工业结晶过程与设备培训课件

第章工业结晶过程与设备1第章工业结晶过程与设备1结晶是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程。晶体的化学成分均一，具有各种对称的晶体，其特征为离子和分子在空间晶格的结点上呈规则的排列。结晶析出速度慢，溶质分子有足够时间进行排列，粒子排列有规则无定形固体析出速度快，粒子排列无规则8.1概述2结晶是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程。8结晶过程的特点能从杂质含量相当多的溶液或组分的熔融混合物中形成纯净的晶体。结晶过程可赋予固体产品以特定的晶体结构和形态。能量消耗少，操作温度低，对设备材质要求不高，一般亦很少有三废排放，有利于环境保护。结晶产品包装、运输、储存或使用都很方便。3结晶过程的特点能从杂质含量相当多的溶液或组分的熔融混合物中形1.晶体结构与特征结晶多面体：晶面晶体及其的特征：均匀性、各向异性，有固定的熔点。如雪花，食盐等晶体规则的外形和宏观特征由其内部结构决定。41.晶体结构与特征4晶胞：最小的重复单元晶格：微粒按一定方式有规则周期性排列构成的空间结构

晶格结点：在晶格中有微粒排列的哪些点5晶胞：最小的重复单元晶格：微粒按一定方式有规则周期性排列构成

晶胞参数：晶胞的大小和形状由晶胞参数a,b,c及α，β及γ(实际上由微粒的电荷和大小决定）决定。由于晶胞参数不同，可决定晶体分为七种晶系。6晶胞参数：晶胞的大小和形状由晶胞参数a,b14种晶格七种晶系714种晶格七种晶系7而在SS曲线和TT曲线之间的区域为亚稳定区，此刻如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可长时间保持稳定；间歇蒸发结晶的最佳操作程序优点：设备简单，无换热面，操作稳定冷却法及蒸发法结晶时操作费用较低。晶浆：在结晶器中结晶出来的晶体和剩余的溶液（或熔液）所构成的混悬物。因此，工业生产中通常采用加入晶种，并将溶质浓度控制在养晶区，以利于大而整齐的晶体形成。主要因素：晶体内部单元对晶面的各种应力；熔融结晶的基本操作模式晶体质量包括三个方面的内容：主要因素：晶体内部单元对晶面的各种应力；结晶过程可赋予固体产品以特定的晶体结构和形态。溶解度随温度升高反而下降过饱和度—结晶过程的推动力使溶剂在真空下迅速蒸发，并结合绝热冷却，是结合冷却和部分溶剂蒸发两种方法的一种结晶方法。晶体及其的特征：均匀性、各向异性，有固定的熔点。晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩散作用，穿过晶体表面的滞留层，到达晶体表面；结晶过程中，体系总的自由能变化分为两部分，即：表面过剩吉布斯自由能（ΔGs）和体积过剩吉布斯自由能（ΔGv）晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到晶体的表面；几种典型的晶体结构8而在SS曲线和TT曲线之间的区域为亚稳定区，此刻如不采取一定2.晶体的粒度分布晶体粒度分布(CSD)：是晶体产品的重要质量指标，指不同粒度的晶体质量（或粒子数目）与粒度的分布关系。中间粒度MS：筛下累计质量分数为50％时对应的筛孔尺寸值。变异系数CV：92.晶体的粒度分布晶体粒度分布(CSD)：是晶体产品的重要质3.结晶过程及其在制药中的重要性结晶的步骤过饱和溶液的形成晶核的形成晶体生长其中，溶液达到过饱和状态是结晶的前提；过饱和度是结晶的推动力。103.结晶过程及其在制药中的重要性结晶的步骤过饱和溶液的形成1饱和溶液：当溶液中溶质浓度等于该溶质在同等条件下的饱和溶解度时，该溶液称为饱和溶液；过饱和溶液：溶质浓度超过饱和溶解度时，该溶液称之为过饱和溶液；溶质只有在过饱和溶液中才能析出；晶浆：在结晶器中结晶出来的晶体和剩余的溶液（或熔液）所构成的混悬物。母液：去除悬浮于其中的晶体后剩下的溶液（或熔液）。11饱和溶液：当溶液中溶质浓度等于该溶质在同等条件下的饱和溶解度药物多晶型与生物利用度的相互关系，是药物多晶型现象研究的核心内容之一。药物多晶型对生物利用度的影响，决定了药物的临床疗效和安全性。一般而言，同一药物不同晶型中，亚稳定型的生物利用度较高，而稳定型的生物利用度低，甚至无效；不同药物中，难溶性药物多晶型现象对生物利用度影响较大。因此多晶型现象，是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。12药物多晶型与生物利用度的相互关系，是药物多晶型现象研究的核氨苄青霉素水化物与无水物的生物利用度不同，其无水物为三水化物的1.2倍，如图以氨苄青霉素血清中的浓度对时间作图，给出水化物与无水物的血药浓度—时间曲线。可以清楚看出药物生物利用度的差别。人口服250mg氨苄青霉素平均血清浓度变化曲线13氨苄青霉素水化物与无水物的生物利用度不同，其无水物为三水化了解药物的多晶型及其性质，将有助于解决以下问题：保证药物在制备、贮存过程中药物的有效晶型和稳定性；提高溶出速度和生物利用度，减小毒性，增进治疗效果；确定制剂工艺，保证每批生产药品间的等效性；改善药物粉末的压片性能等，为制备高效、低毒、安全等优质的口服固体制剂提供科学基础。14了解药物的多晶型及其性质，将有助于解决以下问题：保证药物在制8.2结晶过程的相平衡及介稳区1.溶解度晶体产量取决于溶液与固体之间的溶解—析出平衡；溶解度：固体与其溶液相达到固液相平衡时，单位质量的溶剂所能溶解的固体的量。固体溶质加入未饱和溶液——溶解；固体溶质加入饱和溶液——平衡（Vs=Vd）固体溶质加入过饱和溶液——晶体析出158.2结晶过程的相平衡及介稳区1.溶解度晶体产量取决于温度与溶解度的关系由于物质在溶解时要吸收热量、结晶时要放出结晶热。因此，结晶也是一个质量与能量的传递过程，它与体系温度的关系十分密切。溶解度与温度的关系可以用溶解度曲线表示。溶解度随温度升高迅速增大溶解度随温度升高以中等速度增加溶解度随温度升高反而下降16温度与溶解度的关系由于物质在溶解时要吸收热量、结晶时要放出结17172.两组分物系的固液相图特征1.双组分低共熔物系固液相图2.双组分固体溶液物系固液相图AAS(A+B)BLA+LB+LLBL+SS(A+B)低共熔型固体溶液型182.两组分物系的固液相图特征1.双组分低共熔物系固液相图2.3.溶剂化合物熔化为同组成液相的物系固液相图A+AmBnLA+LB+LAmBn+BBAmBn（AmBn+L）4.溶剂化合物熔化为异组成液相的物系固液相图AA+AmBnLA+LB+LAmBn+BBAmBn（AmBn+L）化合物形成型193.溶剂化合物熔化为同组成液相的物系固液相图A+AmBnLA5.晶型转变温度高于低共熔点6.晶型转变温度低于低共熔点LA+LB+LA+α－BBAA+β－BLA+LL+α

