全面解读心内科常用指标课件

全面解读心内科常用指标—肌钙蛋白原创

2015-06-30

四叶虫

心血管时间前言无论是溶栓、经皮冠脉介入（PCI），还是冠脉搭桥（CABG），都是风险极大的治疗手段，所以「冠心病，急性心肌梗塞」诊断的正确性就显得尤为重要。长期以来临床工作者一直致力寻找一种高敏感性和高特异性血清诊断指标，以期提高诊断正确性。在近几十年中曾经有很多血清诊断指标在临床中得到应用，心肌损伤标志物检测的敏感度和特异度越来越高，目前高敏肌钙蛋白（hs-cTn）可以检出非常微小的心肌损伤。肌钙蛋白在临床实践中成为目前公认的高敏感性和高特异性指标为所有指南所推荐。今天我们就一起来解读肌钙蛋白及其临床意义。1.肌钙蛋白T和肌钙蛋白I有么区别？1992年第一份肌钙蛋白I商业检测试剂在临床推广，不久肌钙蛋白T检测试剂也开始在临床应用，在随后十余年引发了一场旷日持久的大争论—到底肌钙蛋白T和肌钙蛋白I孰优孰劣？早期曾有研究观察到在慢性肾功能衰竭患者中经常出现肌钙蛋白T增高却不一定有急性冠脉综合症。随后提出了几个可能的学说：（1）慢性肾功能衰竭患者中肌钙蛋白T在横纹肌表达再分布，（2）抗原交叉反应，（3）慢性肾功能不全引发心肌微损害有关。肌钙蛋白T和肌钙蛋白I有么区别不同厂家试剂盒可比性较差，甚至无法比较。这可能成为两大阵营论战当中诸多结论相互矛盾主要原因。由于巨大的市场份额和不同商业利益，要求不同厂家按照统一模式生产出目前看来并不现实。这样看来我们确实不必要花太多精力一定要在cTnT和cTnI之间分出伯仲。2.肌钙蛋白高到多少诊断心肌梗塞—北极熊的故事（一）这个问题反复的在不同场合被问及。按照目前心梗诊断1+1模式：心肌酶学标志物(推荐肌钙蛋白)升高，伴下列至少1项：(1)心肌缺血临床症状；(2)心电图出现新的心肌缺血变化；(3)心电图出现病理性Q波；(4)影像学证据显示新的心肌活力丧失或区域性室壁运动异常。到底肌钙蛋白升高到多少我们考虑诊断心肌梗塞。有的朋友说是3倍，有的朋友说是10倍。我们一起来回顾一下最规范的诊断提法—2012年全球心梗统一定义的提法。这个提法也为欧、美及我国的冠心病指南所采纳，超过正常参考值上限的第99百分位即可。肌钙蛋白高到多少诊断心肌梗塞—北极熊的故事何谓超过正常参考值上限的第99百分位？为什么不直接写超过正常值上限？因为这样写在统计学上不严谨，我们不用去复习统计学知识，举个简单例子：要区别成年的人和北极熊，看长的什么样子就行，我们的眼观就是金标准，相信大家都不会判定失误。可是把你的眼睛蒙上不让你用金标准怎么办？肌钙蛋白高到多少诊断心肌梗塞—北极熊的故事我们只能找另外的指标，99%人类的身高都不会超过2米，那么如果一个东西身高2.2米，超过99%人类身高的正常值上限，我们可以认为它是个北极熊不是人类，这是个大概率事件。在眼睛被蒙住时用这个指标很有效，大多数情况下我们是对的，可是乔丹表示他很郁闷他不是北极熊但是也超过99%人类身高的正常值上限，我们只好误判他了，他被误判为北极熊。但是我们不能理解成他的身高不正常，在这个身高下他并没有病态。所以在一定范围内正常值是没有上限的。肌钙蛋白高到多少诊断心肌梗塞—北极熊的故事需要注意的是如果这个病号是刚接受PCI术后这个诊断标准是超过正常参考值上限的第99百分位5倍，如果这个病号是刚接受CABG这个诊断标准是超过正常参考值上限的第99百分位10倍。临床工作当中在时间窗早期出现达到正常参考值高限，这个时候每隔3-4小连续监测肌钙蛋白判定其相对变化量、分泌曲线和峰值时间是合理的，对诊断有一定参考价值，但目前国际上还没有共识可参照。某种意义上这种方法类似于观察心电图动态变化。肌钙蛋白阴性可以排除心梗吗？从心肌梗死全球统一定义出发是没有心肌酶学阴性的心梗，但是严谨一点说要排除以下这些情况：（1）肌钙蛋白释放入外周循环时间窗未到，随后会被检测证实升高。（2）肌钙蛋白释放入外周循环时间窗未到病人就已经猝死。（3）检验试剂不可靠。（4）还有一种情况，如果在急性冠脉综合征中血管曾经闭塞或濒临闭塞，引起典型胸痛症状和两个导联以上ST段弓背上抬超过诊断值，由于积极治疗或血运重建使得本已经闭塞或濒临闭塞的血管得以再通，肌钙蛋白未升高，是否算心梗？4.肌钙蛋白升高就代表心梗吗？从2007年的全球心梗统一定义开始，心肌梗塞已经不再和冠心病产生必然的联系。心梗分为5型：自发型心梗、心肌氧供失衡型心梗、猝死型心梗、PCI相关性心梗、CABG相关性心梗。很明显如果是个室速或休克引起心肌氧供失衡，心肌细胞坏死，它符合目前心梗定义，在临床表现上也会有肌钙蛋白升高，心电图改变，但其治疗重点已不在是血运重建、抗血小板、抗凝、稳定斑块。肌钙蛋白升高就代表心梗吗？

