镜下鼻胃内镜胆囊引流术和内镜胆囊支架置入术则可由技术成熟、有经验的内镜医师进行；而对于保守治疗，抗生素和充分止痛是必要的，抗生素的使用应按照具体情况进行选择并根据微生物培养结果进行调整[26]。患者进行引流术后应接受LC治疗，但间隔时间尚无共识与指南推荐，可能是由于接受引流治疗患者一般情况较差，且局部炎症一般较重，术后过早行LC手术风险高，过晚手术由于胆囊壁纤维化及瘢痕，可