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BBAA+β－BL+β

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B晶型转变型205.晶型转变温度高于低共熔点6.晶型转变温度低于低共熔点LA3.沉淀过程的溶度积原理XxYyxXy++yYx-[Xy+]x[Yx-]y=Kc=常数“同离子效应”：增加溶液中电解质的正离子或负离子浓度，会导致电解质溶解度的下降。213.沉淀过程的溶度积原理XxYyxX固体溶质加入饱和溶液——平衡（Vs=Vd）自然冷却、间壁冷却（冷却剂与溶液隔开）、直接接触冷却（在溶液中通入冷却剂）（1）冷却结晶：不去除溶剂，通过冷却降温使溶液变成过饱和。该方法容易控制、所得晶体形状大小均较理想，是一种常用的工业起晶方法。到达晶体表面的溶质长入晶面，使晶体增大，同时放出结晶热；双组分固体溶液物系固液相图晶格：微粒按一定方式有规则周期性排列构成的空间结构晶格：微粒按一定方式有规则周期性排列构成的空间结构溶剂化合物熔化为异组成液相的物系固液相图2结晶过程的相平衡及介稳区过饱和度是结晶的推动力。晶面与周围环境的各种作用。析出速度慢，溶质分子有足够时间进行排列，粒子排列有规则母液：去除悬浮于其中的晶体后剩下的溶液（或熔液）。晶体质量包括三个方面的内容：根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩散作用，穿过晶体表面的滞留层，到达晶体表面；结晶物理环境对晶体生长过程的影响温度、晶核质量、搅拌等（4）盐析（溶析）结晶：向溶液中加入某些物质，降低溶质在原溶剂中的溶解度，从而产生过饱和度，进而结晶。结晶过程中，体系总的自由能变化分为两部分，即：表面过剩吉布斯自由能（ΔGs）和体积过剩吉布斯自由能（ΔGv）部分溶剂蒸发法（等温结晶法）4.溶液的过饱和与介稳区过饱和度—结晶过程的推动力饱和曲线是固定的过饱和曲线受搅拌、搅拌强度、晶种、晶种大小和多少、冷却速度的快慢等因素的影响。22固体溶质加入饱和溶液——平衡（Vs=Vd）4.溶液的过饱和与稳定区和亚稳定区在温度-溶解度关系图中，SS曲线下方为稳定区，在该区域任意一点溶液均是稳定的；而在SS曲线和TT曲线之间的区域为亚稳定区，此刻如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可长时间保持稳定；加入晶核后，溶质在晶核周围聚集、排列，溶质浓度降低，并降至SS线；介于饱和溶解度曲线和过饱和溶解度曲线之间的区域，可以进一步划分刺激结晶区和养晶区。23稳定区和亚稳定区在温度-溶解度关系图中，SS曲线下方为稳定区不稳定区在TT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域任意一点溶液均能自发形成结晶，溶液中溶质浓度迅速降低至SS线（饱和）；晶体生长速度快，晶体尚未长大，溶质浓度便降至饱和溶解度，此时已形成大量的细小结晶，晶体质量差；因此，工业生产中通常采用加入晶种，并将溶质浓度控制在养晶区，以利于大而整齐的晶体形成。24不稳定区在TT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域任意一常用的工业起晶方法自然起晶法：溶剂蒸发进入不稳定区形成晶核、当产生一定量的晶种后，加入稀溶液使溶液浓度降至亚稳定区，新的晶种不再产生，溶质在晶种表面生长。刺激起晶法：将溶液蒸发至亚稳定区后，冷却，进入不稳定区，形成一定量的晶核，此时溶液的浓度会有所降低，进入并稳定在亚稳定的养晶区使晶体生长。25常用的工业起晶方法自然起晶法：溶剂蒸发进入不稳定区形成晶核、晶种起晶法：将溶液蒸发后冷却至亚稳定区的较低浓度，加入一定量和一定大小的晶种，使溶质在晶种表面生长。该方法容易控制、所得晶体形状大小均较理想，是一种常用的工业起晶方法。26晶种起晶法：将溶液蒸发后冷却至亚稳定区的较低浓度，加入一定量过饱和溶液的形成热饱和溶液冷却（等溶剂结晶） 适用于溶解度随温度升高而增加的体系；同时，溶解度随温度变化的幅度要适中； 自然冷却、间壁冷却（冷却剂与溶液隔开）、直接接触冷却（在溶液中通入冷却剂）部分溶剂蒸发法（等温结晶法） 适用于溶解度随温度降低变化不大的体系，或随温度升高溶解度降低的体系；