2012年的全球心梗统一定义更进一步对肌钙蛋白升高的临床意义做了说明。肌钙蛋白升高仅能代表心肌细胞损伤，而由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂引起急性闭塞导致心肌细胞缺血缺氧最终坏死，仅仅是心肌细胞损伤的众多原因之一。该版心梗统一定义列举了20余种可以引起心肌细胞损伤的病因（见表1）肌钙蛋白升高就代表心梗吗？这当中有些类型的疾病无论从临床症状、心电图表现、心肌酶学变化上都很难与冠心病心梗区别—比如说主动脉夹层、坏死性胰腺炎、非冠脉闭塞原因引起突发的左心衰。所以我们对冠心病，急性心梗的诊断不能仅仅局限于1+1的模式化理念，在此基础上要综合各种临床表现和检查手段临床评定，切勿将肌钙蛋白升高和冠心病心梗划等号。5.肌钙蛋白未升高之前如何把握血运重建的决策？这也是一个很令人头痛问题，对于ST段抬高型心梗，如果在院前急救或急诊出现典型心绞痛诊断、典型ST段弓背上抬，但是此时肌钙蛋白还是阴性，如何如何把握血运重建的决策？我们先来看一下目前不同心肌酶学指标的上升曲线。肌钙蛋白的检测时间窗始终是该指标心头永远的痛，肌钙蛋白平均从发病四小时左右开始升高，而指南告诉我们心梗开始血运重建时间越短其净收益就越大，如果能在发病内3个小时之内开始溶栓治疗其效果等同于PCI治疗，甚至提倡可以在院前急救车上开始溶栓治疗。肌钙蛋白未升高之前如何把握血运重建的决策？首先这里有个逻辑学上的小问题，按目前常规肌钙蛋白检测方法，3个小时之内似乎很难检测到肌钙蛋白增高，按正规定义还不能下心梗诊断，那么上述建议偱证学数据从何而来？如何把握血运重建的决策

