临床流行病学-2015下病例交叉研究

病例交叉研究

Casecrossoverstudy

产生背景

传统流行病学方法多集中于对长期暴露所引起的慢性疾病研究,而对于急性病(如心肌梗死、车祸等)的研究相对较少,同时对照选择所造成的偏倚一直是传统流行病学研究难以克服的问题。因此,Maclure1991年首次提出病例交叉研究(case-crossoverstudy),它是一种用于研究短暂暴露对罕见急性病的瞬间影响的流行病学方法。该方法目前已被广泛应用于心脏病、伤害、车祸、估计短暂药物效应相关的急性不良事件危险性等方面的研究。一原理选择发生某种急性事件的病例,分别调查事件发生时及事件发生前的暴露情况及程度,以判断暴露危险因子与某事件有无关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。

研究对象均为该病病例,以自身作比较，用于估计某种暴露因子对在随后的效应期内发生某种罕见的、急性发作性疾病的短时效应。

如在一项对道路交通伤害的研究中,研究者比较了同一研究对象在伤害发生前一段时间情绪、行为等因素的暴露情况与未发生事件的某段时间内这些因素的暴露情况。药物不良事件相关的调查病例交叉模式图病例组：危险期（hazardperiod）时的病例。也称暴露效应期，是从暴露因素开始到疾病或事件发生前的时间。对照组：病例组的某一危险期以外的特定时间段，称为对照期（controlperiod）病例交叉研究在分析时将每个病例两个或多个时期的暴露情况配成对子加以比较,来判断暴露与结局是否有关联。所有调查对象都事先明确定义为病例,调查时针对每个病例,确定在规定效应期内有无暴露效应发生,每个病例均有暴露或未暴露记录,因为每个病例都将与其自身的比较组匹配,所以每个病例可构建出一个独立的2*2表暴露效应期

即因为暴露所致的危险度增加或减少的一个时间段。如果暴露作用前有一迟滞期(delay)和/或暴露存在后遗效应期(carryover),暴露效应期则不同于暴露期。因此,暴露效应期可定义为暴露后遗效应期与迟滞期之差。每一次暴露都有一个效应期。

例如：某一体力活动对身体的影响持续30min,那么在这30min内,个体对某些事件(如心肌梗死)的危险性增加。某药物作用持续20min,则用药后20min称为效应期

危险期

即事件发生前的一段时间,其长度和暴露效应期的长度相同。假设,在这一时间内,个体很有可能暴露于某一药物而引起急性事件的发生,那么就要确定个体是否在这个时间有暴露。

危险期的长短可以根据观察者过去的经验来确定。这个时间段非常重要,如果过度估计,许多“假暴露”将成为“暴露”,相反,如果低估,则有可能把许多“真暴露”排除在外。上述任何一种情况都会导致事件与暴露的关联程度降低。

特点

1、仅需患者的资料，对照为患者自身

2、患者的混杂变量(如性别)易控制3、可避免对照组选择偏倚二、与其他流行病学研究的关系1、与病例对照研究的关系

在病例交叉研究中,由于每一个个体同时提供危险期和对照期信息,所以,它也可以看作病例对照研究的配对设计,但最大的不同是它仅仅包括病例,这样可以避免对照选择时所引起的偏倚,而且每一个病例作为其自身对照,这样,就可以避免各病例之间的一些不可控制的因素(如年龄、智力、遗传等)所引起的偏倚。2与队列研究的关系

在病例交叉研究中,对照数据可以不是“个数”,而是暴露人时,其分析可以按许多样本只含有一个个体的队列研究的分析来处理。3.病例交叉研究最适于评价有如下特征的因果关系:个体暴露不时变化;疾病发生突然,潜伏期短暂;诱导期短暂。三、分类

根据收集对照的时间，分为1、单向病例交叉研究这种研究设计类型所收集的对照时间仅为事件发生前的时间,这是病例交叉研究最初的应用,这样收集信息的原因是考虑到事件的发生有可能影响到后来的暴露,在这种情况下,事件发生后的对照时间能够导致相反的因果关系偏倚。2双向病例交叉研究即收集的对照信息为事件发生前及发生后的时间。因为单向回顾性对照样本信息可因暴露的时间趋势而产生偏倚。

Greeland指出,这是一种选择性偏倚,因为它可以导致对照的暴露多于或少于病例的暴露。如果事件的结果不影响后来的暴露,可以收集事件发生前后的暴露资料进行评价,这种方法能够消除因暴露的时间趋势所造成的偏倚,常用于研究环境暴露(如空气污染)的作用,因为与行为暴露相比,事件发生后的暴露水平不会受到事件发生的影响。

根据对照的数据类型,将病例交叉研究分为:

1.1∶1配对法:

如在心肌梗死的研究中,可以将危险期(心肌梗死发生前1h)的暴露同心肌梗死发生前一天的同一时间的暴露进行比较。这种方法可以看作1∶1配对的病例对照研究,可用标准配对方法如Mantel-Haenszel估计或条件logistic回归模型进行分析。

2、1∶M配对法:在心肌梗死研究中可以将危险期的暴露同心肌梗死发生前许多对照期进行比较,这个模型与病例对照研究中1∶M配对方法相似,也可以用条件logistic回归模型进行分析。

3通常频率法:

这个模型是以个体事件发生前暴露的通常频率为基础,将危险期的暴露同期望暴露进行比较,病例事件在发生前危险期有可能暴露也有可能不暴露,在每一个体中,暴露的人时数是通过通常暴露频率同它的通常持续时间进行相乘而得到。非暴露人时为总人时减去暴露人时。应用：病例交叉研究最适于有如下特征的因果关系的评价:

个体暴露不时变化;疾病发生突然、潜伏期短暂;诱导期短暂。多种药物不良反应事件的评估，例如:疫苗的安全、药物性皮肤反应、药物暴露与不良后果,以及应用违禁药的风险等。

急性不良事件的调查研究。四、设计步骤

1确定研究目的多用于检验某个病因假设,但也可以用于病因的探索性研究。

2确定危险期危险期的高估或低估都会使暴露与疾病的关联程度下降，得不出真正有意义的结果。危险期的确定一般是依据研究者或观察者的经验进行确定。

如在研究心肌梗死与体力活动关系时，危险期为心肌梗死发生前1h。

3、选择适宜的对照形式实际上,这就是选择不同的病例交叉研究的种类。

4病例的选择在选择病例时,尽量采用国际或国内统一的诊断标准。其来源可以从医院、门诊的病案、出院记录中得到,也可以从社区的疾病监测、普查、抽查的人群资料中获得。

5

研究因素的选择

如果是证实病因的研究,其研究变量应尽量分解分细。如体力活动与心肌梗死的研究中,要估计过去一年的每个水平的通常频率和心肌梗死发生前的体力活动时间、类型及水平等,而且包括日常所有的体力活动以及暴露的定义等,所有这些对研究结果均有很大的影响。6资料的分析

1∶1配对资料分析与1∶1配对病例对照研究分析一样，只不过病例和对照分别为危险期和对照期，其结果整理成表

表1∶1配对资料分析表危险期对照期暴露非暴露暴露ab

非暴露cd

OR=b/c

通常频率法分析

1计算发生观察比即计算危险期暴露的发生观察比(a∶b),如果某个体在危险期有暴露,其比值为1∶0,如果没有则为0∶1。2计算发生期望比假设事件的发生和暴露纯属偶然，也就是说疾病为一随机事件，期望比是事件可能发生在暴露效应期的一个比值。如果在过去一个星期内，个体有x小时暴露于体力活动的影响，那么剩余的y小时即为非暴露时间。因此，事件在暴露效应期发生的比值为x∶y，这里暴露人时的估计为暴露的通常频率乘以暴露效应期的长度，非暴露人时为总人时减去暴露人时。例如，体力活动的效应期长度为1h，其通常频率为每周2次，则过去一年的暴露人时(x)为:2×52×1=104(h)，而非暴露人时(y)为:24×365-x=8656(h)。3相对危险度的计算

RR=Σaiyi/Σbixi，分子即为观察比为1∶0个体yi之和，而分母即为观察比为0∶1个体xi之和表通常频率法资料分析表个体观察比期望比

(a∶b)(x∶y)11∶010∶2020∶18∶2230∶15∶2541∶011∶1950∶112∶18RR=(20+19)/(8+5+12)=1.56

多因素分析如果病例交叉研究涉及多因素分析,可以用条件logistic回归进行。7优缺点(主要与病例对照研究比较)

优点

（1）特别适用于罕见急性事件，如车祸、伤害、心血管事件、支气管哮喘等研究（2）由于不另设对照,所以避免了因对照选择而产生的偏倚（3）由于病例以自身为对照,排除了病例之间的偏倚(如年龄、智力、遗传、社会经济状态等)(4)在统计分析时避免了一些复杂的数学模型,便于计算

(5)节约样本量

(6)节省人力、物力、财力,便于组织实施。

缺点

(1)病例交叉研究要求暴露非常短暂,暴露到事件发生的时间很短,而且暴露有很少的遗留效应。因此,病例交叉研究不能用于评价某项干预措施所引起的累积效应或者慢性病的进展情况;