加压、减压或常压蒸馏27过饱和溶液的形成热饱和溶液冷却（等溶剂结晶）27真空蒸发冷却法 使溶剂在真空下迅速蒸发，并结合绝热冷却，是结合冷却和部分溶剂蒸发两种方法的一种结晶方法。 设备简单、操作稳定化学反应结晶 加入反应剂产生新物质，当该新物质的溶解度超过饱和溶解度时，即有晶体析出； 其方法的实质是利用化学反应，对待结晶的物质进行修饰，一方面可以调节其溶解特性，同时也可以进行适当的保护；28真空蒸发冷却法28晶体及其的特征：均匀性、各向异性，有固定的熔点。晶体生长速度快，晶体尚未长大，溶质浓度便降至饱和溶解度，此时已形成大量的细小结晶，晶体质量差；使溶剂在真空下迅速蒸发，并结合绝热冷却，是结合冷却和部分溶剂蒸发两种方法的一种结晶方法。此时扩散的推动力是液相主体的浓度与晶体表面浓度差；晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；毛细管吸附理论：由于晶体间或晶体内的毛细管结构，水分在晶体内扩散，导致部分晶体的溶解和移动，为晶粒间晶桥的形成提供饱和溶液，导致晶体结块。定向结晶（逐步冻凝法）在冷却表面上从静止的或者熔融体滞流膜中徐徐沉淀出结晶层。因此多晶型现象，是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；能量消耗少，操作温度低，对设备材质要求不高，一般亦很少有三废排放，有利于环境保护。提高溶出速度和生物利用度，减小毒性，增进治疗效果；通常ΔGs>0，阻碍晶核形成；熔融结晶的基本操作模式[Xy+]x[Yx-]y=Kc=常数双组分低共熔物系固液相图杂质：改变晶体和溶液之间界面的滞留层特性，影响溶质长入晶体、改变晶体外形、因杂质吸附导致的晶体生长缓慢；溶液结晶过程的操作与控制[Xy+]x[Yx-]y=Kc=常数适用于溶解度随温度升高而增加的体系；母液：去除悬浮于其中的晶体后剩下的溶液（或熔液）。8.3结晶过程的动力学1.结晶成核动力学晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；结晶过程中，体系总的自由能变化分为两部分，即：表面过剩吉布斯自由能（ΔGs）和体积过剩吉布斯自由能（ΔGv）晶核的形成必须满足：ΔG=ΔGs+ΔGv<0通常ΔGs>0，阻碍晶核形成；ΔGv<029晶体及其的特征：均匀性、各向异性，有固定的熔点。8.3初级成核在没有晶体存在的条件下自发产生晶核的过程称为初次成核。包括：均相初级成核：非均相初级成核：均相初级成核速率临界粒径工业简单经验公式30初级成核在没有晶体存在的条件下自发产生晶核的过程称为初次成核二次成核在已有晶体存在的条件下产生晶核的过程为二次成核。机理：剪应力成核接触成核影响因素：温度过饱和度碰撞能量晶体的粒度与硬度搅拌桨的材质半经验公式：31二次成核在已有晶体存在的条件下产生晶核的过程为二次成核。机理2.结晶生长动力学2.1机理在过饱和溶液中已有晶体形成或加入晶种后，以过饱和度为推动力，溶质质点会继续一层层地在晶体表面有序排列，晶体将长大，这个过程称为晶体生长。晶体的扩散学说322.结晶生长动力学2.1机理在过饱和溶液中已有晶体形成或加入溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到晶体的表面；到达晶体表面的溶质长入晶面，使晶体增大，同时放出结晶热；结晶热传递回到溶液中。根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩散作用，穿过晶体表面的滞留层，到达晶体表面；此时扩散的推动力是液相主体的浓度与晶体表面浓度差；而第二步溶质长入晶面，则是表面化学反应过程，此时反应的推动力是晶体表面浓度与饱和浓度的差值。33溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到2.2结晶生长速率溶质扩散控制：表面反应控制：共同控制：质量生长速率R与线生长速率G：经验表达式：342.2结晶生长速率溶质扩散控制：表面反应控制：共同控制：质量溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到晶体的表面；而在SS曲线和TT曲线之间的区域为亚稳定区，此刻如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可长时间保持稳定；晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；提高溶出速度和生物利用度，减小毒性，增进治疗效果；提高溶出速度和生物利用度，减小毒性，增进治疗效果；晶体质量包括三个方面的内容：（4）盐析（溶析）结晶：向溶液中加入某些物质，降低溶质在原溶剂中的溶解度，从而产生过饱和度，进而结晶。结晶过程中，体系总的自由能变化分为两部分，即：表面过剩吉布斯自由能（ΔGs）和体积过剩吉布斯自由能（ΔGv）根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩散作用，穿过晶体表面的滞留层，到达晶体表面；使溶剂在真空下迅速蒸发，并结合绝热冷却，是结合冷却和部分溶剂蒸发两种方法的一种结晶方法。根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩散作用，穿过晶体表面的滞留层，到达晶体表面；改变过饱和度、改变溶剂体系、杂质晶体质量包括三个方面的内容：其方法的实质是利用化学反应，对待结晶的物质进行修饰，一方面可以调节其溶解特性，同时也可以进行适当的保护；在TT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域任意一点溶液均能自发形成结晶，溶液中溶质浓度迅速降低至SS线（饱和）；溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到晶体的表面；温度、晶核质量、搅拌等加压、减压或常压蒸馏人口服250mg氨苄青霉素平均血清浓度变化曲线母液中的杂质、结晶速度、晶体粒度及粒度分布3.结晶物理环境对晶体生长过程的影响主要因素：晶体内部单元对晶面的各种应力；晶面与周围环境的各种作用。杂质：改变晶体和溶液之间界面的滞留层特性，影响溶质长入晶体、改变晶体外形、因杂质吸附导致的晶体生长缓慢；搅拌：加速晶体生长、加速晶核的生成；温度：促进表面化学反应速度的提高，增加结晶速度；35溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到提高晶体质量的方法晶体质量包括三个方面的内容：