理想和现实如果血运重建的决策是PCI，那么不必在等肌钙蛋白增高，先行冠脉造影明确诊断是可行的，因为如果不支持冠心病心梗可以随时终止下一步的球囊扩张和支架置入。但如果血运重建的决策是溶栓治疗，没有心肌酶学作为后盾确实要慎之又慎，因为溶栓治疗开弓没有回头箭，一旦开始溶栓出血风险随之而来。另外溶栓治疗有着比PCI更多的绝对禁忌症和相对禁忌症，一旦治疗失败这些禁忌症都会被放在放大镜下细细审视。所以有时指南代表这一种完美主义，理想和现实总是有些差距。6.肌钙蛋白与心衰肌钙蛋白与心衰是个无论如何也绕不开的神话题，这种相关的神话题可以以各种各样马甲出现：肌钙蛋白轻度升高是冠心病心梗引起还是心衰？肌钙蛋白升高10倍是心梗吗？心衰的肌钙蛋白一般不超过3倍吗？在心衰中肌钙蛋白升高水平越高远期死亡率越高吗？这些问题都是有陷阱的，你要看不出在哪里给你们挖了坑，那你就栽进去了。要理解这个问题，肌钙蛋白已经不是亮点，为了说明这个问题我们需要把它倒过来看，心衰与肌钙蛋白，我们的关键词是心衰。如果我们没有很好的把握心衰这个知识点，对肌钙蛋白意义理解得再好，问题也无从解答。所以我们要反过来先看心衰指南。6.肌钙蛋白与心衰

第二个比较好剥离的是急性心衰或慢性心衰急性发作伴有达到心梗诊断意义的ST段弓背上抬或新发左束支阻滞或Q波，此时如果有肌钙蛋白增高那么在12小时之内甚至24小时之内各种血运重建的收益是明显的，这个可能大家都不会去纠缠到底是心衰还是冠心病心梗引起肌钙蛋白增高。最令人头疼的是仅仅是ST-T改变甚至心电图正常伴随胸闷胸痛，到底肌钙蛋白增高要界定为非ST段抬高型心肌梗塞，还是急性心衰或慢性心衰急性加重？6.肌钙蛋白与心衰

但是从另一个角度出发我们不必过于纠结这个问题。虽然同属于冠心病范畴，但非ST段抬高急性冠脉综合征和急性ST抬高心梗无论从发病机制、诊断流程、治疗方案都有很大不同，甚至有其不同的两套指南，所以肌钙蛋白的解读方式也不相同。非ST段抬高急性冠脉综合征是不稳定斑块破裂血栓不完全性阻塞，产生非透壁性心梗，多为多发，广泛性心内膜下缺血。它可以演变为内膜下心梗，也可能因为最终完全阻塞引起透壁心梗。非ST段抬高急性心梗不推荐溶栓。无论是心衰还是心肌损害只要肌钙蛋白升高根据不稳定心绞痛危险分层仅此一条即属高危，有PCI指征，如果伴随心源性休克有条件应迅速PCI治疗。同时根据指南的危险分层其PCI时间窗也和ST抬高心梗不同。肌钙蛋白与肾衰

目前对于肌钙蛋白与慢性肾功能不全研究多集中于以下三个方面：（1）为什么慢性肾功能不全会引起肌钙蛋白增高？考虑主要和慢性肾功能不全尤其是尿毒症时引起心衰、心肌炎、心包炎导致心肌微损伤有关。同时GFR下降导致肌钙蛋白分解片段清除障碍。（2）对于此类患者需不需要建立肌钙蛋白正常值校正公式？这个方面相关的研究很多，部分研究确实也界定了依据GFR的cTnT、cTnI的校正公式，但由于影响因素众多，公式计算繁琐，不适宜在临床推广。（3）慢性肾功能不全出现肌钙蛋白增高对远期死亡率有没有影响？目前倾向认为病情稳定的慢性肾功能不全患者肌钙蛋白升高近期或远期的死亡率增加2-5倍。肌钙蛋白与肾衰