(2)其结果代表短期的危险,而不是累积危险。

有人对病例交叉研究和病例对照研究的效率做深入对比分析,以了解病例交叉研究的可利用性。研究者对SCAR研究发表的各时期药物暴露和患病率数据做两种设计的结论比较(245例病例、1147例对照和23类药物暴露)。研究中应用蒙特卡罗模拟方法比较每种设计的统计效率,对病例对照研究中证实的13种药物中的8种做病例交叉研究,结论同样得到了证实,表明两种设计的一致性好,等级相关系数(r)为0.71(P<0.001)。严重皮肤不良反应(severecuta-neousadversereactions,SCAR)

模拟研究还显示,当相对危险度<8时,病例交叉研究(250例,每个病例有4个对照期)比病例对照研究(250例,每个病例有4例对照)具有更高的检验效能。当药物使用率低于10%时,病例交叉研究的结论更保守,最终结论是病例交叉研究不适用于长期药物暴露,但在评价短期药物暴露罕见危险性时是适宜的替代方法。Mittleman等作了一项关于重体力活动和心肌梗死发生关系的研究

1目的探讨重体力活动时及重体力活动后心肌梗死的发生危险和重体力活动到症状发生的时间(诱导时间),以及经常体育锻炼是否可以降低心肌梗死的发病风险。2.方法对1228例发生心肌梗死的病人进行询问，所有病人均在心肌梗死发生后4d内提供一年内体力活动的通常频率，以及心肌梗死发生前26h内体力活动的时间、类型、强度。本研究采用两种类型的自身配对分析(1∶1配对和通常频率法)将重体力活动(代谢当量为6以上)的观察频率与预期值进行比较。3结果

4.4%的病人在心肌梗死发生前有重体力活动。

1∶1配对结果表明:危险期有重体力活动者，心肌梗死的RR值为5.6(95%CI:2.7～12.8)。

通常频率法结果:重体力活动后心肌梗死的RR值为5.9(95%CI:4.6～7.7)。经常锻炼每星期少于1次、1～2、3～4、5次以上的RR值分别为107(95%CI:67～171)、19.4(95%CI:9.9～38.1)、8.6(95%CI:3.6～20.5)、2.4(95%CI:1.5～3.7)。可见，习惯性体力活动水平越高，相对危险度越低。从体力活动到心肌梗死发生的诱导期时间不到1h，而且疾病经常发生在体力活动时。移动电话在车祸致伤住院事件中的作用———病例-交叉研究

目的:驾驶员使用移动电话对道路安全的影响研究设计:病例-交叉研究。地点:澳大利亚西部城市珀斯(Perth)。参加者:年龄大于17岁的拥有或者使用移动电话的456名驾驶员,均在2002年4月至2004年7月因车祸致伤而住院治疗。主要检测指标:驾驶员在车祸发生时使用移动电话情况及其在车祸前一周相同时段开车时移动电话使用情况。采用在医院与驾驶员面谈以及从电话公司查询其电话使用记录的方式。结果:车祸发生前使用移动电话超过10分钟时,车祸的发生率增加4倍(比值比OR为4.1,95%可信区间为2.2-7·7,P<0·001)。风险的增加与是否使用免持电话无关(使用免持电话者:3.8,1.8~8.0,P<0·001;不使用者:4.9,1.6-15.5,P=0·003)。增加的风险与性别和年龄无关(男性与女性相似,≥30岁和<30岁相同)。据查,撞车前及前一周开车时所打电话中,有1/3(n=21)使用的是移动电话。结论:驾驶员使用移动电话增加车祸致伤的风险。使用免持电话并不会更加安全。

北京市寒潮天气对居民心脑血管疾病

死亡影响病例交叉研究

内容与方法1.1气象资料本研究所需北京市1998年1月1日—2000年6月30日的气象资料（包括气温、相对湿度、气压）等来自北京城市气象研究所。根据中国气象局的规定，平均气温连续5d低于10℃为冬季，确定冬季为1998年1月1日-1998年3月27日、1998年10月28日-1999年4月3日以及1999年10月30日-2000年3月25日，共392d。

根据中国国家气象局蓝色寒潮警报规定：48h内日最低气温下降超过8℃，且最低气温低于4℃为寒潮天气。确定1998年1月1日-2000年6月30日共发生6次寒，分别为1998年的2月7日-2月8日、11月17日-11月18日、12月1日-12月2日、1999年的11月25日-11月26日、2000年1月6日-1月7日和2000年3月19日。

死亡资料死亡资料来自北京市疾病预防控制中心，包括北京市城8区1998年1月1日至2000年6月30日每日居民不同死因死亡人数包括心血管疾病、急性心肌梗死和脑血管疾病）。在本研究时间段内，北京市城8区居民冬季共有11244人死于心血管疾病，454