晶体大小、形状和纯度影响晶体大小的因素：

温度、晶核质量、搅拌等影响晶体形状的因素：

改变过饱和度、改变溶剂体系、杂质影响晶体纯度的因素：母液中的杂质、结晶速度、晶体粒度及粒度分布36提高晶体质量的方法晶体质量包括三个方面的内容：36晶体结块晶体结块是一种导致结晶产品品质劣化的现象，导致晶体结块的主要原因有：结晶理论：由于某些原因造成晶体表面溶解并重结晶，使晶粒之间在接触点上形成固体晶桥，呈现结块现象；毛细管吸附理论：由于晶体间或晶体内的毛细管结构，水分在晶体内扩散，导致部分晶体的溶解和移动，为晶粒间晶桥的形成提供饱和溶液，导致晶体结块。37晶体结块晶体结块是一种导致结晶产品品质劣化的现象，导致晶体结重结晶经过一次粗结晶后，得到的晶体通常会含有一定量的杂质。此时工业上常常需要采用重结晶的方式进行精制。重结晶是利用杂质和结晶物质在不同溶剂和不同温度下的溶解度不同，将晶体用合适的溶剂再次结晶，以获得高纯度的晶体的操作。38重结晶经过一次粗结晶后，得到的晶体通常会含有一定量的杂质。此重结晶的操作过程选择合适的溶剂；将经过粗结晶的物质加入少量的热溶剂中，并使之溶解；冷却使之再次结晶；分离母液；洗涤；39重结晶的操作过程选择合适的溶剂；398.4溶液结晶过程与设备1.溶液结晶：晶体从过饱和的溶液中析出的过程。冷却结晶法蒸发结晶法真空冷却结晶法盐析（溶析）结晶法反应结晶法408.4溶液结晶过程与设备1.溶液结晶：晶体从过饱和的溶液（1）冷却结晶：不去除溶剂，通过冷却降温使溶液变成过饱和。自然冷却：将热的结晶溶液置于无搅拌的有时甚至是敞口的结晶釜中，靠大气自然冷却而降温结晶。间壁冷却：冷却结晶所需的冷却量由夹套或外换热器传递。直接接触冷却：通过冷却介质与热结晶母液的直接混合而达到冷却结晶的目的。41（1）冷却结晶：不去除溶剂，通过冷却降温使溶液变成过饱和。自（2）蒸发结晶：除去一部分溶剂，使溶液在常压或减压下蒸发浓缩而达到过饱和。优点：操作简单，可减压操作缺点：消耗热能较多（3）真空绝热冷却结晶：溶剂在真空下闪急蒸发而使溶液绝热冷却。优点：设备简单，无换热面，操作稳定缺点：较高真空度42（2）蒸发结晶：除去一部分溶剂，使溶液在常压或减压下蒸发浓缩（4）盐析（溶析）结晶：向溶液中加入某些物质，降低溶质在原溶剂中的溶解度，从而产生过饱和度，进而结晶。优点：温度较低，除杂容易缺点：需回收设备（5）反应结晶：气体与液体或液体与液体之间发生化学反应，反应产物在液相中的浓度超过饱和弄得以产生固体沉淀。优点：速度快缺点：控制过饱和度43（4）盐析（溶析）结晶：向溶液中加入某些物质，降低溶质在原溶2.典型的溶液结晶器强迫外循环结晶器流化床型结晶器DTB型结晶器442.典型的溶液结晶器强迫外循环结晶器44毛细管吸附理论：由于晶体间或晶体内的毛细管结构，水分在晶体内扩散，导致部分晶体的溶解和移动，为晶粒间晶桥的形成提供饱和溶液，导致晶体结块。（1）冷却结晶：不去除溶剂，通过冷却降温使溶液变成过饱和。能从杂质含量相当多的溶液或组分的熔融混合物中形成纯净的晶体。晶体结块是一种导致结晶产品品质劣化的现象，导致晶体结块的主要原因有：搅拌：加速晶体生长、加速晶核的生成；溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到晶体的表面；在TT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域任意一点溶液均能自发形成结晶，溶液中溶质浓度迅速降低至SS线（饱和）；溶液结晶过程的操作与控制温度：促进表面化学反应速度的提高，增加结晶速度；结晶过程可赋予固体产品以特定的晶体结构和形态。过饱和度是结晶的推动力。根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩散作用，穿过晶体表面的滞留层，到达晶体表面；晶体质量包括三个方面的内容：饱和溶液：当溶液中溶质浓度等于该溶质在同等条件下的饱和溶解度时，该溶液称为饱和溶液；溶剂化合物熔化为同组成液相的物系固液相图熔融结晶的基本操作模式DTB(Draft-tube-baffle)结晶器间壁冷却：冷却结晶所需的冷却量由夹套或外换热器传递。母液：去除悬浮于其中的晶体后剩下的溶液（或熔液）。温度、晶核质量、搅拌等45毛细管吸附理论：由于晶体间或晶体内的毛细管结构，水分在晶体内DTB(Draft-tube-baffle)结晶器46DTB(Draft-tube-baffle)结晶器463.溶液结晶过程的操作与控制连续结晶操作优点：连续操作的结晶器单位有效体积的生产能力比间歇结晶器高数倍至数十倍，占地面积较小。操作参数稳定。冷却法及蒸发法结晶时操作费用较低。所需劳动量相对较小。473.溶液结晶过程的操作与控制连续结晶操作47连续结晶过程的控制细晶消除产品粒度分级清母液溢流间歇结晶过程的控制加晶种的控制结晶间歇蒸发结晶的最佳操作程序48连续结晶过程的控制间歇结晶过程的控制488.5熔融结晶过程与设备项目溶液结晶过程熔融结晶过程原理冷却或去除部分溶剂，溶质结晶利用待分离祖父凝固点的不同而结晶操作温度物系的溶解度特性在结晶组分的熔点附近推动力过饱和度过冷度过程的主要控制因素传质及结晶速率传热、传质及结晶速率目的分离，纯化，产品晶粒化分离，纯化产品形态呈一定分布的晶体颗粒液体或固体结晶器型式釜式为主釜式或塔式498.5熔融结晶过程与设备项目溶液结晶过程熔融结晶过程原理1.熔融结晶的基本操作模式定向结晶（逐步冻凝法）在冷却表面上从静止的或者熔融体滞流膜中徐徐沉淀出结晶层。悬浮床结晶法（填充床结晶法）在具有搅拌的容器中从熔融体中快速结晶析出晶体粒子，该粒子悬浮在熔融体之中，然后再经纯化、融化而作为产品排出。区域熔炼法使待纯化的固体材料，顺序局部加热，使熔融区从一端到另一端通过锭块，以完成材料的纯化或提高结晶度，改善材料的物理性质。501.熔融结晶的基本操作模式50结晶过程及其在制药中的重要性主要因素：晶体内部单元对晶面的各种应力；根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩散作用，穿过晶体表面的滞留层，到达晶体表面；此时扩散的推动力是液相主体的浓度与晶体表面浓度差；在TT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域任意一点溶液均能自发形成结晶，溶液中溶质浓度迅速降低至SS线（饱和）；自然起晶法：溶剂蒸发进入不稳定区形成晶核、当产生一定量的晶种后，加入稀溶液使溶液浓度降至亚稳定区，新的晶种不再产生，溶质在晶种表面生长。晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；结晶产品包装、运输、储存或使用都很方便。此时扩散的推动力是液相主体的浓度与晶体表面浓度差；间壁冷却：冷却结晶所需的冷却量由夹套或外换热器传递。母液：去除悬浮于其中的晶体后剩下的溶液（或熔液）。（3）真空绝热冷却结晶：溶剂在真空下闪急蒸发而使溶液绝热冷却。该方法容易控制、所得晶体形状大小均较理想，是一种常用的工业起晶方法。结晶过程及其在制药中的重要性部分溶剂蒸发法（等温结晶法）晶体规则的外形和宏观特征由其内部结构决定。优点：操作简单，可减压操作因此多晶型现象，是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。优点：设备简单，无换热面，操作稳定加压、减压或常压蒸馏缺点：需回收设备2.熔融结晶设备塔式结晶器通用结晶器苏尔寿MWB结晶器布朗迪提纯器液膜（FLC）结晶器51结晶过程及其在制药中的重要性2.熔融结晶设备苏尔寿MWB结晶第章工业结晶过程与设备52第章工业结晶过程与设备1结晶是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程。晶体的化学成分均一，具有各种对称的晶体，其特征为离子和分子在空间晶格的结点上呈规则的排列。结晶析出速度慢，溶质分子有足够时间进行排列，粒子排列有规则无定形固体析出速度快，粒子排列无规则8.1概述53结晶是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程。8结晶过程的特点能从杂质含量相当多的溶液或组分的熔融混合物中形成纯净的晶体。结晶过程可赋予固体产品以特定的晶体结构和形态。能量消耗少，操作温度低，对设备材质要求不高，一般亦很少有三废排放，有利于环境保护。结晶产品包装、运输、储存或使用都很方便。54结晶过程的特点能从杂质含量相当多的溶液或组分的熔融混合物中形1.晶体结构与特征结晶多面体：晶面晶体及其的特征：均匀性、各向异性，有固定的熔点。如雪花，食盐等晶体规则的外形和宏观特征由其内部结构决定。551.晶体结构与特征4晶胞：最小的重复单元晶格：微粒按一定方式有规则周期性排列构成的空间结构