总之在临床实践中我们应该意识到慢性肾功能不全患者cTnT、cTnI会出现增高并和GFR相关性明确，具体校正公式无法确定。但如果出现cTnT、cTnI明显增高或动态观察升高水平符合急性心肌梗死的变化规律，应视为有临床意义的增高，可结合患者症状其他临床检查诊断心梗。8.并未结束—北极熊的故事（二）如果我们把诊断冠心病心梗的过程比作在人群中寻找北极熊，符合指标统统遣返北极。而身高超过2米就好比肌钙蛋白超过正常参考值上限的第99百分位。这个指标看似不错，敏感性特异性都很高。但是NBA球队表示他们鸭梨很大，但假如把指标订到2米4，很多熊们就会漏网，怎么办？不妨在测身高前增加一两个筛查指标，哪怕他们敏感性特异性不如身高。于是我们想到了体重和腹围。如果体重超过300斤或者腹围超过200cm可以考虑可能是北极熊，这时候很多相扑队员表示不满，于是我们告诉他还有下一个最重要的指标，身高要超过2米。这样出于杜绝熊出没危害社会的考虑，美国NBA球队和日本相扑队都表示可以接受。当然总是有一些体重超过300斤或腹围超过200cm同时身高超过2米的人被送往北极，他们为全人类的安全做出了牺牲。并未结束—北极熊的故事（二）即使敏感性特异性很高（除非100%），如果某一个疾病发病率很低（这是另外一个影响阳性似然比的重要因素），会导致我们阳性似然比大大降低，这就像身高2米这个指标敏感性和特异性可能都超过99%，但是由于混在人群当中的熊们的数量实在太少，导致我们筛查的熊当中包含很多人。怎么办，借助其他角度指标步步筛查，经过体重、腰围、巴掌长度、身高这么层层筛查，我们会发现最终打包上路的一大堆熊当中只混有一两个人，你们实在太另类了，安心上路吧。典型的胸痛、ST段改变、二维超声阶段性运动障碍这些看似敏感性特异性不太强的指标经过层层组合,再配合肌钙蛋白最终大大提高冠心病心梗诊断的阳性似然比—这就是心梗诊断最朴素的统计学原理，所以切勿忽视这些指标，也切勿过份夸大高肌钙蛋白的作用。9.尾声：普通肌钙蛋白—高敏肌钙蛋白—后肌钙蛋白时代的展望肌钙蛋白I和T历经了定性、半定量、定量，其检测值越来越精确。近年来，新的高敏感方法检测cTn的技术在临床实践中日渐增多。什么是hs-cTn？很遗憾，当前国内外尚无十分明确的定义，主要根据最低检出限和测定的不精密度两方面在低cTn浓度范围的分析性能判定。用高敏感方法能够检测到目前传统方法不能发现的cTn（如低至10ng/L）水平；或把符合指南要求检测的系统或试剂检测CV≤10%的最小检测值接近第99百分位值的cTn称为hs-cTn；又或把能在部分或全部表面健康人群中检测到cTn、同时第99百分位值CV≤10%称为hs-cTn。尾声：普通肌钙蛋白—高敏肌钙蛋白—后肌钙蛋白时代的展望该方案又根据不同检测方法在表面健康人群中检测出cTn的比例，分为4个水平：检出率＜50%为水平1，检出率50%-75%为水平2，检出率75%-95%为水平3，检出率＞95%为水平4。那么换一种说法：高敏肌钙蛋白就是能测到体内更低浓度肌钙蛋白含量的方法，甚至连正常人体内生理性肌钙蛋白浓度都能测出来，而且可重复很好。如果这个方法能将95%正常人体内生理性肌钙蛋白浓度都测出来那就属于第4水平的很牛的高敏肌钙蛋白。当大家为此而欢呼雀跃的时候一个简单的问题必然浮出水面—在心梗的诊断当中肌钙蛋白检测方法越精确越好吗？答案可能是否定的，因为能够