晶格结点：在晶格中有微粒排列的哪些点56晶胞：最小的重复单元晶格：微粒按一定方式有规则周期性排列构成

晶胞参数：晶胞的大小和形状由晶胞参数a,b,c及α，β及γ(实际上由微粒的电荷和大小决定）决定。由于晶胞参数不同，可决定晶体分为七种晶系。57晶胞参数：晶胞的大小和形状由晶胞参数a,b14种晶格七种晶系5814种晶格七种晶系7而在SS曲线和TT曲线之间的区域为亚稳定区，此刻如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可长时间保持稳定；间歇蒸发结晶的最佳操作程序优点：设备简单，无换热面，操作稳定冷却法及蒸发法结晶时操作费用较低。晶浆：在结晶器中结晶出来的晶体和剩余的溶液（或熔液）所构成的混悬物。因此，工业生产中通常采用加入晶种，并将溶质浓度控制在养晶区，以利于大而整齐的晶体形成。主要因素：晶体内部单元对晶面的各种应力；熔融结晶的基本操作模式晶体质量包括三个方面的内容：主要因素：晶体内部单元对晶面的各种应力；结晶过程可赋予固体产品以特定的晶体结构和形态。溶解度随温度升高反而下降过饱和度—结晶过程的推动力使溶剂在真空下迅速蒸发，并结合绝热冷却，是结合冷却和部分溶剂蒸发两种方法的一种结晶方法。晶体及其的特征：均匀性、各向异性，有固定的熔点。晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩散作用，穿过晶体表面的滞留层，到达晶体表面；结晶过程中，体系总的自由能变化分为两部分，即：表面过剩吉布斯自由能（ΔGs）和体积过剩吉布斯自由能（ΔGv）晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到晶体的表面；几种典型的晶体结构59而在SS曲线和TT曲线之间的区域为亚稳定区，此刻如不采取一定2.晶体的粒度分布晶体粒度分布(CSD)：是晶体产品的重要质量指标，指不同粒度的晶体质量（或粒子数目）与粒度的分布关系。中间粒度MS：筛下累计质量分数为50％时对应的筛孔尺寸值。变异系数CV：602.晶体的粒度分布晶体粒度分布(CSD)：是晶体产品的重要质3.结晶过程及其在制药中的重要性结晶的步骤过饱和溶液的形成晶核的形成晶体生长其中，溶液达到过饱和状态是结晶的前提；过饱和度是结晶的推动力。613.结晶过程及其在制药中的重要性结晶的步骤过饱和溶液的形成1饱和溶液：当溶液中溶质浓度等于该溶质在同等条件下的饱和溶解度时，该溶液称为饱和溶液；过饱和溶液：溶质浓度超过饱和溶解度时，该溶液称之为过饱和溶液；溶质只有在过饱和溶液中才能析出；晶浆：在结晶器中结晶出来的晶体和剩余的溶液（或熔液）所构成的混悬物。母液：去除悬浮于其中的晶体后剩下的溶液（或熔液）。62饱和溶液：当溶液中溶质浓度等于该溶质在同等条件下的饱和溶解度药物多晶型与生物利用度的相互关系，是药物多晶型现象研究的核心内容之一。药物多晶型对生物利用度的影响，决定了药物的临床疗效和安全性。一般而言，同一药物不同晶型中，亚稳定型的生物利用度较高，而稳定型的生物利用度低，甚至无效；不同药物中，难溶性药物多晶型现象对生物利用度影响较大。因此多晶型现象，是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。63药物多晶型与生物利用度的相互关系，是药物多晶型现象研究的核氨苄青霉素水化物与无水物的生物利用度不同，其无水物为三水化物的1.2倍，如图以氨苄青霉素血清中的浓度对时间作图，给出水化物与无水物的血药浓度—时间曲线。可以清楚看出药物生物利用度的差别。人口服250mg氨苄青霉素平均血清浓度变化曲线64氨苄青霉素水化物与无水物的生物利用度不同，其无水物为三水化了解药物的多晶型及其性质，将有助于解决以下问题：保证药物在制备、贮存过程中药物的有效晶型和稳定性；提高溶出速度和生物利用度，减小毒性，增进治疗效果；确定制剂工艺，保证每批生产药品间的等效性；改善药物粉末的压片性能等，为制备高效、低毒、安全等优质的口服固体制剂提供科学基础。65了解药物的多晶型及其性质，将有助于解决以下问题：保证药物在制8.2结晶过程的相平衡及介稳区1.溶解度晶体产量取决于溶液与固体之间的溶解—析出平衡；溶解度：固体与其溶液相达到固液相平衡时，单位质量的溶剂所能溶解的固体的量。固体溶质加入未饱和溶液——溶解；固体溶质加入饱和溶液——平衡（Vs=Vd）固体溶质加入过饱和溶液——晶体析出668.2结晶过程的相平衡及介稳区1.溶解度晶体产量取决于温度与溶解度的关系由于物质在溶解时要吸收热量、结晶时要放出结晶热。因此，结晶也是一个质量与能量的传递过程，它与体系温度的关系十分密切。溶解度与温度的关系可以用溶解度曲线表示。溶解度随温度升高迅速增大溶解度随温度升高以中等速度增加溶解度随温度升高反而下降67温度与溶解度的关系由于物质在溶解时要吸收热量、结晶时要放出结68172.两组分物系的固液相图特征1.双组分低共熔物系固液相图2.双组分固体溶液物系固液相图AAS(A+B)BLA+LB+LLBL+SS(A+B)低共熔型固体溶液型692.两组分物系的固液相图特征1.双组分低共熔物系固液相图2.3.溶剂化合物熔化为同组成液相的物系固液相图A+AmBnLA+LB+LAmBn+BBAmBn（AmBn+L）4.溶剂化合物熔化为异组成液相的物系固液相图AA+AmBnLA+LB+LAmBn+BBAmBn（AmBn+L）化合物形成型703.溶剂化合物熔化为同组成液相的物系固液相图A+AmBnLA5.晶型转变温度高于低共熔点6.晶型转变温度低于低共熔点LA+LB+LA+α－BBAA+β－BLA+LL+α

－

BBAA+β－BL+β

－

B晶型转变型715.晶型转变温度高于低共熔点6.晶型转变温度低于低共熔点LA3.沉淀过程的溶度积原理XxYyxXy++yYx-[Xy+]x[Yx-]y=Kc=常数“同离子效应”：增加溶液中电解质的正离子或负离子浓度，会导致电解质溶解度的下降。723.沉淀过程的溶度积原理XxYyxX固体溶质加入饱和溶液——平衡（Vs=Vd）自然冷却、间壁冷却（冷却剂与溶液隔开）、直接接触冷却（在溶液中通入冷却剂）（1）冷却结晶：不去除溶剂，通过冷却降温使溶液变成过饱和。该方法容易控制、所得晶体形状大小均较理想，是一种常用的工业起晶方法。到达晶体表面的溶质长入晶面，使晶体增大，同时放出结晶热；双组分固体溶液物系固液相图晶格：微粒按一定方式有规则周期性排列构成的空间结构晶格：微粒按一定方式有规则周期性排列构成的空间结构溶剂化合物熔化为异组成液相的物系固液相图2结晶过程的相平衡及介稳区过饱和度是结晶的推动力。晶面与周围环境的各种作用。析出速度慢，溶质分子有足够时间进行排列，粒子排列有规则母液：去除悬浮于其中的晶体后剩下的溶液（或熔液）。晶体质量包括三个方面的内容：根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩散作用，穿过晶体表面的滞留层，到达晶体表面；结晶物理环境对晶体生长过程的影响温度、晶核质量、搅拌等（4）盐析（溶析）结晶：向溶液中加入某些物质，降低溶质在原溶剂中的溶解度，从而产生过饱和度，进而结晶。结晶过程中，体系总的自由能变化分为两部分，即：表面过剩吉布斯自由能（ΔGs）和体积过剩吉布斯自由能（ΔGv）部分溶剂蒸发法（等温结晶法）4.溶液的过饱和与介稳区过饱和度—结晶过程的推动力饱和曲线是固定的过饱和曲线受搅拌、搅拌强度、晶种、晶种大小和多少、冷却速度的快慢等因素的影响。73固体溶质加入饱和溶液——平衡（Vs=Vd）4.溶液的过饱和与稳定区和亚稳定区在温度-溶解度关系图中，SS曲线下方为稳定区，在该区域任意一点溶液均是稳定的；而在SS曲线和TT曲线之间的区域为亚稳定区，此刻如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可长时间保持稳定；加入晶核后，溶质在晶核周围聚集、排列，溶质浓度降低，并降至SS线；介于饱和溶解度曲线和过饱和溶解度曲线之间的区域，可以进一步划分刺激结晶区和养晶区。74稳定区和亚稳定区在温度-溶解度关系图中，SS曲线下方为稳定区不稳定区在TT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域任意一点溶液均能自发形成结晶，溶液中溶质浓度迅速降低至SS线（饱和）；晶体生长速度快，晶体尚未长大，溶质浓度便降至饱和溶解度，此时已形成大量的细小结晶，晶体质量差；因此，工业生产中通常采用加入晶种，并将溶质浓度控制在养晶区，以利于大而整齐的晶体形成。75不稳定区在TT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域任意一常用的工业起晶方法自然起晶法：溶剂蒸发进入不稳定区形成晶核、当产生一定量的晶种后，加入稀溶液使溶液浓度降至亚稳定区，新的晶种不再产生，溶质在晶种表面生长。刺激起晶法：将溶液蒸发至亚稳定区后，冷却，进入不稳定区，形成一定量的晶核，此时溶液的浓度会有所降低，进入并稳定在亚稳定的养晶区使晶体生长。76常用的工业起晶方法自然起晶法：溶剂蒸发进入不稳定区形成晶核、晶种起晶法：将溶液蒸发后冷却至亚稳定区的较低浓度，加入一定量和一定大小的晶种，使溶质在晶种表面生长。该方法容易控制、所得晶体形状大小均较理想，是一种常用的工业起晶方法。77晶种起晶法：将溶液蒸发后冷却至亚稳定区的较低浓度，加入一定量过饱和溶液的形成热饱和溶液冷却（等溶剂结晶） 适用于溶解度随温度升高而增加的体系；同时，溶解度随温度变化的幅度要适中； 自然冷却、间壁冷却（冷却剂与溶液隔开）、直接接触冷却（在溶液中通入冷却剂）部分溶剂蒸发法（等温结晶法） 适用于溶解度随温度降低变化不大的体系，或随温度升高溶解度降低的体系；

加压、减压或常压蒸馏78过饱和溶液的形成热饱和溶液冷却（等溶剂结晶）27真空蒸发冷却法 使溶剂在真空下迅速蒸发，并结合绝热冷却，是结合冷却和部分溶剂蒸发两种方法的一种结晶方法。 设备简单、操作稳定化学反应结晶 加入反应剂产生新物质，当该新物质的溶解度超过饱和溶解度时，即有晶体析出； 其方法的实质是利用化学反应，对待结晶的物质进行修饰，一方面可以调节其溶解特性，同时也可以进行适当的保护；79真空蒸发冷却法28晶体及其的特征：均匀性、各向异性，有固定的熔点。晶体生长速度快，晶体尚未长大，溶质浓度便降至饱和溶解度，此时已形成大量的细小结晶，晶体质量差；使溶剂在真空下迅速蒸发，并结合绝热冷却，是结合冷却和部分溶剂蒸发两种方法的一种结晶方法。此时扩散的推动力是液相主体的浓度与晶体表面浓度差；晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；毛细管吸附理论：由于晶体间或晶体内的毛细管结构，水分在晶体内扩散，导致部分晶体的溶解和移动，为晶粒间晶桥的形成提供饱和溶液，导致晶体结块。定向结晶（逐步冻凝法）在冷却表面上从静止的或者熔融体滞流膜中徐徐沉淀出结晶层。因此多晶型现象，是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；能量消耗少，操作温度低，对设备材质要求不高，一般亦很少有三废排放，有利于环境保护。提高溶出速度和生物利用度，减小毒性，增进治疗效果；通常ΔGs>0，阻碍晶核形成；熔融结晶的基本操作模式[Xy+]x[Yx-]y=Kc=常数双组分低共熔物系固液相图杂质：改变晶体和溶液之间界面的滞留层特性，影响溶质长入晶体、改变晶体外形、因杂质吸附导致的晶体生长缓慢；溶液结晶过程的操作与控制[Xy+]x[Yx-]y=Kc=常数适用于溶解度随温度升高而增加的体系；母液：去除悬浮于其中的晶体后剩下的溶液（或熔液）。8.3结晶过程的动力学1.结晶成核动力学晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；结晶过程中，体系总的自由能变化分为两部分，即：表面过剩吉布斯自由能（ΔGs）和体积过剩吉布斯自由能（ΔGv）晶核的形成必须满足：ΔG=ΔGs+ΔGv<0通常ΔGs>0，阻碍晶核形成；ΔGv<080晶体及其的特征：均匀性、各向异性，有固定的熔点。8.3初级成核在没有晶体存在的条件下自发产生晶核的过程称为初次成核。包括：均相初级成核：非均相初级成核：均相初级成核速率临界粒径工业简单经验公式81初级成核在没有晶体存在的条件下自发产生晶核的过程称为初次成核二次成核在已有晶体存在的条件下产生晶核的过程为二次成核。机理：剪应力成核接触成核影响因素：温度过饱和度碰撞能量晶体的粒度与硬度搅拌桨的材质半经验公式：82二次成核在已有晶体存在的条件下产生晶核的过程为二次成核。机理2.结晶生长动力学2.1机理在过饱和溶液中已有晶体形成或加入晶种后，以过饱和度为推动力，溶质质点会继续一层层地在晶体表面有序排列，晶体将长大，这个过程称为晶体生长。晶体的扩散学说832.结晶生长动力学2.1机理在过饱和溶液中已有晶体形成或加入溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到晶体的表面；到达晶体表面的溶质长入晶面，使晶体增大，同时放出结晶热；结晶热传递回到溶液中。根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩散作用，穿过晶体表面的滞留层，到达晶体表面；此时扩散的推动力是液相主体的浓度与晶体表面浓度差；而第二步溶质长入晶面，则是表面化学反应过程，此时反应的推动力是晶体表面浓度与饱和浓度的差值。84溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到2.2结晶生长速率溶质扩散控制：表面反应控制：共同控制：质量生长速率R与线生长速率G：经验表达式：852.2结晶生长速率溶质扩散控制：表面反应控制：共同控制：质量溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到晶体的表面；而在SS曲线和TT曲线之间的区域为亚稳定区，此刻如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可长时间保持稳定；晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量才能形成固液界面；提高溶出速度和生物利用度，减小毒性，增进治疗效果；提高溶出速度和生物利用度，减小毒性，增进治疗效果；晶体质量包括三个方面的内容：（4）盐析（溶析）结晶：向溶液中加入某些物质，降低溶质在原溶剂中的溶解度，从而产生过饱和度，进而结晶。结晶过程中，体系总的自由能变化分为两部分，即：表面过剩吉布斯自由能（ΔGs）和体积过剩吉布斯自由能（ΔGv）根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩散作用，穿过晶体表面的滞留层，到达晶体表面；使溶剂在真空下迅速蒸发，并结合绝热冷却，是结合冷却和部分溶剂蒸发两种方法的一种结晶方法。根据以上扩散学说，溶质依靠分子扩散作用，穿过晶体表面的滞留层，到达晶体表面；改变过饱和度、改变溶剂体系、杂质晶体质量包括三个方面的内容：其方法的实质是利用化学反应，对待结晶的物质进行修饰，一方面可以调节其溶解特性，同时也可以进行适当的保护；在TT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域任意一点溶液均能自发形成结晶，溶液中溶质浓度迅速降低至SS线（饱和）；溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到晶体的表面；温度、晶核质量、搅拌等加压、减压或常压蒸馏人口服250mg氨苄青霉素平均血清浓度变化曲线母液中的杂质、结晶速度、晶体粒度及粒度分布3.结晶物理环境对晶体生长过程的影响主要因素：晶体内部单元对晶面的各种应力；晶面与周围环境的各种作用。杂质：改变晶体和溶液之间界面的滞留层特性，影响溶质长入晶体、改变晶体外形、因杂质吸附导致的晶体生长缓慢；搅拌：加速晶体生长、加速晶核的生成；温度：促进表面化学反应速度的提高，增加结晶速度；86溶质通过扩散作用穿过靠近晶体表面的一个滞流层，从溶液中转移到提高晶体质量的方法晶体质量包括三个方面的内容：

晶体大小、形状和纯度影响晶体大小的因素：

温度、晶核质量、搅拌等影响晶体形状的因素：

改变过饱和度、改变溶剂体系、杂质影响晶体纯度的因素：母液中的杂质、结晶速度、晶体粒度及粒度分布87提高晶体质量的方法晶体质量包括三个方面的内容：36晶体结块晶体结块是一种导致结晶产品品质劣化的现象，导致晶体结块的主要原因有：结晶理论：由于某些原因造成晶体表面溶解并重结晶，使晶粒之间在接触点上形成固体晶桥，呈现结块现象；毛细管吸附理论：由于晶体间或晶体内的毛细管结构，水分在晶体内扩散，导致部分晶体的溶解和移动，为晶粒间晶桥的形成提供饱和溶液，导致晶体结块。88晶体结块晶体结块是一种导致结晶产品品质劣化的现象，导致晶体结重结晶经过一次粗结晶后，得到的晶体通常会含有一定量的杂质。此时工业上常常需要采用重结晶的方式进行精制。重结晶是利用杂质和结晶物质在不同溶剂和不同温度下的溶解度不同，将晶体用合适的溶剂再次结晶，以获得高纯度的晶体的操作。89重结晶经过一次粗结晶后，得到的晶体通常会含有一定量的杂质。此重结晶的操作过程选择合适的溶剂；将经过粗结晶的物质加入少量的热溶剂中，并使之溶解；冷却使之再次结晶；分离母液；洗涤；90重结晶的操作过程选择合适的溶剂；398.4溶液结晶过程与设备1.溶液结晶：晶体从过饱和的溶液中析出的过程。冷却结晶法蒸发结晶法真空冷却结晶法盐析（溶析）结晶法反应结晶法918.4溶液结晶过程与设备1.溶液结晶：晶体从过饱和的溶液（1）冷却结晶：不去除溶剂，通过冷却降温使溶液变成过饱和。自然冷却：将热的结晶溶液置于无搅拌的有时甚至是敞口的结晶釜中，靠大气自然冷却而降温结晶。间壁冷却：冷却结晶所需的冷却量由夹套或外换热器传递。直接接触冷却：通过冷却介质与热结晶母液的直接混合而达到冷却结晶的目的。92（1）冷却结晶：不去除溶剂，通过冷却降温使溶液变成过饱和。自（2）蒸发结晶：除去一部分溶剂，使溶液在常压或减压下蒸发浓缩而达到过饱和。优点：操作简单，可减压操作缺点：消耗热能较多（3）真空绝热冷却结晶：溶剂在真空下闪急蒸发而使溶液绝热冷却。优点：设备简单，无换热面，操作稳定缺点：较高真空度93（2）蒸发结晶：除去一部分溶剂，使溶液在常压或减压下蒸发浓缩（4）盐析（溶析）结晶：向溶液中加入某些物质，降低溶质在原溶剂中的溶解度，从而产生过饱和度，进而结晶。优点：温度较低，除杂容易缺点：需回收设备（5）反应结晶：气体与液体或液体与液体之间发生